M. J. Neal:

Rvid farmakolgia

Rvid farmakolgia

M. J. NealProfessor and Chairman of theDivision of Pharmacology and Toxicology United Medical and Dental SchoolsOf Guys and St Thomass Hospitals (UMDS)Department of PharmacologySt Thomass Hospital, London

A 3. tdolgozott, bvtett kiads magyar kiadsa

A m eredeti cme:M. J. Neal: Medical Pharmacology at a Glance,3rd edition. This edition is published byarrangement with Blackwell Science Limited,Oxford

Az eredeti magyar kiadst, az j kiadsvtoztatsait fordtotta s a fggelket ksztette:Dr. Laszlovszky Istvn, 2000. Dr. Laszlovszky Istvn, 2000. Szakmai s nyelvi lektor: Dr. Jvor Tibor A fggelk szakmai lektora: Dr. Feller Antal

ISBN 963 7746 32 3ISSN 1586-0922

Minden jog fenntartva. A knyv egsznek, vagybrmely rszletnek msolsa, repdoruklsa,nyomtatott vagy elektronikus formban valkzzttele csak a kiad engedlyvel lehetsges.

B+V (medical&technical) Lap- s Knyvkiad kft., 2000

Felels kiad: A B+V Kiad gyvezet igazgatjaFszerkeszt: Dr. Szkely GborSzerkeszt: Dr. Jvor TiborMszaki vezet s tipogrfia: Csszr AndrsnA bortt tervezte: Streicher AndrsDTP, nyomdai elkszts: Art-is Kft., Szentendre

Kszlt a Gyomai Kner Nyomda Rt.-ben,az alapts 118. esztendejbenFelels vezet: Papp Lajos vezrigazgat

Elsz 6

Ksznetnyilvntsok 6

Hogyan hasznljuk a knyvet? 6

Tovbbi szakirodalom 6

Elsz a magyar nyelv kiadshoz 7

1 Bevezets: A gygyszerhatsmechanizmus alapjai 8

2 Gygyszer-receptor klcsnhats 10

3 Gygyszerfelszvds, -megoszls s -kivlaszts 12

4 Gygyszermetabolizmus 14

5 Helyi rzstelentk 16

6 A neuromuscularis junctiora (idegizom kapcsoldsra) hatgygyszerek 18

7 A vegetatv idegrendszer 20

8 A kolinerg szinapszisokra hat vegyletek 22

9 A szimpatikus idegrendszerre hat gygyszerek 24

10 A szem s betegsgeinek farmakolgija 26

11 Asthma, rhinitis s anaphylaxis reakci 28

12 A gyomorbl rendszerre hat gygyszerek: I. Ulcus pepticum 30

13 A gyomorbl rendszerre hat gygyszerek: II. A blmotilits sepeszekrci befolysolsa 32

14 A vesre hat gygyszerek diuretikumok 34

15 Hypertoniban alkalmazott gygyszerek 36

16 Angina pectorisban alkalmazott gygyszerek 38

17 Antiarrhythmis gygyszerek 40

18 Szvelgtelensgben alkalmazott gygyszerek 42

19 Vralvadsra hat szerek 44

20 Lipidcskkentk 46

21 Anaemiban alkalmazott gygyszerek 48

22 A kzponti idegrendszer transzmitterei 50

23 ltalnos rzstelentk 52

24 Anxiolitikumok s hipnotikumok 54

25 Antiepileptikumok 56

26 Antiparkinson szerek 58

27 A pszichotikus krkpek gygyszerei neuroleptikumok 60

28 A kedlybetegsgek gygyszerei antidepressznsok 62

29 Opioid analgetikumok 64

30 Antiemetikumok (Hnys- s szdls elleni szerek) 66

31 Gygyszervisszals s gygyszerdependencia 68

32 Nemszteroid gyulladscskkentk (NSAIDs-ok) 70

33 Kortikoszteroidok 72

34 A nemi hormonok s nemihormon-tartalm gygyszerek 74

35 Pajzsmirigymkdst befolysol szerek 76

36 Antidiabetikumok 78

37 Antibakterilis szerek nukleinsavszintzis-gtlk: szulfonami-dok, trimetoprim, kinolonok s nitro-imidazolok 80

38 Antibakterilis szerek sejtfalszintzis-gtlk: penicillinek, cefa-losporinok s vancomycin 82

39 Antibakterilis szerek fehrjeszintzis-gtlk: aminoglikozidok,tetraciklinek, makrolidek s chloramphenicol 84

40 Gomba- s vrusellenes gygyszerek 86

41 Parazitaellenes szerek: I. Blfrgek 88

42 Parazitaellenes szerek: II. Protozoonok 90

43 A daganatos megbetegedsek gygyszerei 92

44 Mrgezsek 94

45 Nemkvnt gygyszerhatsok 96

Fggelk 99

Trgymutat 147

5

Tartalomjegyzk

Elsz

Ez a knyv elssorban orvostanhallgatk szmra rdott, de hasznoslehet ms tudomnyterletek hallgati szmra is, akik alapfok stmr betekintst kvnnak kapni a farmakolgirl.

A knyvben, az brk rthetsghez a szveges rszt a lehet leg-rvidebbre cskkentettk. Minden egyes fejezetben igyekeztnk agygyszerek hatsmechanizmust elmagyarzni s rvilgtani hasz-nlatukra.

Ebben a harmadik kiadsban a fejezetek tlnyom tbbsge felfris-stsre kerlt s a knyv a lipidcskkentk, antiemetikumok, blfreg-ellenes szerek, mrgezsek s nemkvnt gygyszerhatsok fejezetek-kel bvlt.

Plaskettnak a kzirat elksztsrt, valamint annak a sok hallgatnak,akik mltat levelet rtak s hasznos javaslatokkal lttak el.

alaposan ttanulmnyozni s a megjegyzsek rsszel (jobb oldal) egyttfeldolgozni. Mivel szmos gygyszer tbb fejezetben is elfordul, ezrtkereszthivatkozsokkal tallkozunk. Ahogy fejezetrl fejezetre hala-dunk a knyvben, a kereszthivatkozsok hasznlata tudsunk meger-stst s a gygyszerek hatsnak jobb megrtst szolglja. Az is-meretek birtokban, a ksbbiekben mr elg egy rvid pillantst vetniaz brkra tudsunk felfrisstshez.

Az brk ersen vzlatosak (diagramszerek) s nem mretarnyo-sak.

Ritter, J.M., Lewis, L.D. & Mant, G.K. (1995) Textbook of ClinicalPharmacology, 3rd edn. Edward Arnold, London (725 pp).

6

KsznetnyilvntsokA szerz ksznetet mond J. Ritter professzornak s Dr E. Joyesnakakik tolvastk szakterletk fejezeteit s rtkes javaslatokat skritikai megjegyzseket tettek. Klns hlval tartozom Miss Jean

Minden egyes fejezet (a tartalomjegyzket lsd az 5. oldalon) egy meg-hatrozott terletet reprezentl, amely kb. 60 perces egyetemi elads-nak felel meg. A farmakolgiban jratlanoknak ajnlom, kezdjk az 1.fejezettel, s elszr olvassk t nhny fejezet bal oldaln lv szveg-rszt (mely esetenknt a jobb oldalon is folytatdhat, egszen az el-vlaszt vonalig) s az brkat csak tjkozdsra hasznljk.

