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Seasonal variation of biochemical parameters of hemodialysis patients in a tropical climate area

Shaiana Vilella Hartwig*Beatriz Fátima Alves de Oliveira**

Ludmilla da Silva Viana Jacobson*** Eliane Ignotti****

Abstract

Keywords: Seasons. Climate. Kidney dialysis.

The results of hemodialysis laboratory tests guide the monitoring of the patient’s health conditions, nutritional status and the quality of the procedure. The objective is to analyze the seasonal variations of biochemical parameters of hemodialysis patients in a tropical area of Brazil. This is a longitudinal epidemiological study of the seasonal variation of repeated measurements for hemoglobin, hematocrit, calcium, potassium, phosphorus, glucose, glutamic-pyruvic transaminase, pre- and postdialysis urea, KtV, and urea reduction rate in hemodialysis patients in the city of Cáceres, Brazilian Pantanal in the year 2014, in the savannah tropical climate area. January was used as the reference month and linear mixed effects regression models were used. All laboratory variables analyzed presented significant seasonal variation in at least two months in 2014. Hemoglobin and hematocrit displayed the lowest values in autumn and the highest in winter. Calcium remained stable and showed two high peaks in autumn and winter. Phosphorus, potassium and glutamic-pyruvic transaminase showed higher values in autumn and lower values in spring. KtV, urea reduction rate, predialysis and postdialysis urea, had the lowest peaks in winter and the highest in spring. Glucose showed instability with a high peak in spring and a lower peak in autumn. It is concluded that the biochemical parameters of chronic renal patients on hemodialysis display seasonal variations related to climatic seasonal variation in a tropical savannah climate area in Brazil. The variations observed tend to become inverted in the months with higher and lower temperatures.

DOI: 10.15343/0104-7809.20194303566585

INTRODUCTION

Patients undergoing hemodialysis are vulnerable to seasonal variations. In outcomes such as mortality, studies show a higher incidence pattern during winter months compared to summer months1,2. In addition, seasonal variations have also influenced the trajectory of clinical and laboratory parameters of these patients, especially in blood pressure3.

Blood pressure in hemodialysis patients was inversely related to ambient temperature in different climates (Mediterranean, Continental, Temperate and Subtropical), in studies conducted in Europe, North America and Asia4-9.

Weight gain between hemodialysis sessions has also been related to meteorological variables, particularly temperature, relative humidity, atmospheric pressure and daily sun exposure in the Mediterranean, Temperate and Subtropical climates6,7,10.

In hemodialysis, biochemical parameters are fundamental for monitoring the patient’s health, the evolution or control of chronic kidney disease and comorbidities, the quality of hemodialysis and nutritional status11-14. In Brazil, according to RDC No. 154 of 2004, hemodialysis patients must undergo mandatory examinations

*Programa de Pós-Graduação Doutorado em Ciências Ambientais da Universidade do Estado de Mato Grosso-Campus de Cáceres-MT, Brasil.**Escola Nacional de Saúde Pública, Fundação Oswaldo Cruz – FIOCRUZ, Rio de Janeiro-RJ, Brasil.***Departamento de Estatística, Universidade Federal Fluminense- Rio de Janeiro-RJ, Brasil.****Faculdade de Ciências de Saúde da Universidade do Estado de Mato Grosso-Campus de Cáceres-MT, Brasil.E-mail: shaiaenf@hotmail.com

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at monthly, quarterly, semi-annual and annual periods, depending on the parameter, and always with medical doctor’s monitoring of the results15.

For the general population, the literature presents seasonal variations of laboratory tests16,17. In hemodialysis patients, these associations have been little explored, and divergent results have been described for biochemical parameters, even in studies conducted in the same climate and continent8,9,18,19.

Due to the lack of information on the seasonal variation of laboratory parameters of hemodialysis patients in tropical climate countries, the influence of the seasons on laboratory parameters of hemodialysis patients is possible. Thus, the objective of this study is to analyze the seasonal variation of biochemical parameters of hemodialysis patients in a tropical climate area in Brazil.

METHODS

Figure 1 – Location of the municipality of Cáceres, Mato Grosso, Brazil.

Study Design

This was a panel analysis epidemiological study of seasonal variation within laboratory test results of hemodialysis patients in the municipality of Cáceres, Mato Grosso state, from January to December 2014.

Population and Study Area

The study population consisted of 133 hemodialysis patients in 2014, attended at the hemodialysis unit located in Cáceres-MT, the Kidney Treatment Center Ltda (CTR). All patients older than 18 years who were on hemodialysis for more than three months in January 2014 were included in the study.

Cáceres is located in the state of Mato Grosso - Brazil, on the banks of the Paraguay River – the main tributary of the Brazilian wetland – 250 km from Cuiabá, the state capital. The city is 118m above sea level and has approximately 90,000 inhabitants, with an HDI of 0.80119 (Figure 1). It has a climate classified as a tropical savannah (Aw), with an average temperature between 24.9 and 26.5°C. The months that may present below average temperatures are

May, June, July and August, while in the other average temperatures are above 26°C20. A well-defined climate feature in the Pantanal region is marked by the rainy season (November to March) and drought (May to September)21. Other particularities are the high temperatures, especially in spring, with daily maximums reaching 40ºC; and in the months when cold masses migrate from the South, daily minimum temperatures may be below 10°C, with sudden changes in temperature and a short duration (two days on average)22,23.

Source: Neves23

Studies conducted in the Pantanal region of Mato Grosso state that high temperatures, especially in September, cause thermal discomfort with thermal sensation ranging from slightly hot to extremely hot24. In the “cooling” season, the thermal sensation is very cold, considering the climatology of the place, and possibly this sensation is influenced by the great thermal amplitude that occurs at this time25. In Cáceres, the combination of above average temperature and below average relative humidity - a fact common in August - generates thermal discomfort21.

