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Sindrome dellovaio policistico (PCOS) Gianluca Straface Policlinico Abano Terme

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Archad and Thiers the diabetes of bearded women Kierland et al Acanthosis nigricans is frequent in women with hyperandrogenism and diabetes Bron and Winkelmann suggested a genetic base for Insulin resistance diabetes mellitus Khan et al. Focus on the association between insulin resistance, acanthosis nigricans, and hyperandrogenism Burghen et al. PCOS with hyperandrogenism had insulin resistance NIH expert conference 1)Hyperandrogenism 2)Oligo-ovulation 3)Exclusion of other disorders Rotterdam criteria 1)Oligo/anovulation 2)Clinical or biochemical hyperandrogenism 3)Polycystic ovaries Stein and Leventhal Amenorrhea with Polycystic ovaries 1921 1947 19681976198019902003 19352012 Definizione

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1992 JW Goldzieher its limits are vague as those of the Sahara or the Sudan its limits are vague as those of the Sahara or the Sudan I know it when I see it Disordine riproduttivo-metabolico multisistemico, caratterizzato fisiopatologicamente dalla variabile giustapposizione di disfunzioni ipotalamico-pituitario- ovariche e anomalie metaboliche. Definizione

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PCOS: sindrome XX? Adattato da Sam and Dunaif, Trends in Endocrinology and Metabolism 2007

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Epidemiologia PCOS Il pi comune disordine endocrino-metabolico nella popolazione femminile. La principale causa di sterilit anovulatoria. Si riscontra nel 5-10% delle donne in et riproduttiva. Rappresenta il 90% dei quadri di iperandrogenismo.

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Epidemiologia PCOS La prevalenza della sindrome varia molto a seconda delletnia considerata: mentre nelle donne caucasiche si presenta tra il 6.5 e il 9% della popolazione femminile, ancora pi frequente nelle popolazioni ispanico caraibiche e del sudest asiatico. E ben documentato che la PCOS tende a presentare unaggregazione familiare: la prevalenza, infatti, circa 5-8 volte pi alta in donne con familiarit rispetto alla popolazione generale, in particolare se sono affette parenti di primo grado.

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Estrema eterogeneicit clinica Necessit di criteri diagnostici comuni Definizione

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Presenza di 1 + 2: 1.Anovulazione cronica 2.Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Anovulationhyperandrogenism

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Presenza di almeno due: 1. oligo-amenorrea e/o anovulazione, 2. segni clinici o biochimici di iperandrogenismo, 3. diagnosi ecografica di ovaie policistiche 3. diagnosi ecografica di ovaie policistiche. esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Polycystic ovaries anovulation Androgen excess

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Segni clinici Diagnosi oligo/amenorrea anovulazione irsutismo

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Segni clinici Diagnosi oligo/amenorrea Oligoamenorrea: per intervalli tra due flussi mestruali compresi tra 42 e 180 giorni Amenorrea: per assenza di flusso mestruale per periodi superiori a 180 giorni Rilevabili in oltre la met delle pazienti con PCOS: o nella maggior parte dei casi oligomenorrea o vera e propria amenorrea in circa il 30% delle pazienti

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Segni clinici Diagnosi anovulazione Mancanza di segni di ovulazione Imprevedibilit del ciclo (non da deprivazione progestinica)

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Segni clinici Diagnosi irsutismo eccessiva crescita pilifera con distribuzione di tipo maschile in zone del corpo normalmente glabre. Diagnosi differenziale ipertricosi crescita eccessiva di peli terminali in regioni corporee dove sono fisiologicamente presenti.

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Segni clinici Diagnosi irsutismo score di Ferriman e Gallwey punteggio < 7 normale punteggio > 7 crescita pilifera androgeno-mediata. Possibili fattori interrazziali

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Segni clinici Diagnosi acne 20-25% persiste anche nellet adulta Acanthosis nigricans 5-50% correlata alla presenza di una severa iperinsulinemia nelle donne obese e con iperandrogenismo interessa comunemente la vulva

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Segni clinici Valutazione ecografica Diagnosi volume ovaio N follicoli stroma ovarico