Az alapelemek megrtse utn, valsznleg clszerbb egyenkntaz brkra koncentrlni. Ezek kzl nhny meglehetsen sszetett sgy termszetesen els pillantsra nem rthet. Ezrt clszer azokat

Tovbbi szakirodalomBritish National Formulary. British Medical Association and The

Pharmaceutical Society of Great Britain, London (abuot 700 pp). (ABNF vente ktszer kerl frisstsre)

Rang, H.P. & Dale, M.M. (1991) Pharmacology, 3rd edn. ChurchillLivingstone, Edinburgh (855 pp).

Hogyan hasznljuk a knyvet?

Termszetesen azoknak az orvostan-, fogorvostan- s gygyszersz-hallgatknak, valamint minden ms tudomnyterlet hallgatinak is,akik most sajttjk el a farmakolgiai alapismereteket, illetve ppenvizsgra kszlve, tmr sszefoglalra s tudsuk rendszerezsre vanszksgk.

Ugyanilyen haszonnal forgathatjk a knyvet azok az orvos sgygyszersz kollgk, akik szakvizsgra kszlve farmakolgiai isme-reteiket frisstik fel.

Vgl, de nem utolssorban szeretnm figyelmbe ajnlani e kny-vet azoknak a gyakorl orvosoknak s gygyszerszeknek, akik napimunkjuk segtsre szeretnk farmakolgiai ismereteiket felfrissteni,kiegszteni akr csak egy rszterletre vonatkozan. Tudom, hogy aznkpzs a napi munka mellett, illetve utn komoly elsznst ignyel.Ma id hinyban egy tbbszz oldalas knyv ttekintsre csak ke-vesek vllalkoznak. E knyv ppen ezrt nyjt j lehetsget, hiszenegy-egy fejezet tolvassa nem ignyel tbbet fl rnl, s az igenszemlletes brk tbbszri ttekintse is sokat segt az ismeretek meg-rtsben, majd feleleventsben.

Neal professzor Rvid farmakolgia cm knyve immr negyedikalkalommal jelenik meg magyar nyelven. A eredeti knyv elszr1987-ben jelent meg a Blackwell Science gondozsban, amelyet 1992-ben s 1997-ben tdolgoztak s kibvtettek. Az els kiads ta a knyvsszesen huszonktszer jelent meg (!!). Nyugodtan llthatjuk teht,hogy igazi sikerknyvrl van sz. Ezt annak ksznheti, hogy igen t-

mren, mgis vilgosan s nem utolssorban didaktikusan foglaljassze a farmakolgia legfontosabb terleteit. A knyv negyvent feje-zetbl ll, s felleli a gygyszerhatstan minden fontosabb rszterle-tt. A siker Magyarorszgon sem maradt el, hiszen az 1995-s elsmegjelenst 1996-ban tovbbi kett kvette. Az jabb, negyedik ma-gyar kiads az 1997-ben megjelent harmadik kiads fordtsa.

7

Elsz a magyar nyelv kiadshoz

Kiknek ajnljuk ezt a knyvet?A fordts sorn a betegsgek s anatmiai nevek rsban a Magyar

Tudomnyos Akadmia llsfoglalsait kvetve a latinos rsmdot al-kalmaztam. A gygyszernevek rsa esetn is ltalban a nemzetkziszabadnv (INN) latin alakjt, vagy annak rvidtett formjt hasznl-tam (pl. lidocain = lidocainum). Nhny vegylet esetben azonban amagyar nvhasznlat ltszott clszernek (pl. hisztamin).

A magyar kiads teljesebb ttele rdekben a knyv vgn, azegyes fejezetekhez csatlakoz sszefoglal tblzatokban tesszk kz-z a Magyarorszgon trzsknyvezett s forgalmazott gygyszerkszt-mnyek nhny fbb adatt. Ezt azrt tartottuk e knyvben fontosnak,mivel az egyes fejezetekben a gygyszerek csak az gynevezett nem-zetkzi szabadnven kerlnek emltsre, s a ksztmnyeket a gya-korl kollgk, termszetesen specialitsokknt alkalmazzk.

Budapest, 2000. prilis

Dr. Laszlovszky Istvn

A gygyszerhatstan a kmiai anyagok (a gygyszerek) s az emberiszervezet klcsnhatsval foglalkozik. E klcsnhatsok kt nagy cso-portba sorolhatk: farmakodinmia, a gygyszer hatsa a szervezetre s farmakokinetika, a szervezet idbeni hatsa a gygyszerre [azaz

felszvds (abszorpci), megoszls (disztribci), metabolizmus skivlaszts (exkrci)].Az bra a gygyszerek leggyakoribb hatsmdjait mutatja be. Bizo-

nyos gygyszerek (pl. ltalnos rzstelentk, ozmotikus diuretiku-mok) fiziko-kmiai tulajdonsguk rvn hatnak, ezt nem-specifikusgygyszerhatsnak nevezzk. Msok, bizonyos transzportrendszerek(lent jobbra) vagy enzimek (lent balra) hibs szubsztrtjaiknt, illetvegtlszereiknt fejtik ki hatsukat. A legtbb gygyszer azonban speci-fikus rendszerint a sejtmembrnban elhelyezked fehrjemoleku-lkon keresztl hat. Ezeket a fehrjket receptoroknak ( ) nevezzk,s norml krlmnyek kztt a szervezet endogn anyagaira reagl-nak. Az endogn kmiai anyagok szinaptikus transzmitterek (fent balra,

), vagy hormonok (fent jobbra, ) lehetnek. Ilyen transzmitter pldula motoros idegvgzdsekbl felszabadul acetil-kolin, mely a vz-izomban lv receptorokat aktivlva izomsszehzdst eredmnyez.

Azokat a vegyleteket (pl. acetil-kolin), vagy gygyszereket, amelyek areceptort aktivlva hozzk ltre a vlaszt, agonistknak ( ) nevezzk.Azokat a gygyszermolekulkat, amelyek kapcsoldnak ugyan a receptor-hoz, de nem aktivljk azt, antagonistknak ( ) hvjuk. Az antagonis-tk cskkentik a transzmitterek (vagy ms agonistk) receptorktdsieslyeit, s ezzel cskkentik vagy meggtoljk azok hatst.

A receptorok agonistval vagy hormonnal trtn aktivlsa olyantranszdukcis folyamat (als brarsz), ahol a fiziolgiai vagy biok-miai vlasz ltrejtthez gyakran (de nem minden esetben) msodlagosmessenger ( ) molekulk szksgesek.

A gygyszer s a receptorkthely kztti klcsnhats a kt mole-kula egymst kiegszt illeszkedstl fgg. Minl jobb az illeszke-ds s minl nagyobb a (rendszerint nem kovalens) ktsek szma, an-nl ersebb a kter s a molekula affinitsa a receptorhoz. A specifi-cits a gygyszernek az a sajtossga, hogy egy bizonyos receptorhozkapcsoldik. Egyetlen gygyszer sem igazn specifikus, de szmos re-latv szelektivits egy adott receptortpuson.

A gygyszereket terpis cllal rendelik, mgis gyakran okoznaknemkvnt mellkhatsokat is (45. fejezet), amelyek a jelentktelenektl(pl. gyenge hnys), a vgzetesekig (pl. anaemia aplastica) terjedhetnek.