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Study Variables Biochemical Parameters

The data collected resulted from the monthly examinations performed according to RDC No. 154/200414, and obtained from the patients’ records, are as follows: hemoglobin dosage (g/dL), hematocrit (%), free calcium (mg/dL), dosage potassium (mmol/L), phosphorus dosage (mg/dL), glutamic-pyruvic transaminase (GPT) (u/L), predialysis urea (mg/dL), postdialysis urea (mg/dL), KtV calculation, percentage of urea reduction rate (URR) (%) and glucose dosage (mg/dL) only for diabetic patients. The examinations were performed in the first week of each month. For purposes of sample characterization, data were also collected concerning date of birth, gender, race/skin color and underlying disease.

The biochemical variable units of measurement and the laboratory reference used in this study were those presented in the results of examinations performed by a laboratory accredited to the Unified Health System as a service provider for the hemodialysis unit.

Meteorological Variables

The meteorological data used were air temperature (maximum, minimum and daily average) and relative humidity (maximum, minimum and daily average) from January to December 2014, obtained from the automatic weather station of the National Institute of Meteorology (INMET), installed in Cáceres, MT (code - A941) and made available in a

digital format through the INMET website26.Data management and analysis

In Brazil, the seasons are divided into fall (March 20 to June 20), winter (June 21 to September 21), spring (September 22 to December 20) and summer (December 21 to March 19)26. As the collections were performed during the first week of each month and to facilitate data interpretation, the seasons were defined as summer (January, February, March), autumn (April, May and June), winter (July, August and September) and spring (October, November and December).

The average temperature in Cáceres in 2014 was 25.9ºC. In September, in spring, the highest average was recorded at 28.5ºC and in July, in winter, the lowest average reached 22.3ºC. For relative air humidity, the annual average was 76%, where the lowest average was 63% in the winter (September) and the highest was 85% in the summer (February)26.

Data were entered twice and subsequently validated. To verify the seasonal variation effects of laboratory test results, mixed-effect linear regression models suitable for longitudinal repeated-measure studies such as panel studies were used.

The dependent variables were the results of each patient’s laboratory tests performed once a month during all months of 2014, while the independent variable was the time represented by the months of the year. A simple two-level model was constructed whose first level units refer to the repeated measurements of each second level unit. The simple model is described as:

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RESULTS

Where:t refers to level 1 units (days) t=1, ..., nj j refers to level 2 units (patients) j=1, ..., 133.b0j refers to the random coefficienty0 refers to level 2 coefficient (fixed)u0j refers to the random termXrj refers to the dummy variables associated with the months

of February to December of the jth patientbr corresponds to the fixed coefficients associated with the

dummy variables.

The month of January was defined as the reference month to facilitate the interpretation of the data, since the follow-ups are the 12 months of the year. The analysis was performed in the R program (version 3.3.5) through the libraries lme4, lmerTest, effects and visreg. Associations were considered at a 5% significance level.

Ethical aspects

The study received a favorable opinion (no. 1.324.490) from the Research Ethics Committee of the State University of Mato Grosso CAAE: 4948715.0.0000.5166. All participants signed the Informed Consent Form (ICF).

Of the 133 hemodialysis patients, 81 (60.9%) were men; the average age was 54.9 years (age range 21 to 92 years); the average time in HD was 4.8 years (1 to 21 years in HD); most patients reported being white (49.6%); and the most prevalent underlying disease was arterial hypertension (45.8%) (Table 1). Hemoglobin and hematocrit presented mean values of 10.2g/dL and 30.6%, respectively, values lower than the reference for men and women. Calcium and GPT had means within the reference values. For potassium, phosphorus, predialysis urea, KtV, URR and glucose the means were higher than the reference values. There is no reference value for postdialysis urea, but an average below the recommended predialysis urea was observed (Table 2). Table 3 and Figure 2 show the seasonal variations in biochemical parameters. Hemoglobin and

Table 1 – Characteristics of hemodialysis patients according to demographic variables, treatment time and underlying disease. Cáceres, MT, 2014.

Variables N (133)

Age (years) 54.9±14.9

Time on hemodialysis (years) 4.8±3.8

Sex, N (%)

Man 81 (60.9)

Woman 52 (39.1)Race/ skin color, N (%)

White 66(49.6)

Black 29(21.8)

Brown 38(28.6)Base Disease, N (%)

Diabetes Mellitus 21(15.9)

Glomerulonephritis 37(27.8)

Arterial hypertension 61(45.8)

Polycystic Kidney 5(3.8)

Diabetes Mellitus and High Blood Pressure 6(4.6)

Others 3(2.4)

Source: CTR Records (2014).

hematocrit showed the lowest values in autumn and the highest values in winter. Calcium had constant values with high peaks in autumn (May 6.50; p<0.001) and in winter (August 6.30; p<0.001). Potassium, calcium and GPT increased in autumn and decreased in spring. Predialysis urea and postdialysis urea had the highest peak in July and the lowest peak in August, both extreme values occurred in the winter. KTV and URR showed the same behavior throughout the year, the lowest peak in late summer (February) and the highest peak in late spring (November). Glucose values were inconsistent, with a high peak in spring (October) and the lowest in autumn (May) (Table 3 and Figure 2).

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Variables N No. observations

AverageStandard Deviation

Mín Máx Laboratory reference values

Hemoglobin (g/dL) 133 1589 10.2±2.0 3.4 28.8 M 12.2 to 18.1

F 11.3 to 14.5

Hematocrit (%) 133 1590 30.6±6.0 9.3 48.4 M 35.5 to 53.7 F 36 to 48

Calcium (mg/dL) 133 1586 4.82±0.4 1.04 6.6 4.70 to 5.28

Phosphorus (mg/dL) 133 1588 5.46±0.9 1.0 81.0 2.5 to 4.5

Potassium (mmol/L) 133 1586 6.40±4.8 2.9 9.1 3.5 to 5.5

GPT (U/L) 133 1583 23.55±21.1 7.0 262.0 M 11 to 45F 10 to 37

Pre Urea (mg/dL) 133 1585 134.3±40.5 35.0 279.0 10 to 50

Post Urea (mg/dL) 133 1585 45.4±19.7 10.0 142.0 -

Kt/V 133 1585 1.44±0.4 0.46 2.03 >1.2

TRU (%) 133 1585 66.1±10.3 34.0 89.0 >65

Glicose (mg/dl) 26 284 145.0±62.1 60.0 458.0 70 to 99

Table 2 – Descriptive analysis of laboratory variables of hemodialysis patients in Cáceres, MT, 2014.

