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Utilidad de las Secuencias T1 y T2 3D Brain View en la Planificación Preoperatoria

de Pacientes Candidatos a Cirugía de Estimulación Cerebral Profunda

APPROVAL Name Function Date Signature

Jorge Mario vélez Arango

Coordinador médico IATM.

Philips: MR Clinical Science director

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TABLA DE CONTENIDOS APROBACIÓN TABLA DE CONTENIDO RESUMEN 1. DESCRIPCIÓN DEL EQUIPO DE INVESTIGACIÓN 2. OBJETIVOS 3. DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO 4. PRODUCTOS Y FECHAS 5. DISEÑO DEL ESTUDIO 5.1. GENERAL 5.2. SUJETOS 5.2.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN 5.2.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 5.2.3 INSCRIPCIÓN 5.2.4 DURACIÓN DEL ESTUDIO PARA CADA SUJETO 5.2.5 TAMAÑO DE MUESTRA 5.2.6 RETIRO SIN PREJUICIO 5.2.7 RIESGOS 5.2.8 BENEFICIOS 5.3. SEGUIMIENTO

6. CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS 7. MANEJO DE DATOS 8. RENDICIÓN DE CUENTAS DEL EQUIPO 9. DECLARACIONES DE CONFORMIDAD 10. REPORTE DE EVENTOS ADVERSOS 11. REFERENCIAS 12. ANEXOS

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RESUMEN Resumen del Proyecto Introducción: La estimulación cerebral profunda (ECP) consiste en la aplicación de estímulos eléctricos de alta frecuencia a un objetivo específico de las estructuras subcorticales. El presente estudio surge de la necesidad de obtener un método de imagen por resonancia magnética (IRM) de alta resolución y definición que permita la adecuada visualización de los núcleos cerebrales en la planeación prequirúrgica, ya que el éxito del procedimiento depende de la precisión en la ubicación de los electrodos de neuroestimulación y la eficiencia con el tiempo requerido para su colocación. Objetivo: Evaluar la precisión de las imágenes obtenidas en Resonancia Magnética de 3 Tesla, mediante la secuencia T2 3D Brain View de Phillips en pacientes candidatos a neuroestimulación profunda. Metodología : Se realizará un estudio prospectivo observacional en 40 pacientes candidatos a neuroestimulación profunda en un período de 2 años. A los pacientes se les realizará secuencias volumétricas T1 y T2 3D Brain view, en un equipo Philips Ingenia de 3 Teslas, a los cuales se les coloca un marco estereotáctico Leksell R de Elekta, compatible con imágenes de resonancia, el mismo con el cual se han realizado adquisiciones en 42 pacientes previos. Resultados esperados: Con las imágenes adquiridas se realizará la planeación quirúrgica con una gran precisión en la ubicación de las estructuras objetivo (targets). Conclusión: Se demostrará que las secuencias T1 y T2 3D Brain view permiten realizar una planeación quirúrgica mucho más acertiva, disminuyendo los tiempos de intervención y los efectos adversos en los pacientes sometidos a un procedimiento de neuroestimulación profunda. Criterio de inclusión de sujetos.

Pacientes llevados a estimulación cerebral profunda secundario a alteraciones del movimiento o enfermedad psiquiátrica (que cumplan los criterios del staff evaluador), previa firma del consentimiento informado para la intervención.

Criterio de exclusión de sujetos.

Mujer Embarazada o en periodo de lactancia. Contraindicaciones para exámenes de resonancia magnética (Por ejemplo,

incapacidad de contener la respiración, arritmias severas, muy bajo desempeño cardíaco, claustrofobia severa, desfibriladores, o cualquier dispositivo metálico que no sea aprobado por resonancia magnética).

Electrodos de estimulación cerebral profunda implantados. Duración del proyecto de investigación

24 meses

Número de sujetos 40 pacientes

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1. DESCRIPCIÓN DEL EQUIPO DE INVESTIGACIÓN Para el proyecto de investigación será utilizado un equipo de resonancia magnética Philips Ingenia 3T , ubicado en Centros Especializados de San Vicente Fundación de Rionegro, Antioquia, operado por el Instituto de Alta Tecnología Médica (IATM).

2. OBJECTIVOS Objetivo General: Evaluar la calidad diagnóstica y precisión de las imágenes obtenidas en Resonancia Magnética de 3 Teslas, mediante la secuencia T2 3D Brain View de Phillips en pacientes candidatos a neuroestimulación profunda. Objetivos específicos : -­ Determinar la precisión en la localización de los diferentes targets de los pacientes llevados a estimulación cerebral profunda, por medio del registro de los tiempos de planeación preoperatorios, tiempos operatorios totales y eventos adversos tempranos. -­ Determinar los tiempos de adquisición de las diferentes secuencias. -­ Seguimiento de los pacientes llevados a ECP secundario a trastornos del movimiento o enfermedades psiquiatricas para determinar:

Percepción de satisfacción por el paciente y acompañantes. Patrón de consumo de medicamentos. Comparación con escalas de Hoehn y Yahr, UPDRS y Schwab y England.

-­ Análisis de eventos adversos.

3. DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO La estimulación cerebral profunda es una opción de manejo en diferentes patologías, entre las que se encuentran el temblor idiopático, enfermedad de Parkinson, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), depresión mayor, síndrome de Gilles de la Tourette entre otros;; siendo éstas enfermedades de difícil control y/o refractarias a los manejos habituales ( 1-­5). El procedimiento consiste en la implantación de electrodos de estimulación en los núcleos basales del cerebro de manera guiada. Dependiendo de la naturaleza de los síntomas y signos, los electrodos están dirigidos a diferentes núcleos del cerebro. Por ejemplo, los núcleos subtalámicos son un objetivo común para el tratamiento de las fluctuaciones motoras, discinesias, rigidez, temblor y lentitud;; características de los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Para el temblor esencial, el núcleo subtalámico (NST) y el núcleo ventral intermedio del tálamo son usados como objetivos.

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La ventriculografía, tomografía computarizada y las imágenes por resonancia han sido utilizadas como guías en neurocirugía funcional. El método convencional consiste en la fusión de imágenes secuenciales de tomografía estereotáxica con imágenes de resonancia magnética sin marco, utilizando un software especializado que da un enfoque imaginológico multimodal permitiendo de manera subsecuente la localización de puntos guía como la comisura anterior y posterior, punto intercomisural, núcleos rojos etc, que servirán posteriormente para alcanzar el target final (6). Desde hace más de una década se ha venido estudiando la diferencia entre el método convencional de tomografía para la planeación de neurocirugía funcional con métodos que usan imágenes de resonancia magnética con marco, encontrando una diferencia estadística importante a favor de la IMR con el mínimo de eventos adversos (7). Para llevar a cabo la estimulación cerebral profunda con resonancia es necesario colocar un marco estereotáctico al paciente con el que serán obtenidas posteriormente imagenes de diferentes secuencias. Por ende el marco de estereotaxia debe ser compatible con los diferentes equipos y software utilizados para la planeación quirúrgica y la localización de los targets. El marco estereotáctico Leksell R de Elekta (ver anexo 1) con el cual se desarrolla la presente investigación, está diseñado en titanio, con una variedad de tornillos en titanio y aluminio, todos compatibles con equipos de tomografía y resonancia (8). El marco ha sido utilizado en aproximadamente 40 pacientes en el equipo de resonancia Philips 3Teslas entre el año 2013 y el 2014 en Centros Especializados de San Vicente Fundación sin ningún evento adverso relacionado a la utilización de éste con el equipo de resonancia. El marco es específico para ser usado con el software Surgiplan R de Elekta, que permite la fusión de imagenes de tomografía y resonancia, la localización de la línea intercomisural y la obtención de coordenadas para la consecución posterior de los objetivos (targets). El procedimiento también es asistido por la integración de un atlas estereotáctico de los núcleos basales que hacen más preciso el procedimiento permitiendo la disminución de los eventos adversos. Luego de la realización de los orificios de trépano en el craneo, se insertan los electrodos de registro que sutilmente avanzan y permiten el microregistro de los sitios donde se encuentran implantados, dando así evidencia objetiva de la actividad neuronal en los diferentes targets. Luego se insertan los electrodos de estimulación profunda, los cuales se encuentran unidos por una extensión a un generador de impulsos colocado en un bolsillo subcutáneo subclavicular. A pesar de la cuidadosa planificación, se han reportado en la literatura complicaciones significativas relacionadas con la cirugía tales como la hemorragia intracerebral, trombosis

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venosa cerebral, convulsiones, fístula de LCR, confusión perioperatoria y colocación errónea de electrodos, etc. Se busca así que la planeación quirúrgica lleve a determinar mejores trayectorias que eviten sitios neurálgicos como venas, arterias, áreas elocuentes cerebrales entre otros (9). El éxito de la estimulación cerebral profunda consiste no sólo en seleccionar adecuadamente a los pacientes que serán llevados a cirugía, sino que se debe asegurar que los electrodos queden adecuadamente posicionados. Es allí donde las técnicas de resonancia permiten localizar los targets de una forma adecuada y efectiva. El NST puede ser delimitado actualmente con las IRM, aunque no siempre con la precisión que el caso requiere. El globo pálido interno (GPI) es más visible y facil de localizar. El tálamo se localiza gracias a las coordenadas arrojadas y relacionadas por el punto intercomisural. Por ende la importancia de la precisión de las ayudas imagenológicas, sin las cuales la tarea de precisar los targets estereotácticos sería dispendiosa (10). Se han descrito varios estudios comparativos entre las secuencias de resonancia magnética para realizar la planeación quirúrgica incluyendo imágenes en T2, FLAIR, SWI y DTI con número de muestras pequeñas, incluso algunos de ellos en población de voluntarios (11-­14). El protocolo clínico de Centros Especializados de San Vicente Fundación realiza exploración anatómica con secuencias potenciadas en T1 y T2 para la visualización del cerebro y los vasos sanguíneos principales. El neurocirujano utiliza el software Surgiplan R que permite determinar las trayectorias más seguras. Además, la planeación por imágenes es importante porque, según los recursos utilizados, se reporta en la literatura que se puede invertir un total de 10 a 45 minutos por target a localizar (15). Se pretende así evaluar los tiempos de adquisición de las imagenes, tiempos operatorios, resultados finales y eventos adversos. El presente estudio nace de la necesidad de obtener un método de imagen por resonancia magnética (IRM) en equipos de 3T que permita, sin utilizar imágenes de TAC, una adecuada visualización de los núcleos cerebrales en la planeación prequirúrgica, debido a que el éxito de la intervención depende en gran medida a la precisión dónde se ubican los electrodos de neuroestimulación. Hasta la fecha en el hospital de Centros Especializados se ha realizado cirugía a 42 pacientes con resultados exitosos y complicaciones menores comparadas con otras series de estudios similares. Este es un estudio prospectivo observacional en el que se pretende captar aproximadamente 40 pacientes en un período de 2 años. A los pacientes se les realizará secuencias volumétricas T1 y T2 3D Brain view, en un equipo Philips Ingenia de 3 Teslas con marco estereotáxico compatible con resonador, el