Elanyag-felvtel

Szintzis

Trols

P

PP

P

FelszabadulsSzmos gygyszer

aktivlja (agonistk), vagy gtolja (antagonistk)

a receptorokat

Nhnygygyszerfokozza

Vr

Adenil ciklz

ATP

++

cAMPDGIP3Ca2+

K+

Na+

PIP2

Kt G-proteinekFoszfo-

lipz-C

Receptor-csatorna komplex

Enzimatikuslebomls

Visszavtel

Enzimek

VesiculaMi

tocho

ndriu

mEnz

imek

Enzimek

Endokrin mirigyekIdegvgzdsek

Msodlagos messengerek

Protein kinzok

Sejtvlaszok

Nhnygygyszer gtolja

Transzmitterek

Transzmitterinaktivldst

gtl gygyszerek

Bizonyos gygyszerekgtoljk az enzimeket

Bizonyos gygyszerekgtoljk

a transzportfolyamatokat

ION CSATORNK

AKTV TRANSZPORT

Hormonok

ENDOKRIN

HELYI

FELVTELGTLK

ENZIMGTLK

acetil-kolinnoradrenalindopaminszerotonin (5-HT)-amino-vajsav (GABA)glutaminsav

triciklikusantidepressznsok

kolineszterzgtlk

acetil-kolin-szterzkarboanhidrzmonoaminoxidzciklooxigenz

Enzimek, csatornk,egyb proteinekfoszforidlsa

inzulintiroxinkortizolaldoszterontesztoszteronsztradiol

hisztaminszerotonin (5-HT)prosztaglandinok

Receptorok

Ca2+ -csatornk(Ca-antagonistk)

Na+ -csatornk (helyi rzstelentk)

Na+/K+ ATP-z (szvglikozidok)

1. Bevezets: a gygyszerhatsmechanizmus alapjai

8

RECEPTOROK

A receptorok fehrjemolekulk, amelyeket ltalban transzmitterekvagy hormonok aktivlnak. Napjainkra szmos receptort sikerlt klno-zssal ellltani, s aminosav-szekvencijukat meghatrozni. A recep-torok ngy f csoportja a kvetkez:1. Az agonistafgg receptorok alegysgekbl plnek fel, amelyekkzponti ioncsatornt hoznak ltre (pl. nikotinreceptor, 6. fejezet; -amino-vajsav (GABA) receptor, 24. fejezet).2. Kln receptorcsaldot alkotnak a ht membrntvel-hurokkalrendelkez s G-proteinhez kttt receptorok (lsd albb). Ezek m-sodlagos messengerek rvn ktttek a fiziolgiai vlaszhoz.3. A szteroid (34. fejezet) s tireoid hormonok (35. fejezet) receptorai asejtmagban tallhatk s a transzkripcit s ezen keresztl a fehrjeszintzist szablyozzk.4. Az inzulinreceptorok kzvetlenl a tirozin-kinzhoz ktttek (36.fejezet).

A transzmitterek olyan vegyletek, amelyek az idegvgzdsekblszabadulnak fel s a szinaptikus rsen tdiffundlva hozzktdnek areceptorokhoz. Ez, elssorban konformcijuk megvltoztatsvalaktivlja a receptorokat s elindtja a posztszinaptikus vltozsok soro-zatt, mely pldul izomsszehzdst vagy mirigyszekrcit vlt ki.A transzmitter, felszabadulst kveten (bra bal oldala) vagy enzi-matikus lebontssal (pl. acetil-kolin), vagy visszavtellel (pl. noradre-nalin, -amino-vajsav) inaktivldik. Szmos gygyszer a szinaptikustranszmisszi cskkentse vagy nvelse rvn hat.

A hormonok, felszabadulsukat kveten a vrramba jutnak s fizio-lgiai hatsukat a megfelel, hormon-specifikus receptort tartalmazszveten fejtik ki. A gygyszer s az endokrin rendszer klcsnhatsa-knt a hormon felszabadulsa gtldhat (pl. antitireoid gygyszerek,35. fejezet) vagy fokozdhat (pl. orlis antidiabetikumok, 36. fejezet).A gygyszerek egy msik csoportja a hormonreceptorokkal lp kl-csnhatsba s aktivlja (pl. szteroid gyulladscskkentk, 33. fejezet),vagy gtolja (pl. sztrogn-antagonistk, 34. fejezet) azokat. A helyi ha-ts hormonok (autacoidok), mint pldul a hisztamin, szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT), kininek s prosztaglandinok, patolgis k-rlmnyek kztt szabadulnak fel. gy, pldul a hisztamin hatst bi-zonyos esetekben antihisztaminokkal (11. fejezet) lehet gtolni, mg aprosztaglandinszintzis-gtlkat (pl. acetil-szalicilsav), mint gyullads-cskkentket alkalmazzk szles krben (32. fejezet).

TRANSZPORT RENDSZEREK

A hidrofil molekulk sejtbe trtn be- vagy kijutsa szmra a lipidsejtmembrn jelenti a gtat.

Az ioncsatornk a sejtmembrn szelektv prusai, amelyek az ionokelektrokmiai erssgnek sorrendjben biztostjk azok gyors tjutsta membrnon. A csatornk nyitott-zrt llapota, vagy a membrnpoten-cil (feszltsgfgg csatornk), vagy a transzmitterek (ligandfggcsatornk) kontrolja alatt ll. Bizonyos csatornk (pl. a szv Ca2+-csator-ni) egyarnt feszltsg- s transzmitterfggk. A ntrium, klium skalcium feszltsgfgg csatorni ugyanazzal az alap szerkezettel ren-delkeznek (5. fejezet) s az egyes csatornknak kln altpusa van.A feszltsgfgg csatornra hat gygyszerek fontos kpviseli a kal-ciumantagonistk (16. fejezet), amelyek a vaszkulris simaizmokban sa szvben az L-tpus kalcium-csatornkat gtoljk, valamint a helyi

rzstelentk (5. fejezet), amelyek az idegekben a ntrium-csatornkatgtoljk. Nhny antikonvulzv (25. fejezet) s antiarrhythmis szer(17. fejezet) szintn Na+-csatorna gtl. Elsdlegesen egyetlen klinikai-lag hasznos szer sem hat a feszltsgfgg K+-csatornkon, br az or-lis antidiabetikumok hatnak egy eltr tpus K+-csatornra, amelyetintracellulris adenozin-trifoszft (ATP, 36. fejezet) szablyoz.

Az aktv transzport a vegyletek koncentrcigradiens ellenben tr-tn tjuttatst szolglja. Ehhez specilis tviv- (carrier-) molekul-kat mozgstanak a membrnban, valamint metabolikus energia isszksges. Kt plda erre:1. Ntriumpumpa. Ez a mechanizmus a Na+-ionok kiramlst jelentia sejt belsejbl, amelyhez az energit az ATP szolgltatja s az ade-nozin-trifoszfatz (ATP-z) enzim vesz benne rszt. Az tvitel a K+-ionok sejtbe juttatshoz kttt. A szvglikozidok (18. fejezet) a Na+/K+-ATP-z gtlsa rvn hatnak. A vesben a Na+ s/vagy Cl-ion-transz-portot egyes diuretikumok gtoljk (14. fejezet).2. Noradrenalin-transzport. A triciklikus antidepressznsok (28. feje-zet) a NA kzponti idegrendszeri idegvgzdsekbe trtn visszavte-lnek (reuptake) gtlsa rvn megnyjtjk annak hatst.

