Síndrome de Ovario Policístico (SOP): Puesta al Día en el Diagnóstico y Tratamiento

Ricardo Azziz, M.D., M.P.H., M.B.A.Chief Officer of Academic Health & Hospital Affairs

State University of New York (SUNY) System Administration

Research Professor, Health Policy, Management & Behavior

School of Public Health, Univ. at Albany, SUNY

Conflictos de interésConsultante para Kindex Pharmaceuticals; Bayer Pharmaceuticals; Longitude Capital; y Ansh Labs; y board consejero para GlobalPETImaging

OBJETIVOS

• Diagnóstico Diferencial

• Interpretación de Estudios Radiológicos y de Laboratorio

• Manejo Terapéutico Antes y Durante el Embarazo

¿QUIÉN DEBE SER EVALUADO PARA POSIBLE SOP?

• Dos características principales pueden ser

suficientes para identificar PCOS

– Signos y quejas consistentes con

hiperandrogenismo clínico (alopecia, acné

persistente y exceso de crecimiento terminal de

cabello masculino)

–Historial y quejas que sugieren una disfunción

ovulatoria (polimenorea y oligoamorerea)

DIAGNOSIS DIFERENCIAL EN 873 PACIENTES CONSECUTIVOS SIN TRATAMIENTO

EVALUADOS POR EXCESO ANDROGÉNICO

Azziz et al. J Clin Endocrinol Metab 89:453-62, 2004

COMPARANDO LOS FENOTIPOS DEL SOP POR NIH1990, ROTTERDAM 2003, Y AE-PCOS 2006

Phenotypes

Characteristics A B C D

Hirsutism/HA

Ovulatory Dysfunction

Polycystic ovaries

NIH 1990*

Rotterdam 2003*

AE-PCOS 2006*

*Siempre excluyendo desordenes relacionados/similares (17-HP, TSH, Prl)

Rotterdam, 2003

ROTTERDAM 2003 Y AE-PCOS 2006 SON EXPANSIONES DE NIH 1990

NIH 1990

AE-PCOS Soc., 2006

PREVALENCIA DE SOP SEGÚN LOS CRITERIOS NIH 1990: UN

META-ANÁLISIS

Bolzag et al, Hum Reprod 31:2841–2855, 2016

PREVALENCIA DE SOP SEGÚN LOS CRITERIOS AE-PCOS 2006:

UN META-ANÁLISIS

Bolzag et al, Hum Reprod 31:2841–2855, 2016

PREVALENCIA DE SOP SEGÚN LOS CRITERIOS ROTTERDAM

2003: UN META-ANÁLISIS

Bolzag et al, Hum Reprod 31:2841–2855, 2016

EL IMPACTO DEL ORIGEN DE LAS

PACIENTES SOBRE EL FENOTIPO DEL SOP

Ezeh et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:E1088-96

Pre

vale

nce o

f H

irsu

tism

(%

)

Pre

vale

nce

of

Hyp

era

nd

rog

en

em

ia (

%)

% N

on

-His

pan

ic W

hit

es

Lizneva et al, F&S 106:1510--1520, 2016

En general, en este pequeño análisis, los sujetos de SOP identificados en poblaciones

clínicas tenían un BMI mayor en comparación con las mujeres controles locales, diferencia

en BMI que no era evidente o era menos en las mujeres con SOP detectada en poblaciones

no seleccionadas

BMI EN MUJERES CON SOP IDENTIFICADOS EN POBLACIONES CLÍNICAS (’REFERRAL’) VS. NO SELECCIONADAS (‘UNSELECTED’):

REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS

Lizneva et al, F&S 106:1510, 2016

• Phenotype A: 50% in referral vs. 19% in unselected*

• Phenotype B: 13% in referral vs. 25% in unselected*

• Phenotype C: 14% in referral vs. 34% in unselected*

• Phenotype D: 17% in referral vs. 19% in unselected

*Significant difference

FENOTIPOS EN MUJERES CON SOP IDENTIFICADOS EN POBLACIONES CLÍNICAS (’REFERRAL’) VS.