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mismo con el cual se ha realizado planeación en los 42 pacientes. Consideramos que la secuencia 3DT2 Brain View puede convertirse en una aplicación de gran beneficio para obtener mejores resultados en los pacientes con una menor tasa de complicaciones y mejor precisión para alcanzar los diferentes targets a estimular disminuyendo el tiempo quirúrgico del procedimiento.

4. PRODUCTOS Y FECHAS

12 meses después del inicio del estudio Contribución en conferencias: 1 poster Reporte a Philips: Informe acerca del avance del proyecto

24 meses después del inicio del estudio: Contribución en conferencia:1 poster Contribución en revista especializada: 1 artículo Reporte final a Philips: Informe final del proyecto

5. DISEÑO DEL ESTUDIO

5.1 General Se realizarán secuencias T1 y T2 3D Brain View en pacientes candidatos a neuroestimulación profunda, previa colocación de un marco estereotáxico marca Leksell R de Elekta compatible con equipos de resonancia, empleando la antena 3T TR Quadrature head Coil. Las imágenes serán copiadas en un cd para la visualización y análisis en el software Leksell SurgiPlan R de Elekta en el cual se realizará la determinación de trayectorias, se evidenciaran los diferentes targets y las coordenadas a aplicar en el marco de estereotaxia. Se realizarán registros del tiempo empleado en la planeación en el software SurgiPlan R de Elekta así como la duración de la cirugía para la ubicación de los electrodos y se tomará registro de los procesos de recuperación del paciente así como de las complicaciones que puedan surgir. Se evaluará de manera secundaria la efectividad de la intervención por medio de la percepción de satisfacción por el paciente y acompañantes, patrón de consumo de medicamentos previo y luego de la intervención, comparación con escalas de Hoehn y Yahr, UPDRS y Schwab y England, deterioro cognitivo, afasias e hipomanía. .

5.2 Sujetos 5.2.1 CRITERIOS DE INCLUSIÓN

Individuos de ambos sexos que cumplan con los requisitos para la estimulación

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cerebral profunda. Individuos con edades entre los 18 y 70 años de cualquier grupo étnico. Voluntad de someterse a exámenes de rutina de resonancia. Voluntad y capacidad de seguir las indicaciones y completar todos los

procedimientos del estudio especificados en el protocolo. Mujeres en edad fértil solamente si manifiesta verbalmente no estar en embarazo.

5.2.2 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Mujer Embarazada o en periodo de lactancia. Contraindicaciones para exámenes de resonancia magnética (por ejemplo,

incapacidad de contener la respiración, arritmias severas, muy bajo desempeño cardíaco, claustrofobia severa, desfibriladores, o cualquier dispositivo metálico que no sea aprobado por resonancia magnética).

Electrodos de estimulación profunda cerebral implantados. 5.2.3 INSCRIPCIÓN Los sujetos se consideran incluidos en el estudio después de haber firmado el consentimiento informado y ningún procedimiento podrá empezar antes de firmar dicho consentimiento. Los sujetos tienen que ser capaces y estar dispuestos a entender y firmar el consentimiento informado. Es claro que se debe cumplir con los criterios de inclusión establecidos mundialmente para la realización de la ECP. Para ello se cuenta con la participación de un staff de neurocirugía funcional compuesto por trabajo social, psicología, medicina física y rehabilitación, neuropsiquiatría, neurología clínica y neurocirugía funcional, quienes determinarán la pertinencia de la intervención quirúrgica.

-­ Enfermedad de parkinson: diagnóstico preciso de enfermedad de Parkinson, expectativa de vida mayor a 5 años, no contraindicaciones para la cirugía de estimulación cerebral profunda, presencia de síntomas que limiten la calidad de vida según los cuestionarios PDQ39 y el Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) y en los cuales se haya visto respuesta luego de la ECP (fluctuaciones on/off, disquinesia inducida por L-­dopa o temblor resistente al manejo médico). Mejoría con el test de L-­dopa mayor o igual al 30%y ausencia de deterioro cognitivo en los 6 meses previos a la evaluación.

-­ Distonía: realización de un diagnostico de distonía por un especialista en el tema, descartando una causa psicógena desencadenante, no contraindicaciones para la cirugía de estimulación cerebral profunda, limitación marcada de las actividades de la vida diaria, la distonía es la principal causa de su discapacidad, ausencia de posturas anómalas significativas y/o deformidades articulares, manejo previo adecuado por mínimo 2 meses con L-­dopa para excluir distonía con respuesta al medicamento y finalmente no ser candidato a otro tipo de intervenciones o manejos farmacológicos.