ENZIMEK

Az enzimek olyan katalitikus fehrjk, melyek a szervezetben lezajlkmiai reakcik sebessgt fokozzk. Enzimgtls rvn hat gygy-szerek a: kolineszterz-gtlk, melyek az acetil-kolin hatst fokozzk(6. s 8. fejezet), a karboanhidrz-gtl diuretikumok (fokozott diu-resis, 14. fejezet), az antidepresszns (28. fejezet) monoaminoxidz-gtlk s a ciklooxigenz-gtlk (pl. acetil-szalicilsav, 32. fejezet).

MSODLAGOS MESSENGEREK

Az agonistk receptoraktivl hatsra bizonyos kmiai anyagok intra-cellulris koncentrcija megemelkedik, vagy sokkal ritkbb esetbenlecskken s ez vgl sejtvlaszt eredmnyez folyamatokhoz vezet.A legtbbet tanulmnyozott msodlagos messengerek: a Ca2+-ion, aciklikus adenozin-monofoszft (cAMP), az inozitol-1,4,5-trifoszft(InsP3) s a diacil-glicerol (DG).

A cAMP az adenil-ciklz enzim hatsra az ATP-bl kpzdik, pl-dul a -adrenerg receptor stimullsakor. A cAMP egy enzimet aktivl(proteinkinz-A), mely fehrjt (enzimet vagy ioncsatornt) foszforill-va hozza ltre a fiziolgis vlaszt.

Az InsP3 s DG a foszfolipz-C aktivcijval a membrn foszfa-tidil-inozitol-4,5-bifoszftbl kpzdik. Mindkt messenger, hasonlana cAMP-hez, kinzokat aktivl, de az InsP3 ezt indirekt mdon az intra-cellulris kalcium raktrak mobilizlsval teszi. Az acetil-kolin n-hny muszkarinszer hatsnl s az 1-adrenerg-receptor hatsoknlez a mechanizmus jtszik szerepet (7. fejezet).

G-proteinek. A receptorok aktivcijt kvet adenil-ciklz s foszfo-kinz-C enzimek stimullsa, a szablyoz guanozin-trifoszftok csa-ldjba tartoz (GTP)-kt proteineken (G-proteinek) keresztl jn lt-re. A receptor-agonista komplex olyan konformcis vltozst idz ela G-proteinen, hogy annak -alegysge GTP-t kt meg. Az -GTPdisszocil a G-proteinrl s aktivlja (vagy gtolja) az enzimet. Ezzel azenzim szmra a jel megsznik, mivel az -GTP maga is GTP-z akti-vits, majd a GTP nmagt inaktivlja s GDP-v hidrolizl. Az -GDP ezutn jra hozzkapcsoldik a G-protein -alegysghez.

9

A szervezet szvetei az agonistk hatsra csak nhny alapvlasszal(pl. izomsszehzds, mirigyszekrci) kpesek reaglni. A fizio-lgiai vlasz s az agonistk koncentrcija kztti kvantitatv kl-csnhats biolgiai rtkmrssel (bioassay mdszerekkel) mrhet.A gygyszerreceptor klcsnhats els lpcsje, azaz a gygyszerktdse a receptorokhoz a receptorktdsi mdszerrel izolltan istanulmnyozhat.

Szmos szvetre s agonistra igazoltk ksrletesen, hogy ha a ki-vltott vlaszt a vegylet koncentrcijnak fggvnyben brzoljuk,akkor a keletkez grbe rendszerint hiperbola (dzishats grbe, bal-ra fent). A gyakorlatban sokkal clszerbb, ha a hatst az agonista kon-centrci logaritmusnak fggvnyben brzoljuk (log dzishatsgrbe, kzpen fent). A gygyszer (A) s a receptor (R) klcsnhatsa-kor a tmeghats trvnynek rvnyeslst felttelezve a gygyszerreceptor (AR) komplex koncentrcija az albbi mdon adhat meg:

[AR] =

ahol, RO = a receptorok sszkoncentrcija, A = az agonista koncent-rcija, KD = a disszocicis konstans s AR = a gygyszerreceptorkomplex koncentrcija.

[RO] [A]KD + [A]

Mivel a fenti egyenlet megegyezik a hiperbola egyenletvel, ezrt adzis-hats grbe alakja csak akkor rtelmezhet, ha a vlasz kzvetle-nl az [AR]-rel arnyos. Termszetesen ez az egyszer elmlet nem admagyarzatot egy msik ksrleti megfigyelsre. Bizonyos agonistk,az gynevezett parcilis agonistk, nem kpesek kivltani a teljes ago-nistkra jellemz maximlis vlaszt, mg akkor sem, ha a receptorhozval affinitsuk azonos (fent balra s kzpen, - - -). Az agonista, amel-lett hogy affintst mutat a receptorhoz rendelkezik egy msik, bels(intrinsic) hatkonysgnak nevezett kmiai tulajdonsggal is, amely areceptorhoz ktd agonista vlaszt kivlt kpessge (als bra).

A kompetitv antagonistknak nincs intrinsic hatkonysguk, shatsosan cskkentik a receptor koncentrcit. Ez a log dzishatsgrbe jobbra trtn prhuzamos eltoldst eredmnyezi (fent jobbra,) gy, hogy a maximlis vlasz nem cskken. Ezzel ellenttben, azirreverzbilis antagonistk cskkentik a maximlis vlaszt (jobbrafent, ). Alacsony koncentrcinl a log dzishats grbe jobbra tr-tn prhuzamos eltoldsa a maximlis vlasz cskkense nlkl isbekvetkezhet (fent jobbra, ). Mivel az irreverzbilis antagonistahatsa kifejtsekor receptorokat von el a rendszerbl, gy rthet, hogya maximlis hatshoz nem szksges az sszes receptor elfoglalsa(azaz, ltezik egy receptortartalk).

Szv

etiv

lasz

Szv

etiv

lasz

Szv

etiv

lasz

Log dzishats grbeDzishats grbe

Agonista koncentrci [A]

Antagonistk hatsai

Csak agonista

Kompetitv antagonista

Irreverzbilis antagonista

Alacsony dzisMagas dzis

Bels hatkonysg

(KAR = az AR komplex affinitsa a kzvetthz)

Affinits (KA)

k1

k+1+ ARA + T R RR T

ReceptorAgonistaAgonista/receptorkomplex Kzvett

Agonista/receptor/kzvett komplex

Vlasz

Intermolekulriserk

elektrosztatikus hidrognhdvan der Waalshidrofb

Log [A] Log [A]

Parcilis agonista

Teljes agonista alacsonyabb affinitssal

Teljes agonista

(a maximumrtk knnyebben leolvashats a grbe 70%-a lienris)

Teljes agonista

A parcilis agonistamaximuma alacsonyabb

2. Gygyszerreceptor klcsnhats

10

INTERMOLEKULRIS ERK

A gygyszermolekulk a receptorok krnyezetben elszr viszonylagnagy hatsugar elektrosztatikus erk vonzsba kerlnek. Ha a mole-kula megfelel alak a receptor kthelybe val szoros illeszkedshez,akkor a gygyszert hidrognhidak s van der Waals-erk ktik szorosana receptorhoz. Az irreverzbilis antagonistk ers kovalens ktssel k-tdnek a receptorokhoz.

AFFINITS

Az affinits a vegylet receptorhoz val ktdsnek mrtke. Ezt, azegyenslyi disszocicis konstanssal (KD) jellemzik, amely a vegylets a receptor kztti disszocicis (k-1) s asszocicis (k+1) reakciksebessgnek az arnya. A KD reciprokt affinitsi konstansnak (KA)hvjk s (receptortartalk hinyban, lsd albb) a vegyletnek az akoncentrcija, mely a maximlis vlasz 50%-t hozza ltre.