Source: CTR records, 2014. Legend: GPT: glutamic-pyruvic transaminase. Kt/V: formula for quantifying the dialysis dose. URR: Urea reduction rate. M: male. F: female.

Table 3 – Seasonal variations of laboratory variables by months of the year of hemodialysis patients in Cáceres, MT, 2014.

Summer Autumn Winter Spring

Variable Feb Mar Apr May Jun Jul Aug Sep Oct Nov Dec

Hemoglobin 1.16** -1.62** -2.01** -0.70** 0.46* 1.03** 0.80** -0.13 -0.39** -0.91** -1.11*

Hematocrit 0.62 -9.33** -9.88** -7.72** -3.69** -3.13** -0.33 -6.63** -7.07** -8.71** -8.90**

Calcium -5.31 -9.28 -5.85 6.50** -4.81 -5.37 6.30** -5.75 7.22 -4.57 -6.24

Potassium -1.39 5.62** -3.87** -7.44 -6.15 1.61 1.72* -1.33 -4.42 -1.97* -1.53

Phosphorus 5.38** 1.61** 2.05** 9.81** 7.83** 2.96** 4.88* 3.63** 1.10* 6.92** 4.53**

GPT 3.09** 6.86** 4.78** 1.62* 2.27** -5.99** -4.26** -8.92** -9.17** -7.16** -7.81**

Predialysis Urea -9.33** 0.45 -25.7** -9.36** -13.0** -1.65 -47.1** -3.09* -31.4** 12.3** -0.99

Postdialysis Urea 0.32 -4.59** -12.7** -6.50** -8.68** 0.51 -19.9** -5.67** -14.4** -11.6** -6.74**

KtV -8.95** 1.21** 1.22** 8.65** 8.16** -4.07* 1.03** 1.20** 9.57** 18.9** 1.74**

URR -2.32** 2.96** 2.77** 2.20** 2.35** -1.03* 2.52** 3.05** 2.39** 4.71** 4.35**

Glucose& 17.7* -5.91 14.8** -12.1* 20.9** 13.4* 2.98 1.17 36.1** 21.4** 12.0*

Source: CTR Records (2014). January reference month. *p<0.05; **p<0.001. &Only diabetic patients.

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Figure 2 – Seasonal variations of laboratory tests over the months. Cáceres, MT, 2014.

Source: CTR Records (2014). January reference month.

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DISCUSSÃO

This is the first study on seasonal variations and biochemical parameters of hemodialysis patients in tropical climate areas such as the Brazilian Pantanal. Seasonal variations in biochemical parameters throughout the year suggest that changes in climate factors may have a direct effect on pathophysiological processes27.

In studies carried out in the North American, European and Asian continents, some physiological and biochemical parameters of hemodialysis patients demonstrated seasonal variation, but with differences between the peaks in each climate8,9,17,18,28,29. The results found in this tropical climate study of hemoglobin, hematocrit and urea showed similarities of seasonal variation with other studies.

The hemoglobin and hematocrit seasonal variation was similar with the United States city climate8, and the seasonal variation of predialysis and postdialysis urea were equal to the Mediterranean and temperate seasonal variations17,18,28,29. The other biochemical parameters analyzed were not similar to other studies conducted in different climates/locations.

The differences between the results may be influenced by the climatic characteristics of the study sites, which present the four seasons with marked variations. In the Mato Grosso Pantanal region, there are few changes in temperatures throughout the year. However, what differs among the seasons is the increase in daily thermal amplitude and frequent cold winter days30. Other studies with hemodialysis patients were conducted in the United States8,9, southern Croatia17,18,28 and Japan29, where the climate is well defined for the four seasons, with significant variations, especially in air temperature.

The highest hemoglobin and hematocrit values were found in the month with the lowest temperature, July in the winter, and the lowest values were in the fall in this tropical climate. In the USA, hematocrit also displayed seasonal variations between seasons; however, they observed a positive association with temperature, that is, the highest values in summer and the lowest in winter8. In another study also

in the USA, there was no seasonal variation for hemoglobin9. In temperate regions such as Asia, a study with monthly assessment of biochemical parameters showed a higher hemoglobin value in autumn and a lower value in spring29, which are different results from those found in this study. The reduction of hemoglobin in the winter in patients starting HD was described in a study conducted in temperate climate Japan, and a possible justification for this finding would be the dilution effect of excessive extracellular volume in winter, as suggested by the study’s authors29.

Potassium was higher in March in summer, unlike in a temperate area where HD patients’ potassium was slightly higher in winter29. The increase in potassium in high temperature months is probably due to fruit intake32. However, during the warmer periods of the year (September and October) evaluated in the present study, potassium did not have high levels. In this study, the average temperature was high all year round, and the availability of tropical fruits is very large and easily accessible even in the patients’ backyards33.

Regarding the seasonal variation of glucose and phosphorus dosage in HD patients, there is speculation concerning the influence of seasonal variations due to hormonal physiological changes17. The glucose evaluated in this study was only for diabetic patients who were not necessarily fasting. Even so, seasonal variation was observed, which had the highest value in October, a month of high temperature and low relative humidity, which is in the spring.

For the diabetic population, fasting blood glucose results verified in Europe also point to seasonal variation, but the highest values were reported in winter34 as well as for patients living in Mediterranean climate18. The seasonal variation observed in these studies was related to excessive food intake and decreased physical activity during winter18,34.

Seasonal variation in phosphorus and GPT dosage was also described by Kovacic and Kovacic17 for hemodialysis patients living in a Mediterranean climate area and by Yanai et al.29 in a Temperate climate, with the highest

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values in the coldest months and lowest values in warmer months, as opposed to the findings of this study. Seasonal variation, especially for phosphorus, does not seem to be related to food intake but to neurohormonal influences17.