-­ Temblor esencial: realización de un diagnostico de temblor esencial por un especialista en el tema, limitación marcada de las actividades de la vida diaria, no contraindicaciones para la cirugía de estimulación cerebral profunda, no ser candidato a otro tipo de intervenciones o manejos farmacológicos. Debe haber

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fallado o no ser candidato a manejos con beta bloqueadores, primidona, topiramato, gabapentin y anticolinergicos (16).

5.2.4 DURACIÓN DEL ESTUDIO PARA CADA SUJETO Los protocolos de adquisición de las imágenes serán construidos de tal forma que cada voluntario esté como máximo un tiempo de 45 minutos dentro del equipo de resonancia magnética Philips Ingenia 3T resonador. 5.2.5 TAMAÑO DE MUESTRA Se realizará un muestreo por conveniencia de los sujetos que sean candidatos para la cirugía de estimulación cerebral profunda, de los cuales se elegirán 40 pacientes. 5.2.6 RETIRO SIN PREJUICIO El sujeto mediante consentimiento informado declara su intención de participar en este estudio, de manera libre, consciente y voluntaria, entendiendo que tiene derecho de negarse a participar y de retirarse de la investigación en cualquier momento sin sanción o pérdida de los beneficios a que tendría derecho. Si el voluntario toma la decisión de retirarse del estudio sus datos no serán incluidos en el estudio y no será reemplazado por un nuevo voluntario. 5.2.7 RIESGOS Los eventos adversos que pueden suceder en RM son mínimos si se siguen las precauciones de seguridad adecuadas. Complicaciones serias pueden suceder en personas con marcapasos cardíacos, implantes cocleares, electrodos de neuroestimulación, esquirlas metálicas en los ojos o ciertos tipos de implantes metálicos, prótesis o clips quirurgicos. Por está razón se excluirán los pacientes que no cumplan con los requisitos mínimos de seguridad para un estudio convencional de Resonancia Magnética. Algunas personas pueden sentirse incómodas por el nivel de ruido presente durante el examen, además se puede presentar ansiedad, pánico o claustrofobia mientras están en el equipo de RM. El estudio siempre será supervisado por un médico radiólogo que pueda atender las necesidades del paciente y manejar las situaciones que puedan presentarse, entre ellas estrés, pánico o claustrofobia. Hay riesgos inherentes a la anestesias y al procedimiento quirúrgico. Entre ellos se encuentran: Apraxia, discinesia, distonía, alteraciones de la marcha, fluctuaciones motoras, síndrome de disregulación de dopamina, hemorragias intracerebrales, isquemia cerebral, infecciones locales o sistémicas, problemas relacionados con la batería del estimulador, daño de los electrodos, alteraciones psiquiátricas (compras compulsivas, hipersexualidad, hipomanía, ludopatía, intentos de suicidio), declinación cognitiva, confusión, demencia, alteraciones de memoria, cambios en la fluencia verbal, anhedonia, apatía, depresión, cambios del ánimo, afasia, disartria, limitación en las actividades de la vida diaria, disfagia, hiperhidrosis, alteraciones en la discriminación de emociones, hipermovilidad, mareo, fatiga, insomnio y trastornos del sueño, episodios ictales, parestesias, alucinaciones visuales, ganancia de peso anormal y obesidad (17).

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5.2.8 BENEFICIOS El paciente no puede beneficiarse directamente de la participación en este estudio, sin embargo, su participación puede proveer información valiosa para la comunidad médica. Los resultados de este estudio pueden ayudar a mejorar las técnicas de resonancia magnética para futuros pacientes.

5.3 SEGUIMIENTO El desarrollo de la investigación es responsabilidad del IATM, sin embargo se mantendrá un contacto regular con Philips para discutir temas relacionados, como por ejemplo: avance en la investigación, asesoría por parte de Philips, actualización de CSKs, entre otras.

6. CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS Para el análisis descriptivo se utilizarán distribuciones absolutas, relativas e indicadores de resumen como la media aritmética, la desviación estándar, los cuartiles y coeficiente de variación. Se establecerá el criterio de normalidad de los datos mediante la prueba de Shapiro Wilk y con base a esta se aplicará la t-­Student para la diferencia de medias independientes o la prueba U de Mann-­Whitney. Para establecer la diferencias de tiempos respecto a varias secuencias se aplicará análisis de varianza (ajustando por ANCOVA) o la prueba de Kruskal Wallis. Para la correlación entre variables cuantitativas se utilizará regresión lineal simple mediante el análisis del coeficiente de correlación de Pearson o Spearman y el coeficiente de determinación. Para el análisis multivariado se aplicará regresión lineal múltiple para ajuste de variables confusoras y como modelo explicativo. Un valor p inferior de 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

7. MANEJO DE DATOS La información recolectada durante este estudio se mantendrá confidencial en la medida de lo permitido por la ley. En los resultados no se publicará información que identifique al sujeto de estudio por su nombre. Las imágenes de RM en este estudio pueden ser utilizadas para publicaciones científicas, sin embargo, la identidad del paciente no será revelada en ninguna situación.