ANTAGONISTK

Az antagonistk olyan vegyletek, amelyek ktdnek a receptorokhoz,de nem aktivljk azokat. Az antagonistk kompetitvek vagy irrever-zbilisek lehetnek.

A kompetitv antagonistk reverzbilisen ktdnek a receptorokhoz sa szveti vlasz az agonista dzisnak nvelsvel visszallthat a nor-mlis szintre, mivel ily mdon az agonista-receptor tallkozs valsz-nsge megn az antagonistareceptor klcsnhats terhre. Az anta-gonista hatst fellml magasabb agonista dzis a dzishats grbeprhuzamos jobbra toldst eredmnyezi s ez egyben a kompetitvantagonizmus bizonytka.

Az irreverzbilis antagonistk (pl. phenoxybenzamin.) olyan hatssalrendelkeznek, mely az agonista koncentrcijnak nvelsvel nemfordthat meg.

RECEPTORTARTALK

Szmos szvetben az irreverzbilis antagonistk els lpsknt, a maxi-mlis vlasz cskkentse nlkl toljk el jobbra a log dzishats gr-bt, azaz a maximlis vlasz anlkl is elrhet, hogy az agonista azsszes receptort elfoglaln. A tbbletreceptorokat flsleg recepto-roknak is szoktk nevezni, de ez flrevezet elnevezs, mivel azokfunkcionlis jelentsggel brnak. Ezek a receptorok egyarnt nvelik arendszer rzkenysgt s sebessgt, mivel a gygyszerreceptorkomplex koncentrcija (s ezen keresztl a vlasz is) az aktulis ago-nista-koncentrci s az sszes receptormennyisg fggvnye.

PARCILIS AGONISTA

A parcilis agonista olyan vegylet, amely nem kpes a teljes agonis-thoz hasonl maximlis vlaszt ltrehozni. Ennek oka egyelre isme-retlen. A jelensget jabban azzal prbljk magyarzni, hogy az ago-nistahats a gygyszerreceptor komplexnek a transducer (kzvett)molekulhoz val affinitstl fgg (als brarsz). Amg a teljes ago-nista a kzvett molekulhoz nagy affinitssal ktd komplexet hozltre (pl. kt G-proteinek, 1. fejezet) addig a parcilis agonista recep-tor komplex affinitsa kisebb a kzvett molekulhoz, s ezrt nem tudteljes vlaszt ltrehozni.

A parcilis agonistk, ha nmagukban hatnak a receptorra, fiziol-gis vlaszt hoznak ltre, de ugyanakkor a teljes agonistk hatst anta-gonizljk (pl. nhny -adrenoceptor-antagonista, 15. s 16. fejezet).

BELS (INTRINSIC) HATKONYSG

A bels hatkonysg az agonistk receptor-konformcit megvltoztatkpessge, amelynek rvn kivltjk a vlaszt az adott rendszerben. Eztms szval, az agonistareceptor komplex kzvett molekulhoz valaffinitsaknt is definilhatjuk.

Parcilis agonistk s a receptortartalk. Az a vegylet, amely areceptortartalk nlkli szvetben parcilis agonistaknt viselkedik,teljes agonistaknt hathat a sok flsleg receptorral rendelkez sz-vetben, mivel gyengbb hatkonysga gy ellenslyozhat, ha a teljesagonistk hatshoz szksges receptormennyisgnl tbb aktivldik.

BIOLGIAI RTKMRS (BIOASSAY MDSZEREK)

A gygyszer-koncentrci s a fiziolgis vlasz mrtknek sszefg-gst biolgiai mintkon mrhetjk. Erre a clra rendszerint izollt sz-vetet alkalmaznak, mivel gy a szvet krli vegyletkoncentrci el-lenrzse egyszerbb s a reflex vlaszok is kizrhatk. A biolgiai r-tkmrs a kvetkez meghatrozsokra hasznlhat: gygyszer koncentrci; ktdsi egytthat; vagy vegylet relatv hatkonysga egy msik vegylethez viszonytva.

A receptorok jellemzsnek egyik leggyakoribb mdja nagyszmagonista relatv hatkonysgnak meghatrozsa klnbz szvetek-ben, pl. adrenoceptorok esetben (7. fejezet).

RECEPTORKTDSI MDSZEREK

A receptorktds egyszer s knnyen alkalmazhat mdszer. A ho-mogenizlt szvetbl szrmaz membrnfragmenseket a radioaktvanjellt vegylettel (rendszerint 3H) egytt inkubljuk s szrssel vissza-nyerjk. A nem-specifikus ktssel trtn korrekcit kveten a re-ceptorhoz kttt 3H-vegylet mennyisgt meghatrozzuk, s a KA,valamint Bmax (kthelyek szma) rtkeket szmtjuk. A receptork-tdsi mdszereket szles krben alkalmazzk a gygyszerreceptoroktanulmnyozsra, de az a htrnyuk, hogy nem a funkcionlis vlasztmrik, valamint a radioaktvan jelzett vegylet gyakran nemcsak egy-fajta receptor tpushoz ktdik.

11

A gygyszerek nagyobbik hnyadt orlisan adagoljk s ahhoz, hogya vrramba (az bra bal oldala, ) kerljenek, t kell jutniuk a bl-falon. Ezt a felszvdsi (abszorpcis) folyamatot szmos tnyez be-folysolja (balra), de rendszerint arnyos a gygyszer lipidoldkony-sgval. gy a lipofilebb, nemionos molekulk (B) felszvdsa jobb,mint az gynevezett vzburokkal krlvett ionos molekulk (BH+).A gygyszerek zmmel a nagy fellet vkonyblbl szvdnak fel. Ezmg a gyenge savakra is igaz (pl. acetil-szalicilsav), amelyek a gyomor-savban (HCl) nem-ionos llapotak. A gyomor-bl traktusbl felszv-dott gygyszerek a portalis keringsbe jutnak (balra, ) s egyesek,a mjon thaladva jelentsen metabolizldnak (first-pass metaboliz-mus).

Azok a gygyszerek, amelyek kellen lipidoldkonyak a knny or-lis felszvdshoz, gyorsan megoszlanak a szervezet vztereiben ( ).Szmos gygyszer gyengn hozzktdik a plazma albuminokhoz s aplazmban a kttt (PB) s a szabad (B) gygyszermolekulk kzttegyensly alakul ki. A plazmaproteinekhez kttt gygyszer a kerings-ben marad s ezrt nem kpes farmakolgiai hatst kifejteni.

Az intravns injekciban adott gygyszer azonnal a vrbe kerl sgyorsan megoszlik a szvetekben. Ismtelt vrmintavtellel a gygy-szer plazmakoncentrci cskkenst mrhetjk az id fggvnyben

(azaz a gygyszer elimincis [kirlsi] sebessgt; jobbra, a felsgrafikon). Sok esetben a koncentrci elszr gyorsan cskken, majdennek sebessge fokozatosan mrskldik. Az ilyen grbt exponen-cilis fggvnynek nevezzk, amely azt jelenti, hogy brmely idpilla-natban a jelenlv gygyszer konstans hnyada eliminldik id-egysg alatt. Szmos gygyszer plazmakoncentrcija exponenciliscskkenst mutat, mivel az elimincis folyamatok sebessge rend-szerint maga is arnyos a gygyszer plazmakoncentrcijval. Ilyenfolyamatok:1. Glomerulus filtrcin keresztli eliminci a vizeletben (jobbra, )2. Metabolizmus, rendszerint a mjban.3. Felvtel a mjba s ezt kvet eliminci az epvel (a mjtlkiindul folyamatos vonal).