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Valutazione ecografica Diagnosi o ovaie aumentate di volume o contenenti un aumentato numero (> 10) di piccoli follicoli di diametro tra i 2 e gli 8 mm disposti principalmente sotto la corticale ovarica come a formare una corona di rosario o presenza di uno stroma ovarico maggiormente rappresentato e di aspetto iperecogeno

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Valutazione ecografica Diagnosi Pattern multifollicolare: o Ovaie di dimensioni normali o di poco ingrandite o 6-10 follicoli di 4-10 mm di diametro o Stroma normale Diagnosi differenziale

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PCO Section Area :10.65cm 2 Stroma area: 4.53 cm 2 Stroma / Area ratio: 0.425 MFO Section Area : 4.1 cm 2 Stroma area: 1.25 cm 2 Stroma / Area Ratio : 0.30 Diagnosi differenziale

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Segni clinici Valutazione ecografica Parametri ormonali Diagnosi Eccesso androgeni circolanti

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Diagnosi Parametri ormonali: DOB ipofisi FSH LH Prolattina ovaio E2 Progesterone Androgeni (ovaio-surrene) Testosterone Androstenedione 17 (OH) Progesterone DHEAS FAI NB NB In fase follicolare precoce di un ciclo spontaneo o indotto con progestinico (2 - 3 giorno)

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Diagnosi Parametri ormonali: eccesso di androgeni circolanti testosterone (T) androstenedione (A) deidroepiandrostenedione solfato (DHEAS) 17 idrossi progesterone (17OHP) 50% produzione diretta di ovaio e surrene 50% conversione di A e DHEA Prevalente produzione ovarica Prevalente produzione surrenalica Iperfunzione surrenalica in circa il 25% di queste pazienti!

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Esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico Esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico deficit incompleto di 21 idrossilasi ad insorgenza tardiva va sempre esclusa tramite ACTH test in presenza di aumentati livelli di androgeni, in particolare di 17OHP, a prescindere dallaspetto micropolicistico delle ovaie. Iperplasia surrenalica congenita obesit, irsutismo, acne e irregolarit mestruali + segni patognomici Vanno sempre determinati i livelli di cortisolo Sindrome/Morbo di Cushing rapida e improvvisa insorgenza di importanti segni di virilizzazione e di una persistente amenorrea Neoplasie androgeno secernenti

Elevati valori di LH alterazione pulse LH Rapporto LH/FSH generalmente aumentato (>2) concentrazioni di FSH normali o ridotte Allaumento del BMI corrisponde una proporzionale diminuzione dellampiezza e della frequenza del rilascio di LH! Fisiopatologia Iperstimolazione cellule della teca Iperplasia teco stromale Iperproduzione di androgeni

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Fisiopatologia

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Riduzione dei livelli di SHBG stimolata dagli estrogeni inibita dagli androgeni livelli plasmatici sono inversamente correlati ai livelli di insulina. Fisiopatologia Aumento androgeni liberi circolanti

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Fisiopatologia

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Caratteristiche metaboliche Iperinsulinemia/insulino- resistenza Obesit centraleFisiopatologia

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Obesit dal 40% al 70% distribuzione prevalentemente centrale del grasso corporeo waist to hip ratio (WHR) cut-off = 0.85 Caratteristiche metaboliche Fisiopatologia

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Ladiposit centrale: accumulo di grasso viscerale acidi grassi liberi ( free fat acid : FFA) effetto inibitorio sullazione lipolitica dellinsulina insulino-resistenza Caratteristiche metaboliche Fisiopatologia

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Iperinsulinemia/Insulino-resistenza Ridotta capacit dellinsulina ad agire efficacemente sui tessuti bersaglio periferici (in particolare muscoli e fegato). Prevalenza 20 - 40% Come si valuta Insulina basale OGTT iperrisposta insulinemica (soprattutto da 0-60 min) Caratteristiche metaboliche Fisiopatologia Liperinsulinemia non pu essere esclusivamente ricondotta allo stato di insulino-resistenza!