Calcium was the test that had significant results for seasonal variation in just two months. In a temperate climate, calcium had monthly variations in HD patients, with higher values in autumn and lower values in spring29. In a study conducted in Sweden to assess the seasonal variation of calcium in people without pathologies, and controlling the seasonal variation of vitamin D and parathyroid hormone (PTH), calcium showed minimal seasonal variation, confirming that the calcium level is regulated internally and individually within a narrow range of variation, not suffering from external variations35, which seems to corroborate our findings. In a study of primary hyperparathyroidism patients in southern Israel, calcium values were considered modest but significant, with higher levels in the fall; and it was suggested that this increase was linked to PTH and low Vitamin D levels36.

Secondary hyperparathyroidism is prevalent among hemodialysis patients, ranging from 55 to 85%37, and has a pathophysiological mechanism similar to the primary version38. Calcium variation may be linked to the presence of hyperparathyroidism in hemodialysis patients and may not be influenced by extreme factors. However, in the present study, PTH and vitamin D levels were not evaluated.

In the Mediterranean climate and in the temperate climate, predialysis and postdialysis urea showed seasonal variations, and the highest values were recorded in the colder months17,18,28,29. On the other hand, in the USA, in 15 cities, predialysis and postdialysis urea also showed seasonal variation, but the highest peak occurred in March, the spring8. In this study, predialysis and postdialysis urea showed higher values in winter when the average temperatures are lower than the general local average. A similar result was described for the Mediterranean and temperate climates17,18,29. Increased appetite in winter, higher protein and total fat intake, and decreased physical activity may be related to increased urea in the lower

temperature month8,35,39.The appropriate dose of KtV for HD is 1.211,

in this study, was identified in February alone, the average was 1.28 in all other months, and the average KtV was higher than the value considered adequate and displayed seasonal variations. When HD is poorly performed, i.e. KtV value is less than 1.2, there is a decrease in filtration of metabolites such as phosphorus, potassium and urea that rise in the bloodstream and the patient may develop symptoms such as nausea and vomiting, which may negatively alter food intake and interfere with test results11. However, this process does not seem to be present in the population studied.

In this study, KtV and URR showed variations every month of the year, different from Cheung et al.8 and Kovacic, Roguljic and Kovacic28, who did not find seasonal variations for KtV in the North American continent and in the Mediterranean climate. However, the result found in the present sample corroborates the seasonal variations found in predialysis and postdialysis urea, since URR and KtV represent the results of reduced urea after hemodialysis sessions.

Difficulties in comparing the seasonal variation of laboratory tests have already been described by other authors8,17,29, and are related to the different therapeutic protocols, which usually follow the norms defined by each country.

Another limiting factor is the various methods of seasonal variation analysis, different collection periods, which make comparisons of the results difficult. Among the limitations, no clinical variables and/or medication use were analyzed, as well as the nutritional report data. Considering the evolution time of chronic kidney failure patients on hemodialysis, 12 months appears to be a short follow-up period, but it was sufficient to show the seasonal and monthly variations, the objective of this study.

The presence of seasonal variation in laboratory parameters demonstrates that professionals involved in the care of hemodialysis patients should take into account seasonal factors - especially in the colder and warmer months - when interpreting biochemical analyses, and prescribing drugs and dialysis parameters.

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Biochemical parameters of chronic kidney failure patients on hemodialysis showed seasonal fluctuations related to climatic seasonal variation in

an area with a tropical savannah climate in Brazil. The variations observed tended to inversely alter in the months with higher and lower temperatures.

CONCLUSION

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Sazonalidade de parâmetros bioquímicos dos pacientes em hemodiálise em uma área de clima Tropical

Shaiana Vilella Hartwig*Beatriz Fátima Alves de Oliveira**

Ludmilla da Silva Viana Jacobson*** Eliane Ignotti****

Resumo

Os resultados dos exames laboratoriais na hemodiálise orientam o acompanhamento das condições de saúde do paciente, do estado nutricional e da qualidade do procedimento. O objetivo é analisar as variações sazonais dos parâmetros bioquímicos dos pacientes hemodialisados em uma área de clima tropical do Brasil. Trata-se de estudo epidemiológico longitudinal de medidas repetidas da sazonalidade dos resultados dos exames de hemoglobina, hematócrito, cálcio, potássio, fósforo, glicose, transaminase glutâmico-pirúvica, ureia pré e pós-diálise, KtV e taxa de redução de ureia dos pacientes em hemodiálise na cidade de Cáceres, Pantanal Brasileiro no ano de 2014, área de clima tropical de Savana. Utilizou-se janeiro como mês de referência e modelos de regressão linear de efeitos mistos. Todas as variáveis laboratoriais analisadas apresentaram sazonalidade significativamente em pelo menos dois meses no ano de 2014. Hemoglobina e hematócrito apresentam os menores valores no outono e os maiores no inverno. Cálcio manteve-se estável e apresentou dois picos elevados no outono e no inverno. Fósforo, potássio e transaminase glutâmico-pirúvica apresentaram maiores valores no outono e menores na primavera. KtV, taxa de redução de ureia, ureia pré-diálise e pós-diálise, pico menor no inverno e maior na primavera. Glicose apresentou instabilidade com pico elevado na primavera e pico inferior no outono. Conclui-se que os parâmetros bioquímicos dos doentes renais crônicos em hemodiálise apresentam variações sazonais relacionadas à sazonalidade climática em área de clima tropical de savana no Brasil. As variações observadas tendem prioritariamente a alterações em sentido inverso nos meses com temperaturas mais elevadas e mais baixas.

Palavras-chaves: Estações do ano. Clima. Diálise renal.

*Programa de Pós-Graduação Doutorado em Ciências Ambientais da Universidade do Estado de Mato Grosso-Campus de Cáceres-MT, Brasil.**Escola Nacional de Saúde Pública, Fundação Oswaldo Cruz – FIOCRUZ, Rio de Janeiro-RJ, Brasil.***Departamento de Estatística, Universidade Federal Fluminense- Rio de Janeiro-RJ, Brasil.****Faculdade de Ciências de Saúde da Universidade do Estado de Mato Grosso-Campus de Cáceres-MT, Brasil.E-mail: shaiaenf@hotmail.com

INTRODUÇÃO

Pacientes que realizam hemodiálise são vulneráveis às variações sazonais. Em desfechos como a mortalidade, estudos mostram um padrão de maior incidência durante meses de inverno quando comparados aos meses de verão1,2. Além disso, as variações sazonais têm influenciado também na trajetória de parâmetros clínicos e laboratoriais desses pacientes, especialmente na pressão arterial3.