8. RENDICIÓN DE CUENTAS DEL EQUIPO El IATM mantendrá un registro de la instalación y actualización de las CSKs de investigación liberadas por Philips en el equipo de resonancia magnética Philips Ingenia 3T.

9. DECLARACIONES DE CONFORMIDAD Por tratarse de datos obtenidos de la RM y almacenados en un sistema de archivo y transmisión de imágenes, esta investigación, se clasifica de acuerdo con la declaración internacional de Helsinki, el informe Belmont, ANSI ISO 14155: Clinical investigation for human subjects y la resolución colombiana 8430 de 1993 del Ministerio de Salud como una investigación sin riesgos biológicos, fisiológicos, psicológicos y sociales. Además se

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tendrá en cuenta la resolución Colombiana 1995 de 1999 por la cual se establecen normas para el manejo de la Historia Clínica. Se establecerá el debido proceso frente al derecho de escuchar y entender el consentimiento informado de las limitaciones y alcances del estudio a considerar. La base de datos que se obtendrá no tiene en cuenta registros que permitan individualizar al sujeto de estudio, en ellas se omite el nombre, apellidos y el documento de identificación. No se declara ningún conflicto de interés académico, financiero o político. Este proyecto no atenta, ni afectará en forma negativa el lugar donde se configura la investigación.

10. REPORTE DE EVENTOS ADVERSOS Para todos los pacientes incluidos en este estudio, el radiólogo notificará al Investigador Principal cualquier acontecimiento adverso que se produzca durante la exploración por resonancia magnética. En caso de presentarse un acontecimiento adverso grave (AAG) durante la exploración por RM, el radiólogo notificará rápidamente al investigador principal y a su vez al promotor local (contacto de farmacovigilancia local). Este último realizará todo el procedimiento estandarizado en el IATM para estos casos. Toda la información frente a un evento adverso será reportada en la historia clínica del sujeto.

11. REFERENCIAS

1. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, Schwalb JM et al. Deep Brain Stimulation for Treatment-­Resistant Depression. Neuron, Vol. 45, 651–660, March 3, 2005.

2. J.A. Obeso, C.W. Olanow, M.C. Rodriguez-­Oro, P. Krack, R. Kumar, and A.E. Lang. Deep-­Br ain Stimulation of the Subthalamic Nucleus or the Pars Interna of the Globus Pallidus in Parkinson´s Disease Study Group. N Engl J Med, Vol. 345, No. 13 ·∙ September 27, 2001 .

3. Deuschl G, Schade-­Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schäfer J et a. A Randomized Trial of Deep-­Brain Stimulation for Parkinson’s Disease. l. N Engl J Med;;355:896-­908, 2006.

4. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto J, Krystkowiak P, Benabid A et al. Bilateral Deep-­Brain Stimulation of the Globus Pallidus in Primary Generalized Dystonia. N Engl J Med;;352:459-­67, 2005.

5. Greenberg BD, Malone DA, Friehs GM, Rezai AR, Kubu CS. Three-­Year Outcomes in Deep Brain Stimulation for Highly Resistant Obsessive–Compulsive Disorder. Neuropsychopharmacology;; 31, 2384–2393, 2006.

6. Egidi M, Rampini P, Locatelli M, Farabola M, Priori A, Pesenti A,TammaF, Caputo E, Chiesa V, Villani RM: Visualisation of the subthalamic nucleus: A multiple sequential image fusion (MuSIF) technique for direct stereotaxic localisation and postoperative control. Neurol Sci 23 (Suppl 2):S71–S72, 2002.

7. Holtzheimer PE III, Roberts DW, Darcey TM: Magnetic resonance imaging versus computed tomography for target localization in functional stereotactic neurosurgery. Neurosurgery 45:290–298, 1999.

8. www.elekta.com/lss 9. Bériault S, Fahd Al Subaie D, Collins L, Sadikot AF. A multi-­modal approach to

computer-­assisted deep brain stimulation trajectory planning. Int J CARS;; 7:687–704, 2012.

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10.Lozano AM, Snyder BJ, Hamani C, Hutchison WD, Dostrovsky JO. Basal Ganglia Physiology and Deep Brain Stimulation. Movement Disorders. Vol. 25, Suppl. 1, 2010.

11.Sillay, Karl A. et al. Wide-­bore 1.5T MRI-­guided deep brain stimulation surgery: initial experience and technique comparison. Clinical Neurology and Neurosurgery , Volume 127 , 79 -­ 85, 2014.

12.Hiroshi Nagahama, Kengo Suzuki, Takaharu Shonai, Kazuki Aratani, Yuuki Sakurai, et al. Comparison of magnetic resonance imaging sequences for depicting the subthalamic nucleus for deep brain stimulation. Radiol Phys Technol;; 8:30–35, 2015.

13.Polanski WH , Martin KD , Engellandt K, von Kummer R , Klingelhoefer L , et al. Accuracy of subthalamic nucleus targeting by T2, FLAIR and SWI-­3-­Tesla MRI confirmed by microelectrode recordings.Acta Neurochirurgica . January 2015.