NO SELECCIONADAS (‘UNSELECTED’): REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS

EVALUACIÓN DE LA PACIENTE HIPERANDROGÉNICA O HIRSUTA

• HISTORIA: Drogas / irritantes de la piel / menstruación / inicio y progresión / cambio de peso / cambio en la cabeza o tamaño de extremidades / familia

• FÍSICO: Patrón y tipo de cabello / galactorrea / acantosis / rasgos Cushingoides / clitoromegalia o virilización / distribución regional de la obesidad

Yildiz et al, Hum Reprod Update 2010;16:51–64

EVALUACIÓN DEL HIRSUTISMO : EL

‘MODIFIED F-G (mFG) SCORE’

Yildiz et al, Hum Reprod Update 2010;16:51–64

EVALUACIÓN DEL HIRSUTISMO : EL

‘MODIFIED F-G (mFG) SCORE’

DISTRIBUCIÓN DE ‘mFG SCORES’ EN MUJERES

SELECCIONADAS AL AZAR

(350 NEGRAS Y 283 BLANCAS)

DeUgarte et al, J Clin Endocrinol Metab 91:1345–1350, 2006

Cluster analysis indicates that an

mFG score of ≥3 may indicate

abnormal terminal hair growth

El 90% de todos los ciclos caen dentro de las líneas discontinuas superiores e inferiores

Treloar et al. Int J Fertil 12:77, 1967

LONGITUDES MEDIAS DEL CICLO MENSTRUAL A LO LARGO

DE LA VIDA REPRODUCTIVA DE LAS MUJERES DESDE LA

MENARQUÍA (AÑO 0) HASTA LA MENOPAUSIA (AÑO 40)

Los adolescentes

tienen una gran

variabilidad en su

ciclicidad

menstrual

EVALUACIÓN DE LABORATORIO EN LA PACIENTE HIRSUTA O POTENCIALMENTE HIPERANDROGÉNICA

• Prueba hormonal para detectar o confirmar el

hiperandrogenismo:– T Total y libre

– DHEAS y/o A4

– DEBE UTILIZAR UN ENSAYO DE ALTA CALIDAD Y BIEN REFERENCIADO

• Pruebas hormonales para detectar o confirmar la

disfunción ovárica:– P4 día 22-24 del ciclo

– AMH

EVALUACIÓN DE LABORATORIO EN LA PACIENTE HIRSUTA O POTENCIALMENTE HIPERANDROGÉNICA

• Pruebas hormonales para excluir trastornos similares /

imitantes:– TSH, para la disfunción tiroidea en todas las materias

– Prolactina, para hiperprolactinemia en todas las materias

– 17-HP basal, en la fase folicular y en la mañana, para detectar NCAH deficiente

en 21-OH

– Prueba de estimulación aguda de ACTH, para NCAH deficiente en 21-OH, según

lo indicado por los resultados del 17-HP basal

– oGTT para insulina y glucosa, para excluir síndromes de resistencia a la insulina

grave (síndrome de HAIRAN o síndromes de lipodistrofia), si clínicamente

indicado

– Cortisol libre o cortisol urinario 24 horas después de la supresión de DEX durante

la noche, si clínicamente indicado

NIVELES DE 17-HP BASAL EN 308 PACIENTES CON NCAH

NCAH Multicenter Study Group (unpublished)

No.% of NCAH Subjects Basal 17-HP

Level

36 11.7% <2 ng/mL

28 9.0% 2-3 ng/mL

39 12.7% 3-4 ng/mL

91 29.5% 4-10 ng/mL

114 37.0% >10 ng/mL

88.3%

NIVELES BASALES DE 17-HP EN 8 MUJERES NORMO-OVULATORIAS

0

1

2

3

4

5

1-14 16-30

Cycle day

Ba

sa

l 1

7-H

P (

ng

/mL

)