A pressão arterial de pacientes em hemodiálise foi inversamente relacionada com a temperatura

ambiente em climas distintos (Mediterrâneo, Continental, Temperado e Subtropical), em estudos realizados na Europa, América do Norte e Ásia4-9. O ganho de peso entre as sessões de hemodiálise também já foi relacionado com variáveis meteorológicas, particularmente a temperatura, a umidade relativa do ar, a pressão atmosférica e a insolação diária em clima Mediterrâneo, Temperado e Subtropical6,7,10.

Na hemodiálise, os parâmetros bioquímicos são fundamentais para monitorização da saúde

DOI: 10.15343/0104-7809.20194303566585

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do paciente, da evolução ou controle da doença renal crônica e comorbidades, da qualidade da hemodiálise e do estado nutricional11-14. No Brasil, segundo a RDC n.º 154 de 2004, os pacientes em hemodiálise devem ser submetidos à realização de exames obrigatórios em períodos mensais, trimestrais, semestrais e anuais, a depender o parâmetro, e sempre com acompanhamento médico dos resultados15.

Para a população em geral, a literatura apresenta variações sazonais de exames laboratoriais16,17. Nos pacientes em hemodiálise, essas associações foram pouco exploradas, sendo descritos resultados divergentes para os parâmetros bioquímicos, mesmo em estudos realizados sob o mesmo clima e continente8,9,18,19.

Devido a falta de informações sobre a variação sazonal dos parâmetros laboratoriais de pacientes em hemodiálise, em países de clima Tropical, seria possível a influência das estações do ano nos parâmetros laboratoriais de pacientes em hemodiálise. Assim, o objetivo deste estudo é analisar a sazonalidade dos parâmetros bioquímicos dos pacientes hemodialisados em área de clima tropical no Brasil.

MÉTODOS

Desenho do Estudo

Estudo epidemiológico de painel de análise da sazonalidade dos resultados de exames laboratoriais dos pacientes hemodialisados no município de Cáceres, estado de Mato Grosso de janeiro a dezembro de 2014.

População e Área do estudo

A população de estudo é formada por 133 pacientes em hemodiálise no ano de 2014, atendidos na unidade de hemodiálise localizada em Cáceres-MT, Centro de Tratamento do Rim Ltda (CTR). Foram incluídos no estudo todos os pacientes maiores de 18 anos, que estavam em hemodiálise por mais de três meses em janeiro de 2014.

Cáceres está localizada no estado de Mato Grosso - Brasil, às margens do rio Paraguai – principal afluente do pantanal brasileiro –, distante 250 km de Cuiabá, capital do Estado. Está a 118m acima do nível do mar e tem aproximadamente 90 mil habitantes, com IDH

de 0,80119 (Figura 1). Possui clima classificado como tropical de Savana (Aw), apresenta temperatura média entre 24,9 e 26,5°C. Os meses que podem apresentar temperaturas abaixo da média são maio, junho, julho e agosto, sendo que nos demais as temperaturas médias ficam acima de 26°C20. Uma característica bem definida do clima na região do Pantanal é marcada pelo período das chuvas (novembro a março) e seca (maio a setembro)21. Outras particularidades são as altas temperaturas, principalmente na primavera, com máximas diárias chegando a 40ºC; e nos meses em que acontecem migrações de massas frias provenientes do Sul, as temperaturas mínimas diárias podem ser inferiores a 10°C, com mudanças bruscas na temperatura e de pouca duração (dois dias em média)22,23.

Figura 1– Localização do município de Cáceres, Mato Grosso, Brasil.

Fonte: Neves23

Estudos realizados na região do Pantanal Mato-grossense apontam que as altas temperaturas, principalmente no mês de setembro, causam desconforto térmico com sensação térmica variando de faixas de temperatura ligeiramente quente a extremamente quente24. Na época das “friagens”, a sensação térmica é de muito frio, considerando a climatologia do local, e

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automática do Instituto Nacional de Meteorologia (INMET), instalada em Cáceres-MT (código - A941) e disponibilizada em formato digital pelo website do INMET26.

Gerenciamento e análise dos dados

No Brasil, as estações do ano são divididas em: outono (20 de março a 20 de junho), inverno (21 de junho a 21 de setembro), primavera (22 de setembro a 20 de dezembro) e verão (21 de dezembro a 19 de março)26. Como as coletas foram realizadas durante a primeira semana de cada mês e para facilitar a interpretações dos dados, as estações foram definidas: verão (janeiro, fevereiro, março); outono (abril, maio e junho), inverno (julho, agosto e setembro) e primavera (outubro, novembro e dezembro).

A temperatura média em Cáceres no ano de 2014 foi de 25,9ºC. Em setembro, na primavera, foi registrada a média mais elevada com 28,5ºC e o mês de julho, no inverno, foi registrado a média mais baixa com 22,3ºC. Para umidade relativa do ar, a média anual foi de 76% e a média mais baixa foi de 63% no inverno (setembro) e a mais elevada foi de 85% no verão (fevereiro)26.

Os dados foram duplamente digitados e posteriormente validados. Para verificar os efeitos da sazonalidade dos resultados dos exames laboratorial, foram utilizados os modelos de regressão linear de efeitos mistos, adequados para estudos longitudinais com medidas repetidas, como os estudos de painel.

As variáveis dependentes foram os resultados dos exames laboratoriais de cada paciente, realizados uma vez ao mês durante todos os meses do ano de 2014, enquanto a variável independente foi o tempo representado pelos meses do ano. Foi construído um modelo simples, com dois níveis, cujas unidades de primeiro nível se referem às medidas repetidas de cada unidade do segundo nível. O modelo simples é descrito como:

possivelmente essa sensação seja influenciada pela grande amplitude térmica que ocorre nessa época25. Em Cáceres, a combinação da temperatura acima da média e umidade relativa do ar abaixo da média – fato comum no mês de agosto – gera desconforto térmico21.