14.Cristina V. Torres, Rafael Manzanares, Rafael G. Sola. Integrating Diffusion Tensor Imaging-­Based Tractography into Deep Brain Stimulation Surgery: A Review of the Literature. Stereotact Funct Neurosurg;; 92:282–290, 2014.

15.Essert C, Haegelen C, Lalys F, Abadie A, Jannin P. Automatic computation of electrode trajectories for deep brain stimulation: a hybrid symbolic and numerical approach. Int J Comput Assist R adiol Surg 1–16, 2011.

16.NHS Commissioning Board. Clinical Commissioning Policy: Deep Brain Stimulation (DBS) In Movement Disorders (Parkinson’s Disease, Tremor and Dystonia). Prepared by the NHS Commissioning Board Clinical Reference Group for Adult Neurosurgery©. December 2013. Published by the NHS Commissioning Board, in electronic format only.

17.Markus Christen, Merlin Bittlinger, Henrik Walter, Peter Brugger, Sabine Muller. Brain Stimulation: Lessons Learned From Stimulating the STN. AJOB Neuroscience, 3(1): 37–43, 2012 .

18.T. Itakura (ed.), Deep Brain Stimulation for Neurological Disorders: Theoretical Background and Clinical Application, p 13, Springer International Publishing Switzerland 2015.

12. Anexos Anexo 1. MARCO DE CIRUGÍA ESTEREOTACTICA LEKSELL (ELEKTA) Componentes del marco y materiales (3) -­ L eksell® Coordinate Frame G Kit with Insulated Posts and 40 RFS: This kit has Aluminum Reusable Pins and Insulated Fixation Posts, for use in MRI and CT scanners. The Frame is an unsurpassed 3D reference and positioning system for imaging, stereotactic neurosurgery and Gamma Knife® surger. This kit includes: ** Leksell® Coordinate Frame G: the frame consists of posterior, left and right side bars

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which are permanently connected and cannot be disassembled. The anterior bar of the frame is exchangeable so that differently-­shaped front pieces can be used. The straight front piece is engraved with coordinate graduations (X axis). Connection feet permit rapid, simple attachment to other components of the Leksell Stereotactic System®. The base of each foot is specially shaped to locate into corresponding holders on the CT, MR and X-­ray equipment. ** Insulated Fixation Posts, Anterior -­ One pair: Two angled anterior fixation posts for Leksell® Coordinate Frame G. Designed for 1.5 T and 3.0 T MRI. Including 2 locking screws and 2 locking pieces. The design of the Insulated Fixation Posts, with their sterile, single-­use screw inserts, insulates the fixation screw from the post. The inserts minimize the occurance of radio frequency generated thermal effects in MR scanners. The risk of persistent cross-­contamination is reduced when Insulated Fixation Posts are used together with Disposable Fixation Screws since the insert provides a single-­use interface between the patient and the frame. An additional benefit of the plastic inserts is the smooth thread interface to the fixation screw. This increases the lifetime of the screws and metal posts and makes for a smoother procedure when attaching the stereotactic frame. The rounded slimmed top allows for more space in tight MRI head coils and increases the available treatable volume for Gamma Knife® surgery. The posts are fixed at the internal corners of the frame by means of a 5 x 19 mm screw passing through a slot in the center of the post and secured with a specially-­shaped locking piece. This arrangement allows you to adjust the height of the frame in relation to the patient's head. ** Insulated Fixation Posts, Short Posterior -­ One pair: Two short posterior fixation posts for Leksell® Coordinate Frame G. Designed for 1.5 T and 3.0 T MRI. Including 2 locking screws and 2 locking pieces. The design of the Insulated Fixation Posts, with their sterile, single-­use screw inserts, insulates the fixation screw from the post. The inserts minimize the occurance of radio frequency generated thermal effects in MR scanners. The risk of persistent cross-­contamination is reduced when Insulated Fixation Posts are used together with Disposable Fixation Screws since the insert provides a single-­use interface between the patient and the frame. It has plastic inserts too, with the same benefits (smooth thread interface, increases the screw´s lifetime and metal posts). The posts are fixed at the internal corners of the frame by means of a 5 x 19 mm screw passing through a slot in the center of the post and secured with a specially-­shaped locking piece. This arrangement allows you to adjust the height of the frame in relation to the patient's head. ** Insulated Fixation Posts, Long Posterior -­ One pair: Two long posterior fixation posts for Leksell® Coordinate Frame G. Designed for 1.5 T and 3.0 T MRI. Including 2 locking screws and 2 locking pieces. The design of the Insulated Fixation Posts, with their sterile,