Azziz et al. Fertil Steril 72:915, 1999

NIVELES ANDROGÉNICOS EN EL SOP: SENSIBILIDAD LIMITADA DE LA TESTOSTERONA TOTAL SOLA

• En pacientes con SOP NIH 1990 (clásico), utilizando ensayos sensibles de alta calidad (para TT, FT y DHEAS) >75% demuestran HA

• Alternativamente, en pacientes con SOP NIH 1990 (clásico) si se mide solo la TT (usando un RIA de alta calidad), solo el 33% de los pacientes demuestran HA

• 50% de los estudios del fenotipo de SOP evaluan solo TT, usualmente usando un ensayo de plataforma quimioluminiscente, por lo que se puede esperar que en estos estudios las tasas de detección para HA sean <30%

Huang et al. Fertil Steril 93:1938–41, 2010

Total T Free T DHEAS

% patients

with PCOS

Normal Normal Normal 24.7%

Normal 20.4%

Normal Normal 20.0%

Normal Normal 13.8%

8.7%

Normal 8.5%

Normal Normal 2.2%

Normal 1.7%

Prevalence of specific combinations of androgen

levels in NIH 1990 PCOS

IMÁGENES RADIOLÓGICA EN EL DIAGNÓSTICO DEL SOP

• U/S pélvico, para morfología ovárica, grosor

endometrial y otras patologías pélvicas, en todas

las pacientes

• CT/RM suprarrenal, si clínicamente indicado

• CT/RM hipofisaria, si clínicamente indicado

CRITERIO SONOGRÁFICO PARA LA MORFOLOGÍA POLIQUÍSTICA DE

LOS OVARIOS (PCOM)• Criterio:

– Presencia de 19 o más folículos en cada ovario que mide 2-9 mm de

diámetro, y / o

– Aumento del volumen ovárico (> 10 ml)

• Solo un ovario que se ajuste a esta definición es suficiente

para definir PCOM

• No se aplica a mujeres que toman OCP

• Si hay evidencia de un folículo dominante (> 10 mm) o un

cuerpo lúteo, la exploración debe repetirse

Dewailly et al. Hum Reprod 2011;26:3123–3129

HISTORIA FAMILIAR: PREDICTOR PODEROSO DE SOP

MADRES HERMANAS

No. Total 78 50

SOP 19 (24%) 16 (32%)

Hirsutismo solo 5 (6%) 1 (2%)

Oligomenorrea sola 8 (10%) 6 (12%)

Kahsar-Miller & Azziz. Fertil Steril 2001;75:53-8

DIAGNOSTICANDO SOP EN ADOLECENTES

• No existen criterios establecidos para el diagnóstico de SOP en adolescentes

• El diagnóstico de SOP tiene implicaciones de por vida y las características de SOP pueden estar menos establecidas en adolescentes

• Por lo tanto, el diagnóstico de SOP en adolescentes debe hacerse con gran precaución

• Si el diagnóstico no está claro, el curso más prudente es:

– Manejo expectante con seguimiento regular, pero no demasiado entusiasta

– Reaseguro y educación paciente (y familiar)

– Modificación de estilo

– Tratar síntomas / quejas individuales, si es necesario / deseado

INSULINO-RESISTANCIA

HIPERINSULINEMIA

ESTIMULACIÓN DE LA

CÉLULAS TECA OVÁRICAS

HIPERANDROGENISMO

Anticuerpos anti-

receptor de insulina

Síndromes genéticos

OBESIDAD

Receptor de

insulinaLH

Receptor de IGF-1

ANOMALÍAS POST-RECEPTORAS DE INSULINA

SUPRESIÓN DE SHBG

HEPÁTICO

(-) (+)

(-)

(+)(+) (+)

(+)(+)