Elsrendnek nevezzk azt a folyamatot, amely brmely idpilla-natban a gygyszer koncentrcijtl fgg, s a legtbb gygyszer els-rend elimincis kinetikt mutat. Ha a gygyszer metabolizmusrtfelels, brmelyik enzimrendszer teltdik, akkor az elimincis kine-tika nulladrendv vlik, azaz az eliminci lland sebessg mellettmegy vgbe s a gygyszer nvekv koncentrcija nem befolysoljaazt (pl. etanol, phenytoin.).

A gygyszerfelszvdst befolysol tnyezk

Gygyszeradsi mdok

Orlis a leggyakoribbSublingualis a szj nylkahrtya ereibl felszvdva elkerli a mjatIntravns injekci elkerli a felszvdsi

barriereket

Lipidoldkonysg

Jelents mrtkben fgg a gygyszer pH-jtl s a krnyezet pH-jtl. A nem ionos gygyszerek sokkal lipidoldkonyabbak, mint a protonltak.

A relatv megoszls kpletszeren (gyenge lg esetn):

log = pKa pHBH+

BFelszvds Megoszls

A legtbb molekulaionos llapot

First-pass metabolizmus

Vena portae

Vese glomerulus

Pl. gyenge bzis (B)pKa = 7

BSzjreg

Gyomor

Bl

pH 2H+ + B BH+

1 : 5000

pH 8

BH+ + B BH+

B + H+ BH+

BH+BH+B

B + H+ BH+ B + H + BH +

BH+

1 : 10

Nincs abszorpci

A molekulk 90%-a ionos llapotvvlik

B

B B

Mj

Epevezetk

B + PPB

PB

Proteinhez kttt gygy-szerekSzisztms

kerings

Interstitialisfolyadktr

Intracellularis folyadktr

Sok nemionos gygyszer reabszorbeldik

A legtbb ionos llapot gygyszer kivlasztdik

Vese tubulus

B

Vizelet

Kivlaszts

LogC

pPla

zmak

once

ntr

ci(C

p)

Id (t)

Id (t)

Log Cp = Log Co

Co

t1/2 t1/2

Cp = Co e

Log Co

Kel t

Kel t

2303

Meredeksg =Kel2303

Nulladrend

Elsrend

Legtbb gygyszer

Nhny gygyszer

Megoszlsi trfogat VD

Formulls

Stabilits savval s enzimmel szemben

Blmotilits

Tpllkmennyisg a gyomorban

A first-pass metabolizmus mrtke

A lipidoldkony vegylet belp a sejtbe (pl. etanol)

Az ersen ionos llapot gygyszerek az extracellulris trben rekednek (pl. tubocurarin)

Az ersen fehrjhez kttt vagy nagy molekulasly gygyszerek (heparin) visszamaradnak a keringsben

3. Gygyszerfelszvds, -megoszls s -kivlaszts

12

GYGYSZERADSI MDOK

A gygyszerek orlisan, vagy parenterlisan (azaz nem gastrointesti-nlisan) adhatk.

Orlis alkalmazs. A legtbb gygyszer orlisan szvdik fel, s k-nyelmessge miatt ez a leggyakoribb adsmd. Nhny gygyszer (pl.benzylpenicillin, inzulin) azonban, sav vagy enzimek hatsra a blbenbomlik, ezrt ezeket parenterlisan kell adni.

Az intravns injekci a gygyszert kzvetlenl a keringsbe juttatjas ezltal kikerli a felszvdsi barriereket (gtakat). Azokban az ese-tekben alkalmazzk, ha gyors hats elrse szksges (pl. furosemid tddmban); folyamatos adagols esetn (infzi); nagy trfogat beadsakor; s olyan gygyszereknl, amelyek ms adsmd esetn helyi szvetk-rosodst okoznak (pl. citotoxikus szerek).

Intramuscularis s subcutan injekci. A gygyszerek vizes oldatok-bl rendszerint meglehetsen gyorsan felszvdnak, de az abszorpcilassthat, ha a gygyszer szter formjt adjuk (pl. a neuroleptikumokdepoksztmnyei, lsd 27. fejezet).

Az egyb adagolsi mdok az inhalcis (pl. az illkony anesztetiku-mok, nhny asztmban hasznlatos gygyszer) s a loklis adsmdok(pl. kencsk). A sublingualis s rectalis adsmdok rvn a portaliskerings kikerlhet, s a sublingualis ksztmnyek klnskppenakkor rtkesek, ha a beadott gygyszer nagyfok first-pass metaboliz-mussal rendelkezik.

MEGOSZLS S KIVLASZTS

A gygyszer megoszlsa a szervezetben a keringsbe jutssal kezddik.Ezt kveten a hats kifejtshez a szvetekbe kell jutnia.

A t1/2 (felezsi id) az az id, amely alatt a gygyszer koncentrcija avrben a kiindulsi rtk felre cskken (jobbra, fels grafikon). A t1/2meghatrozsa lehetv teszi az elimincis sebessgi lland (Kel)szmtst az albbi kplettel:

Kel =

Kel az a gygyszermennyisg brmely idpillanatban amely idegy-sg alatt eliminldni kpes (azaz Kel = 0,02 perc1 azt jelenti, hogy1 perc alatt a jelenlv gygyszer 2%-a eliminldik).

A plazmakoncentrci (Cp) exponencilis grbje az id fggvny-ben az albbi mdon rhat le:

Cp = C0eKel t

ahol C0 = a kezdeti ltszlagos plazmakoncentrci. Ha a fggvnytlogaritmljuk, akkor az exponencilis grbe a sokkal kezelhetbb egye-ness alakul (jobbra, als grafikon), melybl C0 s t1/2 azonnal megha-trozhat.

Megoszlsi trfogat (VD). Ez az a ltszlagos trfogat, melyben agygyszer megoszlik. Intravns injekci adst kveten a

VD =

A VD < 5 l rtk azt jelenti, hogy a gygyszer a keringsben marad. A VD < 15 l rtk arra utal, hogy a gygyszer megoszlsa az extracel-lulris trre korltozdik, mg nagy megoszlsi trfogatrtk (VD > 15 l)

dzisC0

0,69t1/2

azt jelenti, hogy a megoszls az sszvztrben kvetkezik be, vagy egybizonyos szvetben koncentrldik. A megoszlsi trfogat rtket fel-hasznlhatjuk a gygyszer clearance-nek kiszmtsra.

A clearance fontos fogalom a gygyszerkinetikban. Ez az a vr- vagyplazmatrfogat, amelybl idegysg alatt a gygyszer eltnik. A plaz-ma clearance (Clp) az albbi egyenlettel adhat meg:Clp = VD Kel

Az eliminci sebessge = ClpCp. A clearance az individulis clea-rance-rtkek sszege. gy, Clp = Clm (metabolikus clearance) + Clr(renalis [vese] kivlaszts). A clearance igen, mg a t1/2 nem ad felvil-gostst a mj s a vese gygyszert eliminl kpessgrl.