Variáveis do estudo

Parâmetros bioquímicos

Os dados coletados foram resultantes dos exames mensais realizados conforme RDC n.º 154/200414, e obtidos nos prontuários dos pacientes, sendo: dosagem de hemoglobina (g/dL), hematócrito (%), cálcio livre (mg/dL), dosagem de potássio (mmol/L), dosagem de fósforo (mg/dL), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) (u/L), ureia pré-diálise (mg/dL), ureia pós-diálise (mg/dL), cálculo de KtV, percentual da taxa de redução da ureia (TRU) (%) e dosagem de glicose (mg/dL) somente para pacientes diabéticos. Os exames foram realizados na primeira semana de cada mês. Para fins de caracterização da amostra, foram coletados também dados relativos à data de nascimento, sexo, raça/cor da pele e doença de base.

As unidades de medida das variáveis bioquímicas e a referência laboratorial, utilizadas neste trabalho, foram aquelas apresentadas nos resultados dos exames realizados por laboratório credenciado ao Sistema Único de Saúde como prestador de serviço para a unidade de hemodiálise.

Variáveis Meteorológicas

Os dados meteorológicos utilizados foram temperatura do ar (máxima, mínima e média diária) e umidade relativa do ar (máxima, mínima e média diária) de janeiro a dezembro de 2014, obtidos da estação meteorológica

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Tabela 1 – Características dos pacientes em hemodiálise segundo variáveis demográficas, tempo de tratamento e doença de base. Cáceres-MT, 2014.

RESULTADOS

Em que:t refere-se as unidades de nível 1 (dias) t=1, ..., njj refere-se as unidade de nível 2 (pacientes) j=1, ..., 133.B0j refere-se ao coeficiente aleatórioy0 refere-se ao coeficiente de nível 2 (fixo)u0j refere-se ao termo aleatórioXrj refere-se às variáveis dummies associadas aos meses de

fevereiro a dezembro do j-ésimo pacienteBr corresponde aos coeficientes fixos associados às variáveis

dummies

O mês de janeiro foi definido como mês de referência para facilitar a interpretação dos dados, uma vez que o seguimento são os 12 meses do ano. A análise foi realizada no programa R (versão 3.3.5) por meio das bibliotecas lme4, lmerTest, effects e visreg. As associações foram consideradas ao nível de significância de 5%.

Aspectos éticosO trabalho recebeu Parecer favorável (n.º:

1.324.490) do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade do Estado de Mato Grosso CAAE: 4948715.0.0000.5166. Todos os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

Dos 133 pacientes em hemodiálise, 81 (60,9%) eram homens; a média de idade foi de 54,9 anos (faixa etária de 21 a 92 anos); a média de tempo em HD foi de 4,8 anos (1 a 21 anos em HD); a maioria dos pacientes declarou ser da raça/cor branca (49,6%); e a doença de base mais prevalente foi hipertensão arterial (45,8%) (Tabela 1).

A hemoglobina e o hematócrito apresentaram médias de 10,2g/dL e 30,6%, respectivamente, valores menores que a referência para homens e mulheres. Cálcio e TGP apresentaram médias dentro dos valores de referência. Para o potássio, fósforo, ureia pré-diálise, KtV, TRU e glicose as médias foram mais elevadas que os valores de referência. Não há valor de referência para ureia pós-diálise, mas foi observada média abaixo da ureia pré-diálise, conforme recomendado (Tabela 2).

Variáveis N (133)

Idade (anos) 54,9±14,9Tempo em hemodiálise (anos) 4,8±3,8

Sexo, N (%)Homem 81 (60,9)Mulher 52 (39,1)Raça/cor de pele, N(%)Branca 66(49,6)Preta 29(21,8)Parda 38(28,6)Doença de Base, N(%)Diabetes Mellitus 21(15,9)Glomerulonefrite 37(27,8)Hipertensão Arterial 61(45,8)Rim Policístico 5(3,8)Diabetes Mellitus e hipertensão arterial 6(4,6)

Outras 3(2,4)

Fonte: Prontuários CTR (2014).

Na Tabela 3 e Figura 2, observam-se as variações sazonais dos parâmetros bioquímicos. Hemoglobina e hematócrito apresentaram os valores mais baixos no outono e os valores mais altos no inverno. Cálcio apresentou valor constante com picos elevados no outono (maio 6.50; p<0,001) e no inverno (agosto 6.30; p<0,001). Potássio, cálcio e TGP apresentaram aumento nos valores no outono e diminuição dos valores na primavera. Ureia pré-diálise e ureia pós-diálise apresentaram o maior pico em julho e o menor pico em agosto, ambos os valores extremos no inverno. KTV e TRU apresentaram o mesmo comportamento ao longo do ano, o pico menor no final do verão (fevereiro) e o maior no final da primavera (novembro). A glicose apresentou valores inconstantes, com pico elevado na primavera (outubro) e o menor valor no outono (maio) (Tabela 3 e Figura 2).

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Variáveis N Nº observações

MédiaDesvio Padrão Mín Máx Valores de referência

laboratorial

Hemoglobina (g/dl) 133 1589 10,2±2,0 3,4 28,8 M 12,2 a 18,1

F 11,3 a 14,5

Hematócrito (%) 133 1590 30,6±6,0 9,3 48,4 M 35,5 a 53,7F 36 a 48

Cálcio (mg/dl) 133 1586 4,82±0,4 1,04 6,6 4,70 a 5,28

Fósforo (mg/dl) 133 1588 5,46±0,9 1,0 81,0 2,5 a 4,5

Potássio(mmol/L) 133 1586 6,40±4,8 2,9 9,1 3,5 a 5,5

TGP (U/l) 133 1583 23,55±21,1 7,0 262,0 M 11 a 45F 10 a 37

Uréia Pré (mg/dl) 133 1585 134,3±40,5 35,0 279,0 10 a 50

Uréia Pós(mg/dl) 133 1585 45,4±19,7 10,0 142,0 -

Kt/V 133 1585 1,44±0,4 0,46 2,03 >1,2

TRU (%) 133 1585 66,1±10,3 34,0 89,0 >65

Glicose (mg/dl) 26 284 145,0±62,1 60,0 458,0 70 a 99

Tabela 2 – Análise descritiva das variáveis laboratoriais dos pacientes em hemodiálise em Cáceres-MT, 2014.