DISFUNCIÓN DE TEJIDO GRASO

Azziz et al, Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16057

MECANISMOS MOLECULARES DE RESISTENCIA A LA INSULINA IDENTIFICADOS EN TEJIDO ADIPOSO DE MUJERES CON SOP

PREDICTORES DE EL SCORE mFG EN 749 PACIENTES ADULTAS CON SOP

Landay et al, Fertil Steril 2009;92:643–7

p<0.005 after Bonferroni adjustment for multiple comparisons

SEVERIDAD DE LA DISFUNCIÓN MENSTRUAL COMO PREDICTOR DEL GRADO DE IR EN 494 PACIENTES CON SOP

Modified from Brower et al, J Clin Endocrinol Metab 98: E1967–E1971, 2013

OVARIOS POLIQUÍSTICOS NO PREDICEN EL FENOTIPO METABÓLICO O REPRODUCTIVO EN SOP

Control correlation: 0.19 (–0.32, 0.61)

PCOS correlation: 0.03 (–0.20, 0.25)

Legro et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2571-9

Normal IGT Type 2 DM0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100University of Chicago** 122

Penn State Univ* 144

Mt Sinai* 110

Perc

en

tPREVALENCIA DE INTOLERANCIA A LA

GLUCOSA Y DM TIPO 2 EN SOP

**Ehrmann et al. Diabetes Care 1999; 22:141

*Legro et al. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:165¥Azziz et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1626

Rezulin Collab Grp¥ 408

TOTAL 784

HIPERANDROGENISMO EN SOP ESTA ASOCIADO CON EL RIESGO DE SÍNDROME METABÓLICO

Shroff et al, Fertil Steril 88:1389-1395, 2007

A B C D

Phenotypes

EVALUACIÓN METABÓLICA EN PACIENTES CON SOP

• Glucosa en ajunas

• Para excluir DM tipo 2 (criterios ADA de 1997)

• Insulina en ayunas

• Para excluir la hiperinsulinemia

• Hgb A1c (o Hgb glicosilada)

• Para excluir DM tipo 2

• Test oral de tolerancia a la glucosa de 2 hr. (OGTT) midiendo

insulina y glucosa (0, 1 y 2 hrs.)

• Para excluir intolerancia a la glucosa y DM tipo 2 (1985 WHO)

• Para excluir hiperinsulinemia

VALOR PREDICTIVO DE LA GLUCOSA BASAL COMPARADO CON EL TEST ORAL DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA (OGTT)

Legro et al. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-9

110 mg/dL

126 mg/dL

GRADO DE IR ESTIMADO A PARTIR DE LOS NIVELES DE INSULINA PICO DURANTE UN OGTT DE 75 GMS. EN

MUJERES NORMO-GLICÉMICAS CON PCOS

• Depende de la calidad del ensayo de insulina

• Valores de corte generales– Normales

• No-obesa: <60 I/mL

• Obesa: <80 I/mL

– Insulino-resistente:• IR leve: 80-150 I/mL

• IR moderado: 151-300 I/mL

• IR severo:> 300 I/mL

Marin & Azziz. Contempo Ob/Gyn, March, 2005, pp. 66-74

SOP: CREANDO UN PLAN DE TRATAMIENTO

• Rx incluye:

– Modificación del estilo de vida, particularmente en pacientes obesas

– OCP o progestágeno, para protección endometrial y supresión de HA (e hirsutismo y acné)

– Anti-andrógenos, para hirsutismo y alopecia

– Metformina, para disfunción metabólica

– Inducción de ovulación, para la infertilidad

– Cuidados cosmético

• El tratamiento con PCOS generalmente requiere una combinación de terapias, y atención y asesoramiento de por vida

Rate

of

Liv

e B

irth

s

PPCOS I TRIAL:CC VS. CC+MET VS. MET PARA FERTILIDAD

Legro et al. N Engl J Med 2007;356:551-66

Legro et al. N Engl J Med. 2014;371:119-29

PPCOS II TRIAL:CC VS. LETROZOLE PARA FERTILIDAD

Gracias