Gygyszeradagols. A clearance rtket felhasznlhatjuk az adagolsirend kialaktsra. Idelis gygyszerelshez, az ismert terpis tartom-nyon bell, egyenslyi (steady state) plazmakoncentrci (Clp ss) szk-sges. Az egyensly akkor rhet el, ha a gygyszer szisztms kerin-gsbe jutsnak sebessge (adagolsi sebessg) megegyezik az elimin-ci sebessgvel. gy az adagols sebessge = ClCp ss. Ezt a kpletetintravns infzi adsakor lehet alkalmazni, mivel ott a teljes dzis be-kerl a keringsbe, s ismert sebessggel. Orlis adagols esetn a kp-let a kvetkezkppen alakul:

= Clp Cp, tlag

ahol F= a gygyszer biolgiai hasznosthatsga. A gygyszer t1/2rtkt eredmnyesen hasznlhatjuk ahhoz, hogy olyan adagolsi inter-vallumot vlasszunk, amely estn nem jn ltre tlsgosan magascscskoncentrci (toxikus szint) s tlsgosan alacsony minimliskoncentrci (hatstalan szint).

A biolgiai hasznosthatsg (bioavailability) az a fogalom, amelyeta beadott gygyszer szisztms keringsbe jut rsznek jellemzsrehasznlunk. Intravens injekcit kveten a biolgiai hasznosthatsg100% (F=1), de a gygyszereket ltalban oralisan adjk, gy a szisz-tms keringst elr mennyisg gygyszerrl gygyszerre s betegrlbetegre vltozik. A nagymrtk first-pass metabolizmuson tesgygyszerek, orlisan szinte teljesen inaktvak lehetnek (pl. nitrogli-cerin, lidocain.).

KIVLASZTS

A legtbb gygyszer elimincijrt vglis a renalis exkrci felels.A gygyszer megjelenik a glomerulusfiltrtumban, de ha az lipidold-kony, akkor passzv diffzi rvn azonnal reabszorbeldik a vesetubulusokban. A gygyszerek metabolizmusa gyakran kevsb lipidol-dkony termket eredmnyez, elsegtve ezzel a renalis exkrcit (4.fejezet).

A gyenge savak s lgok ionos llapotnak mrtke a tubularis fo-lyadk pH-tl fgg. A vizelet pH-jnak befolysolsa bizonyos esetek-ben hasznos lehet a renalis exkrci nvelsre. Pldul ntrium-hidro-gn-karbont adsa lgostja a vizeletet. Hatsra az acetil-szalicilsavionoss vlik, egyben lipidoldkonysga cskken, ugyanakkor exkr-cis sebessge nvekszik.

Gyenge savak s bzisok aktvan szekretldnak a proximalis tubu-lusokban. Ilyen mdon eliminldnak a penicillin szrmazkok.

Biliaris exkrci (kivlasztds az epvel). Bizonyos gygyszerek(pl. stilbestrol) koncentrldnak az epben s kivlasztdnak a blbe,ahol reabszorbeldnak. Ez az enterohepatikus krforgs cskkenti agygyszer szervezetbl trtn kirlst.

F dzisadagolsi intervallum

13

A metabolizmus a gygyszerre nzve kt fontos hatssal jr:1. A gygyszer mg hidrofilebb vlik, ez pedig sietteti a vese tjnval kivlasztst (jobbra, ), mivel a kevsb lipidoldkony meta-bolit nem kpes azonnal reabszorbeldni a vese tubulusaiban.2. A metabolitok ltalban kevsb hatkonyak, mint az anyavegy-let. Ez azonban nem mindig igaz, mert a metabolitok idnknt ugyan-olyan aktvak (vagy mg aktvabbak), mint az anyavegylet. Pldul adiazepam (anxiolitikum) nordiazepamm s oxazepamm metaboliz-ldik, mely mindkett aktv. A prodrugok (elvegyletek) inaktvvegyletek, melyek a szervezetben metabolizldnak aktv vegylett.Pldul az antiparkinson hats levodopa (26. fejezet) dopaminn, mga vrnyomscskkent metildopa (15. fejezet) -metil-noradrenalinnmetabolizldik.

A gygyszer-metabolizmus legfbb szerve a mj, s kt ltalnostpus reakciban jtszik szerepet:

I. fzis reakcik. Ez a gygyszer biotranszformcijt jelenti a mgpolrosabb metabolitt (az bra bal oldala), funkcis csoport bevitele,vagy szabadd ttele rvn (pl. -OH, -NH2, -SH).

A leggyakoribb reakci az oxidci, s ezt az gynevezett kevertfunkcij oxidzok (citokrm P-450-ek) katalizljk. Ennek az enzim-

komplexnek a szubsztrtspecificitsa igen alacsony s gy oxidlni k-pes szmos, klnbz tpus gygyszert (pldk fent balra). TovbbiI. fzis reakcik a redukcik (kzpen balra) s a hidrolzisek (lentbalra).

II. fzis reakcik. Azok a gygyszerek s I. fzis metabolitok, me-lyek nem kellen polrosak a vesben trtn gyors kivlasztdshoz,a mjban vlnak mg hidrofilebb, endogn vegyletekkel konjug-ldva (az bra kzponti rsze).

Bizonyos gygyszerek (fent) ismtelt adagolsa nveli a citokrmP-450 szintzist (enzimindukci). Ez nemcsak az enziminduktor me-tabolikus-sebessgt fokozza, hanem olyan ms gygyszerekt is, ame-lyek ugyanezen enzim hatsra metabolizldnak (fent jobbra). Ugyan-akkor, bizonyos gygyszerek gtoljk a microsomlis enzimrendszeraktivitst (fent, ) s ez az enzim ltal metabolizlt gygyszerekhatst fokozza (fent jobbra, ).

E gygyszer-gygyszer klcsnhatsokon tlmenleg a gygyszer-metabolizmust olyan genetikai faktorok (farmakogenetika) is befoly-solhatjk, mint az letkor s bizonyos betegsgek, klnsen azok,amelyek a mjat rintik.

Citokrm P-450 fgg

oxidci

AROMS HIDROXILCIphenobarbitalpropranololphenytoinamphetaminwarfarin

OXIDATV N-DEALKILCmorphin

P-450-TL FGGETLEN OXIDCI

aminoxidzadrenalin

Redukci

Hidrolzis

methadonnaloxon

procainacetil-szalicilsavlidocain

Cskkenti a metabolizmust pl. warfarin

Termkek (hidrofilek)

Kivlaszts a vese rvn

Enzimindukci

Gygyszer (lipofil)

Egyes gygyszerek fokozzk az enzimszintzist (pl. barbiturtok)

Nhny gygyszer gtolja az enzimeket, pl. cimetidin, etanol

FarmakogenetikaEgyes egynek kevesebb enzimmel rendelkeznek (pl. lass acetillk)

Felsz

vd

s

First-pass metabolizmus Minden orlisan adott gygyszer a mjon keresztl jut a szisztms keringsbe. Egyesek ekzben teljesen metabolizldnak, s orlisan inaktvv vlnak (pl. lidocain, nitroglycerin).