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single-­use screw inserts, insulates the fixation screw from the post. The inserts minimize the occurance of radio frequency generated thermal effects in MR scanners. The risk of persistent cross-­contamination is reduced when Insulated Fixation Posts are used together with Disposable Fixation Screws since the insert provides a single-­use interface between the patient and the frame. It has plastic inserts and are compatible with Gamma Knife® surgery. The posts are fixed at the internal corners of the frame by means of a 5 x 19 mm screw passing through a slot in the center of the post and secured with a specially-­shaped locking piece. This arrangement allows you to adjust the height of the frame in relation to the patient's head. ** Instrument Screw Driver, Double: improved design limiting the screw driver from rolling off the sterile table. Universal instrument screw driver for fixation of posts, coordinate settings and for fixation of Titanium and Reusable Fixation Screws. ** Front Piece Screws M4x10 Titanium, Kit of 4 pcs: champagne colored for easy identification. Four spare part titanium screws for Leksell® Coordinate Frame G front piece fixation. ** Disposable Inserts: one box with 25 x 4 pieces of sterile inserts to be used with insulated fixation posts. The inserts are delivered sterile and pre-­packed four and four in small pouches. ** Reusable Fixation Screws, Al, Kit of 20 pairs: Reusable Fixation Screw ensures quick and rigid skull fixation without compromising imaging quality. Reusable Fixation Screws are made of coated hard aluminum. The low density and non magnetic properties of the Reusable Fixation Screw makes it the optimum choice in scanning procedures such as MR and CT. Reusable Fixation Screws have female hexagonal sockets. This set consists of 20 pairs of reusable screws in various lengths. Expected life length is one year. The screw has a female hexagon socket that allows for flush mounting with the fixation posts, allowing optimal treatment volume with Leksell Gamma Knife® and ease-­of-­use with tight MR head coils. Always use Insulated Fixation Posts during MRI scanning. Reusable Fixation Screw can be sterilized using autoclaving, STERRAD and EtO methods. -­ Leksell® Multi Purpose Stereotactic Arc Kit -­ with Counter Scale : The x-­coordinate is set on both axes before mounting, which assures fast and correct positioning when fitting the arc to the frame. Leksell® Multi Purpose Stereotactic Arc with counter scale is designed to allow the surgeon to select any desired trajectory to the predetermined target, regardless of the patient's position, when using Leksell Coordinate Frame G. Leksell® Multi Purpose Stereotactic Arc with counter scale can easily be mounted onto the

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frame in either A-­P or lateral orientation. Lateral orientation is most commonly used, but the A-­P orientation is especially useful for the implantation of depth electrodes in lateral targets. The unique option to attach several sliding carriers on the arc in combination with the center-­of-­arc principle allows the surgeon to simultaneously reach and/or observe any selected target through two or more trajectories. This kit includes: ** Slide carrier to Leksell® Multi Purpose Stereotactic Arc: Includes Instrument Carrier with Instrument Stop Holder (securing the surgical instrument at the required depth) and Instrument Guide Holder (ensuring that the surgical instrument is accurately maintained at the correct trajectory). ** Arc Support with Slide, Right and left: Arc Supports are used to set the Z coordinate. Slides are used to set the X coordinate in A-­P arc orientations and the Y coordinate in lateral arc orientations. ** Instrument Screw Driver, Double: Improved design limiting the screw driver from rolling off the sterile table. Universal instrument screw driver for fixation of posts, coordinate settings and for fixation of Titanium and Reusable Fixation Screws. ** Knob Spare Part Kit: Spare part kit for Leksell® Multi Purpose Stereotactic Arc and Frame Adapter for Leksell Gamma Knife Perfexion. The kit is consisting of two knobs. ** MPS Arc Spare Part Kit: Spare part kit for Leksell® Multi Purpose Stereotactic Arc. The kit consists of: Screw Insert Clamp -­ 2 pcs, Locking Piece for Y-­Slide -­ 2 pcs, Axis Lock -­ 3 pcs, Screw for Arc Attachment -­ 1 pcs, Locking Piece for Ring -­ 2 pcs, Guide and Stop holder Lock -­ 2 pcs, Carrier Lock -­ 1 pcs. ** Stainless Steel Screw Kit M4x8: Screw package consisting of Allen Screws 4 x 8 mm in Stainless Steel for Leksell® Multi Purpose Arc – 10. ** Nylon Screw Kit M3x4: Package consisting of Nylon Screws 3 x 4 mm for Leksell® Multi Purpose Arc -­ 12 pcs. ** OR Fixation:

+ Frame Fixation: Frame Fixation offers a rigid and accurate fixation of Leksell® Coordinate Frame G to the operation table headrest. The three point fixation allows for high stability even if the patient is shaking. Ensuring accuracy The fixation design is the same as in our scanner adapters to ensure accuracy in treatment, i.e. the mechanical stress on the frame is the same during surgery as during imaging. Frame Fixation is compatible with the Mayfield* or a similar headrest. The interface between Leksell Coordinate Frame G and Frame Fixation is straightforward