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Prevalenza dell iperinsulinemia nelle pazienti PCOS Non obese (40%) Obese (60%) Normoinsulinemiche 60% Iperinsulinemiche 40% Normoinsulinemiche 30% Iperinsulinemiche 70% Caratteristiche metaboliche Fisiopatologia

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Ruolo dellinsulina nella fisiopatologia della PCOS stimola la produzione di androgeni agendo, sinergicamente all LH, sul sistema enzimatico del citocromo P450c17 SHBG espressione 5--reduttasi Iperandrogenismo Iperinsulinemia Co- gonadotropina Insulina

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PCOS Metabolic syndrome Insulin resistance 50-80% 43-47% 76-80% PCOS Sindrome metabolica - insulinoresistenza Adapted from Essah et al, JEI 2006

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Conseguenze a lungo termine Rischio 2-3 vv superiore Sindrome metabolica dal 20 al 40% sviluppa ridotta tolleranza glucidica e/o diabete mellito a partire dalla quarta decade di vita Diabete Mellito tipo II maggiore prevalenza in queste donne dei principali fattori di rischio per tali disturbi Malattie Cardiovascolari persistente e incontrastato stimolo dellendometrio da parte degli estrogeni Iperplasia e Adenocarcinoma endometriale

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Terapia Quale problema incide maggiormente sulla qualit di vita della paziente? Migliorare il problema estetico con procedure cosmetiche IRSUTISMO

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Terapia Modificazioni stile di vita Dieta ipocalorica Attivit fisica Estroprogestinici orali Inibizione produzione di gonadotropine ipofisarie stimolazione delle cellule della teca produzione epatica di SHBG + progestinici ad attivit specificamente antiandrogenica (drospirenone ciproterone acetato) Antiandrogeni Flutamide (antagonista competitivo recettore androgeni) Finasteride (inibitore 5 reduttasi) Spironolattone (inibitore competitivo dellaldosterone che compete inoltre con il DHT per i recettori androgenici) Insulinosensibilizzanti Metformina Tiazolidindioni Inositolo La perdita di peso anche minima (5%) riduce il grasso viscerale e totale, ripristina lovulazione, ristabilisce la normale ciclicit mestruale, migliora il tasso di fertilit, riduce le concentrazioni di androgeni e insulina. regolarizzazione del ciclo in breve tempo; riduzione di acne e irsutismo. I risultati si limitano al periodo di assunzione Impatto sul metabolismo accertata teratogenicit; necessit di una terapia combinata estro-progestinica. decremento dellinsulina circolante riduzione degli androgeni circolanti aumento di SHBG

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INFERTILITA 40% delle donne con PCOS Anovulazione cronica Iperinsulinemia Atresia Follicolare eccessivo reclutamento iniziale di follicoli Aumentata produzione di androgeni Ipersecrezione di LH

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Trattamento infertilit Ripristinare lovulazione! Metformina Inositolo INSULINO SENSIBILIZZANTI Agonista recettore degli estrogeni. Feedback positivo sullipofisi Rilascio di Gonadotropine OVULAZIONE! CLOMIFENE CITRATO Diametro follicolo >18 mm

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Trattamento infertilit Ripristinare lovulazione! OHSS: Aumento volume ovarico Aumento della permeabilit capillare Edema GONADOTROPINE ESOGENE Il loro utilizzo necessita attento monitoraggio ecografico per : Maggiore rischio di gravidanze plurigemellari Sindrome da Iperstimolazione ovarica (OHSS)

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Lord et al, BMJ, 2003

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Lord et al, BMJ 2003

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Una molecola di inositolo fosfoglicano contenente D-chiro inositolo e galattosammina ha un ruolo nellattivazione degli enzimi chiave che controllano il metabolismo ossidativo e non ossidativo del Glucosio Un deficit di D-chiro inositolo fosfoglicano potrebbe essere implicato nei meccanismi dellinsulino-resistenza. Larner Endocr J, 1994 INOSITOLO Il D-chiro inositolo migliora la funzione ovulatoria e le gravi alterazioni metaboliche correlate allinsulino-resistenza nelle donne con PCOS Nestler et al, NEJM, 1999

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Caratteristiche cliniche e biochimiche delle pazienti Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

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Outcome di trattamento con il mio-inositolo Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

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Genazzani et al. Gynecol Endocrinol 2008 EFFETTI METABOLICI DELLINOSITOLO Risposta insulinemica post OGTT AUC insulina Patients under MYO administration showed a reduction of both insulin plasma levels before and 30 minutes after oral glucose load. *p