Fonte: Prontuários do CTR, 2014. Legenda: TGP: transaminase glutâmico-pirúvica. Kt/V: fórmula para quantificar a dose de diálise. TRU: taxa de redução de ureia. M: masculino. F: feminino.

Tabela 3 – Variações sazonais das variáveis laboratoriais pelos meses do ano dos pacientes em hemodiálise em Cáceres-MT, 2014.

Verão Outono Inverno Primavera

Variáveis Fev Mar Abr Mai Jun Jul Ago Set Out Nov Dez

Hemoglobina 1.16** -1.62** -2.01** -0.70** 0.46* 1.03** 0.80** -0.13 -0.39** -0.91** -1.11*

Hematócrito 0.62 -9.33** -9.88** -7.72** -3.69** -3.13** -0.33 -6.63** -7.07** -8.71** -8.90**

Cálcio -5.31 -9.28 -5.85 6.50** -4.81 -5.37 6.30** -5.75 7.22 -4.57 -6.24

Potássio -1.39 5.62** -3.87** -7.44 -6.15 1.61 1.72* -1.33 -4.42 -1.97* -1.53

Fósforo 5.38** 1.61** 2.05** 9.81** 7.83** 2.96** 4.88* 3.63** 1.10* 6.92** 4.53**

TGP 3.09** 6.86** 4.78** 1.62* 2.27** -5.99** -4.26** -8.92** -9.17** -7.16** -7.81**

Ureia pré-diálise -9.33** 0.45 -25.7** -9.36** -13.0** -1.65 -47.1** -3.09* -31.4** 12.3** -0.99

Ureia pós-diálise 0.32 -4.59** -12.7** -6.50** -8.68** 0.51 -19.9** -5.67** -14.4** -11.6** -6.74**

KtV -8.95** 1.21** 1.22** 8.65** 8.16** -4.07* 1.03** 1.20** 9.57** 18.9** 1.74**

TRU -2.32** 2.96** 2.77** 2.20** 2.35** -1.03* 2.52** 3.05** 2.39** 4.71** 4.35**

Glicose& 17.7* -5.91 14.8** -12.1* 20.9** 13.4* 2.98 1.17 36.1** 21.4** 12.0*

Fonte: Prontuários CTR (2014). Janeiro mês de referência. *p<0,05; **p<0,001. &Somente pacientes diabéticos.

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Figura 2 – Variações sazonais dos exames laboratoriais ao longo dos meses. Cáceres-MT, 2014.

Fonte: Prontuários CTR (2014). Janeiro mês de referência.

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DISCUSSÃO

Este é o primeiro estudo sobre as variações sazonais dos parâmetros bioquímicos de pacientes em hemodiálise em área de clima tropical como o Pantanal brasileiro. As variações sazonais dos parâmetros bioquímicos ao longo do ano sugerem que as mudanças nos fatores climáticos podem ter um efeito direto nos processos fisiopatológicos27.

Em estudos realizados nos continentes norte americano, europeu e asiático alguns parâmetros fisiológicos e bioquímicos dos pacientes em hemodiálise apresentaram sazonalidade, mas com diferenças entre os picos em cada clima8,9,17,18,28,29. Os resultados encontrados neste estudo no clima tropical para a hemoglobina, hematócrito e ureia, apresentaram semelhanças da sazonalidade com outros estudos.

A sazonalidade de hemoglobina e hematócrito foi semelhante com clima de cidades dos Estados Unidos8, e a variação sazonal da ureia pré-diálise e pós-diálise foram iguais à sazonalidade do clima mediterrâneo e no temperado17,18,28,29. Os demais parâmetros bioquímicos analisados não apresentaram semelhanças com outros estudos desenvolvidos em climas/locais diferentes.

As diferenças entre os resultados podem ser influenciadas pelas características climáticas dos locais dos estudados, que apresentam as quatro estações com variações marcantes. Na região do Pantanal Mato-Grossense, há poucas mudanças entre as temperaturas ao longo do ano. No entanto, o que difere as estações é o aumento da amplitude térmica diária e os dias de friagens frequentes no inverno30. Outros estudos com pacientes em hemodiálise foram realizados nos Estados Unidos8,9, no sul da Croácia17,18,28 e no Japão29, onde o clima é bem definido para as quatro estações, com variações significativas, principalmente na temperatura do ar.

Os valores mais altos de hemoglobina e hematócrito foram encontrados no mês com temperatura mais baixa, julho no inverso, e os valores mais baixos no outono, no clima tropical. Nos EUA, o hematócrito também apresentou variação sazonal entre as estações, entretanto, observaram uma associação positiva com temperatura, ou seja, os valores mais altos no verão e os mais baixos no inverno8. Em outro estudo também nos EUA, não foi observada sazonalidade para hemoglobina9. Em regiões de

clima temperado como na Ásia, um estudo com avaliação mensal dos parâmetros bioquímicos apresentou maior valor de hemoglobina no outono e menor na primavera29, resultados diferentes aos encontrados nesse estudo. A redução da hemoglobina no inverno em pacientes iniciando a HD foi descrito em estudo conduzido no Japão, país de clima temperado, e uma possível justificativa para este achado seria o efeito de diluição do volume extracelular excessivo no inverno, como sugerido pelos autores do estudo29.

O potássio apresentou valor mais elevado em março no verão, diferente do encontrado em área de clima temperado onde o potássio dos pacientes em HD foi discretamente maior no inverno29. É provável que o aumento do potássio nos meses com temperatura alta seja decorrente da ingestão de frutas32. Entretanto, nos períodos mais quentes do ano (setembro e outubro) avaliados no presente estudo, o potássio não apresentou níveis elevados. no local deste estudo a temperatura média é elevada o ano todo e a disponibilidade de frutas tropicais é muito grande e de fácil acesso até mesmo nos quintais33.