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and easy to handle concerning attachment and fast release. “Mayfield is a registered trademark of Ohio Medical Instrument Co.” + Frame Fixation Spare Part Kit: Frame Fixation Spare Part kit consists of 1 Screw MC6S M8 x 25 A4 and 1 Knob Assembly. + Leksell Stereotactic System® Clamp: Leksell Stereotactic System® Clamp is used to attach the frame to the operation table headrest. The clamp provides an adjustable and rigid fixation to the operating table, facilitating the operative procedure and ensuring patient comfort. By using the standard screw, the Leksell Stereotactic System® Clamp is fixed to the Mayfield headrest's top joint. After the patient is positioned on the table the clamp can hold any side of the frame and be adjusted to any desired position. ** Quality Assurance Tools: + Target Simulator: With the unique Target Simulator you will always have confidence in the accuracy of your Leksell Stereotactic System®. It is designed for mechanical accuracy check using visual inspection. The easily performed procedure can be carried out on a regular basis. The accuracy check is also of value if the stereotactic system may have been subject to mishandling or if some components have been exchanged. The solid targets of Target Simulator represent typical brain target locations. Consisting of: Probe pointed, Fixation Screw M10, Transportation case assembly. + Test Probe for Target simulator: Test Probe for Elekta MicroDrive™ and Target simulator. Outer diameter of probe 1.65 mm, length 216 mm. Delivered non-­sterile, autoclavable. + Needle Tester: Facilitating check of Leksell Stereotactic System® clinical needle straightness before surgery, to be used in the OR under sterile conditions. Distinct and easy method Provides an easy and distinct method to check that the needles are straight at the time of surgery. Even the slightest bend is easily seen with this tool. Needle Tester is compatible with all our stereotaxy needles and electrodes. It is also possible to mount the Elekta MicroDrive™ for checking guide tubes and MER electrodes. Needle straightness is checked by rotating the instrument and comparing with engraved lines behind the needle. It is a very fast, easy and distinct method. Included in the kit: 1 Needle tester base, 2 pcs of Clamp Screws, 1 Guide clamp with clamp screw, 1 Stop clamp with clamp screw, 1 Instructions for Use.

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** Fixation Screws: + Reusable Fixation Screws, Al, Kit of 20 pairs: Reusable Fixation Screw ensures quick and rigid skull fixation without compromising imaging quality. Reusable Fixation Screws are made of coated hard aluminum. The low density and non magnetic properties of the Reusable Fixation Screw makes it the optimum choice in scanning procedures such as MR and CT. Reusable Fixation Screws have female hexagonal sockets. This set consists of 20 pairs of reusable screws in various lengths. Expected life length is one year. The screw has a female hexagon socket that allows for flush mounting with the fixation posts, allowing optimal treatment volume with Leksell Gamma Knife® and ease-­of-­use with tight MR head coils. Always use Insulated Fixation Posts during MRI scanning. Reusable Fixation Screw can be sterilized using autoclaving, STERRAD and EtO methods. Consisting of: Reusable Fixation Screw, L= 20 mm, L= 22,5 mm, L= 25 mm, L= 27,5 mm, L= 30 mm, L= 32,5 mm, L= 35 mm, L= 37,5 mm, L= 40 mm, L= 42,5 mm, L= 45 mm, L= 50 mm, L= 55 mm, L= 60 mm, L= 65 mm, L= 70 mm, L= 75 mm, L= 80 mm, L= 90 mm, L= 110 mm. -­ Elekta Stereotactic Drape, Set Of 10: Clear see-­through drape for fast, safe & sterile draping of Leksell Stereotactic System®. Equipped with an adhesive for fixation to the top of the patient's skull, two additional slits for the arc supports as well as a drain pouch and instrument pouches. Elekta Stereotactic Drape is ideal for quick and easy sterile draping of Leksell Stereotactic System ® when performing open stereotactic procedures. Drape size is 213 x 243 cm (84 x 96 inches). The tailor-­made design ensures a large and accessable sterile field. Elekta Stereotactic Drape is equipped with an 18x16.5cm (7x6.5 inches) adhesive for fixation to the top of the patient's skull, thus allowing both flexibility of burr hole placement and bilateral burr holes. Two additional slits for the arc supports have adhesive strips for securing the drape and ensuring a tight fit. Elekta Stereotactic Drape has a medium size drain pouch with metal stays for pouch stability and instrument pouches at each side. The see-­through drape, made of clear, lightweight plastic, provides better vision for the operating physician and improves patient comfort by allowing a lighter, more open environment. The drape has been developed in close cooperation with experienced physicians. -­ Leksell SurgiPlan®: Leksell SurgiPlan® is an advanced image-­based neuro-­surgical planning software, specifically designed for use with Leksell Stereotactic System®. The modular design of Leksell SurgiPlan is designed to meet specific needs (it uses Linux-­based operating system).

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Leksell SurgiPlan® includes measurements functions, target localization, 3-­D path planning and stereotactic fusion for stereotactic surgery with Leksell Stereotactic System®. • Graphical user interface is designed for ease-­of-­use, optimized for image display on screen and provides updates in real time. • Path can be planned and manipulated across different views with immediate update. Paths can be displayed along the probe's eye view or parallel with the probe. • Software is compatible with MR, CT and angiographic images. • Includes stereotactic image fusion, that enhances the definition of the target by enabling two stereotactic image studies of different modalities to be blended. • Advanced 3-­D rendering helps visualize patient data. • Targets can be easily defined with the semi-­automatic outline function, which also allows for complex non-­continuous regions. • Alternative approaches and multiple paths can be easily simulated and evaluated, and can be simultaneously displayed on all open images and reconstructions. • The stereotactic coordinates for any selected point or path are determined and displayed. Lengths can be measured and measurement overlayed on the images. • Planned parameters are summarized in a treatment protocol together with patient data and a wire frame skull display. -­ Linux Platform Laptop Kit: this kit includes a high-­end mobile workstation from DELL with professional grade graphic card from Nvidia, one LCD monitor, one docking station, keyboard, mouse and 2 USB external disks for backup.