Em relação à sazonalidade da glicose e da dosagem de fósforo dos pacientes em HD, há especulações sobre a influência das variações sazonais por alterações fisiológicas hormonais17. A glicose avaliada nesta pesquisa foi apenas dos pacientes diabéticos e que não necessariamente estavam em jejum. Mesmo assim, foi observada sazonalidade, sendo o valor mais alto em outubro, mês de temperatura alta e umidade relativa do ar baixa, na primavera.

Para população diabética, os resultados da glicemia em jejum verificados na Europa também apontam sazonalidade, porém os valores mais altos foram relatados no inverno34 do mesmo modo que para pacientes residentes em clima mediterrâneo18. A sazonalidade verificada nesses estudos foi relacionada à excessiva ingestão de alimentos e diminuição das atividades físicas durante o inverno18,34.

A variação sazonal da dosagem de fósforo e TGP também foi descrita por Kovacic e Kovacic17, para pacientes hemodialisados residentes em área de clima Mediterrâneo, e por Yanai et al.29, para o clima Temperado, com os

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valores mais altos nos meses mais frios e mais baixos nos meses mais quentes, em oposição aos achados deste estudo. A variação sazonal, principalmente para o fósforo, não parece estar relacionada com a ingestão alimentar e sim com influências neuro-hormonais17.

O cálcio foi o exame que apresentou em apenas dois meses resultados significativos para sazonalidade. Em clima Temperado, o cálcio apresentou variações mensais nos pacientes em HD, com valor mais alto no outono e mais baixo na primavera29. Em estudo realizado na Suécia para avaliar a sazonalidade do cálcio nas pessoas sem patologias, e controlando a sazonalidade de vitamina D e hormônio paratireoidiano (PTH), o cálcio apresentou sazonalidade mínima, confirmando que o nível de cálcio é regulado internamente e individualmente em um intervalo estreito de variação, não sofrendo com variações externas35, o que parece corroborar com nossos achados. Em estudo realizado com portadores de hiperparatireoidismo primário, realizado no sul de Israel, os valores para o cálcio foram considerados modestos, mas significativos, com níveis mais altos no outono, e foi sugerido que esse aumento estava ligado aos níveis de PTH e a baixa da vitamina D36.

O hiperparatireoidismo secundário é prevalente entre os pacientes em hemodiálise, variando de 55 a 85%37, e tem o mecanismo fisiopatológico semelhante ao primário38. A variação do cálcio pode estar ligada à presença do hiperparatireoidismo nos pacientes em hemodiálise e não ser influenciada por fatores extremos. No entanto, no presente estudo não foram avaliados os níveis de PTH e vitamina D.

No clima Mediterrâneo e no clima Temperado a ureia pré-diálise e pós-diálise apresentaram sazonalidade, e os valores mais altos foram registrados nos meses mais frios17,18,28,29; por outro lado, nos EUA, em 15 cidades, a ureia pré-diálise e pós-diálise também apresentaram sazonalidade, mas o pico mais elevado ocorreu em março, na primavera8. Neste estudo a ureia pré-diálise e pós-diálise apresentaram valores mais elevados no inverno quando as médias de temperatura são inferiores a média geral local, resultado semelhante foi descrito para o clima mediterrâneo e temperado17,18,29. O aumento do apetite no inverno, a maior ingestão de proteínas e gorduras totais, e a diminuição das atividades físicas podem estar relacionados ao aumento de ureia no mês de temperatura mais baixa8,35,39.

A dose adequada do KtV para HD é de 1.211, nesse estudo, apenas no mês de fevereiro a média foi de 1.28 em todos os demais meses a média do KtV foi maior que o valor considerado adequado e apresentou sazonalidade. Quando a HD É mal realizada, ou seja, o valor do KtV É menor que 1.2, acontece uma diminuição da filtração dos metabólitos, como fósforo, potássio e ureia que se elevam na corrente sanguínea e o paciente pode desenvolver sintomas como náuseas e vômito, podendo alterar negativamente a ingestão de alimentos e interferir nos resultados dos exames11. No entanto, esse processo não parece estar presente na população estudada.

Neste estudo, o KtV e TRU apresentaram variações durante todos os meses do ano, resultado diferente do apresentado por Cheung et al.8 e Kovacic, Roguljic e Kovacic28, que não encontraram sazonalidade para o KtV, no continente norte-americano e no clima Mediterrâneo. Contudo, o resultado encontrado na presente amostra corrobora com a sazonalidade encontrada na ureia pré-diálise e na pós-diálise, pois o TRU e o KtV representam resultados da redução da ureia após as sessões de hemodiálise.

As dificuldades para comparar a sazonalidade dos exames laboratoriais já foram descritas por outros autores8,17,29, e estão relacionadas aos distintos protocolos terapêuticos, que usualmente seguem normas definidas por cada país.

Outro fator limitador são os vários métodos de análise da sazonalidade, períodos de coletas diferentes, o que dificultam as comparações dos resultados. Dentre as limitações, não foram analisadas variáveis clínicas e/ou uso de medicamentos, bem como dados de relatório nutricional. Considerando-se o tempo de evolução de doentes renais crônicos em hemodiálise, 12 meses parece um período curto de seguimento, mas foi suficiente para mostrar as variações mensais sazonais, objetivo deste estudo.

A presença de sazonalidade nos parâmetros laboratoriais demonstra que os profissionais envolvidos nos cuidados de pacientes em hemodiálise devem levar em consideração os fatores sazonais – principalmente nos meses mais frios e mais quentes –, ao interpretar análises bioquímicas, prescrever medicamentos e parâmetros da diálise.

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CONCLUSÃO

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Os parâmetros bioquímicos dos doentes renais crônicos em hemodiálise apresentam variações sazonais relacionadas à sazonalidade climática em área de clima Tropical de Savana

no Brasil. As variações observadas tendem prioritariamente a alterações em sentido inverso nos meses com temperaturas mais elevadas e mais baixas.

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Recebido em abril de 2019.Aceito em agosto de 2019.

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