Mj

I. FZIS II. FZIS

Metabolit konjugtumkonjugtum

(endogn anyagokkal reaglva kpzdik)

A KONJUGCI TPUSAIglukuronidacetilglutationglicinszulftmetil

+

R R

OH

RNHCH3 RNH2

RCH2NH2 RCHO

RCR' RCHR'

OHO

R1COOR2 R1COOH + R2OH

RCONHR1 RCOOH + R1NH2

Ms gygyszerek metabolizmust fokozza, pl. warfarin

orlis fogamzsgtlk

4. Gygyszermetabolizmus

14

GYGYSZEREK

Nhny gygyszer (pl. gallamin, 6. fejezet) igen ersen polros, mivelfiziolgis pH-n teljesen ionosak. Ezek a gygyszerek ha egyltaln kevsb metabolizldnak, s hatsuk megsznse elssorban a renaliskivlaszts mrtktl fgg. A legtbb gygyszer azonban ersenlipofil s gyakran ktdik a plazmafehrjkhez. Mivel a fehrjhez k-ttt gygyszer a vese glomerulusokban nem kpes filtrldni s a sza-bad gygyszermolekulk azonnal visszadiffundlnak a tubulusbl avrbe, azrt az ilyen tpus vegyletek igen tarts hatsak, ha kir-lsk kizrlag a renalis kivlasztsra szortkozik. ltalnossgban, avegyletek mg polrosabb vegylett metabolizldnak, melyet a vesemg knnyebben vlaszt ki.

MJ

A gygyszer-metabolizmus f szerve a mj, de ms szervek, mint pl-dul a gyomorbl traktus s a td is szmottev metabolikus aktivi-ts. Az orlisan adott gygyszerek rendszerint a vkonyblbl szvd-nak fel s a portalis keringsen keresztl jutnak a mjba, ahol extenzvmdon metabolizldhatnak (pl. lidocain, morphin, propranolol). Ez azgynevezett first-pass metabolizmus, amely azonban nemcsak a mj-metabolizmusra vonatkozik. Pldul a chlorpromazin jobban metaboli-zldik a blben, mint a mjban.

I. FZIS REAKCIK

A leggyakoribb I. fzis reakci az oxidci. Tovbbi, viszonylag rit-kbban elfordul reakcik a redukci s a hidrolzis.

Microsomalis, kevert funkcij oxidcis rendszer. Szmos, a gygy-szer-metabolizmusban rsztvev enzim a simafelszn endoplazmsreticulumon helyezkedik el, amely kis vesiculkat kpez a szvet ho-mogenizlsa utn. Ezek a vesiculumok differencil-centrifuglssalizollhatk, s microsomnak nevezzk ket.

A microsomalis gygyszer-oxidcihoz nikotinamid-adenin-dinu-kleotid foszft (reduklt forma) (NADPH), oxign s kt kulcsenzimszksges: (i) flavoprotein, NADPH-citokrm P-450 reduktz; s (ii)haemoprotein, citokrm P-450, ez utbbi terminlis oxidzknt hat.A citokrm P-450 enzimnek nagyszm altpusa (izoenzime) van, ame-lyek klnbz, de gyakran tfed szubsztrt specificitsak.

II. FZIS REAKCIK

A II. fzis reakcik rendszerint a mjban zajlanak le s a gygyszer-nek, vagy I. fzis metabolitjnak endogn szubsztrttal trtn konju-gcijt jelentik. A konjugtumok szinte kivtel nlkl kevsb hat-kony s polros molekulk, amelyek azonnal kivlasztdnak a vesbl.

A GYGYSZER-METABOLIZMUST BEFOLYSOLTNYEZK

Enzimindukci. Bizonyos gygyszerek (pl. phenobarbital, carbama-zepin, etanol s klnsen a rifampicin) s szennyez anyagok (pl. apoliciklusos aroms sznhidrognek a cigarettafstben) fokozzk agygyszer-metabolizl enzimek aktivitst. Ennek mechanizmusa tisz-tzatlan, de a vegyletek valamilyen mdon befolysoljk a specifikusDNS szekvencikat, bekapcsolva a megfelel enzimek keletkezst,amelyek rendszerint a citokrm P-450 altpusa(i). Ugyanakkor, nemminden enzimindukci microsomlis. Pldul a mj alkohol-dehidroge-nz enzime a citoplazmban tallhat.

Az enzimgtls nemkvnt gygyszerklcsnhatsokat okozhat. Ezeka hatsok sokkal gyakrabban elfordulnak, mint azok, amelyek htter-

ben enzimgtls ll, mivel a hats azonnal bekvetkezik, mihelyt a gtlszer kellen magas koncentrcit r el ahhoz, hogy az rintett szerrelversengsbe lpjen. A gygyszerek a citokrm P-450 klnbz for-mit gtolhatjk s gy csak azon gygyszerek metabolizmust gtol-jk, amelyet az adott izoenzim metabolizl. A cimetidin szmos, poten-cilisan toxikus gygyszer metabolizmust gtolja, ide rtve a pheni-toint, warfarint s theophyllint. Az erythromicin szintn gtolja a cito-krm P-450 rendszert s fokozza a theophyllin, warfarin, carmabazepins digoxin aktivitst.

Genetikus polimorfizmus. A gygyszerek hatst befolysol geneti-kai tnyezk vizsglatt farmakogenetiknak nevezzk. A gygysze-rekre adott vlasz egynenknt vltozik, s mivel a variabilits rend-szerint Gauss-eloszlst mutat, ezrt felttelezhet, hogy a vlasz tbb-tnyezs. Ugyanakkor, bizonyos gygyszervlaszok szakaszos (discon-tinuus) variabilitst mutatnak s ezekben az esetekben a populci kt-vagy tbb csoportra oszthat, utalvn arra, hogy egyetlen-gn (single-gene) polimorfizmusrl van sz. Fontos pldja a polimorfizmusnak adebrisochin-hidroxilcija. A lakossg kb. 8%-a gyenge hidroxill t-pus, akik tlzott mrtk s elhzd vlaszt adnak az olyan gygysze-rekre, mint a propranolol s metoprolol (15. fejezet), amelyek jelentsmj metabolizmuson mennek keresztl.

Gygyszer-acetill enzimek. A mj N-acetilz genetikus polimorfiz-must mutat. A populci kb. 50%-a gyorsan, mg a msik 50%-a lassanacetillja az isoniazidot (antituberkulotikum). A lass acetilci egyautosomalisan recesszv gnnek ksznhet, amely cskkent mjN-acetilz aktivitssal trsul. A lass acetillk hajlamosabbak agygyszer-akkumulcira s nem kvnt mellkhatsokra. Ms gygy-szerek acetilcijnl is tallhat plda polimorfizmusra (pl. hydrala-zin, procainamid).

Plazma pszeudo-kolinszterz. Ennek az enzimnek ngy klnbzgnje tallhat meg egyazon locuson. Ritkn (< 1: 2500), az enzimnekegy atpusos formja fordul el s ez a suxamethonium (gyakran alkal-mazott neuromuscularis blokkol) hats tartamt kb. 6 percrl tbbmint 2 rra, vagy mg jelentsebben nyjtja.

Kor. A mj mikroszmlis enzimek s a renalis kivlaszt mechaniz-musok mkdse a szletskor alacsony, klnsen a koraszltt cse-csemknl. A szletst kvet ngy htben mindkt rendszer gyorsanfejldik. A gyermekgygyszati dzisok szmtsra szmos, klnb-z mdszer ltezik (lsd British National Formulary; VII. MagyarGygyszerknyv 4. ktet).

Ids korban a gygyszerek mj metabolizmusa cskkenhet, de a vese-funkci cskkense ltalban sokkal fontosabb. 65 v felett a glomeru-lus filtrcis sebessg (GFR) 30%-kal cskkent, s minden tovbbi v1-2%-kal cskkenti (a sejtpusztulsnak s a cskkent renalis vrtram-lsnak ksznheten). gy, az idsebb embereknek kisebb dzisra vanszksgk szmos gygyszerbl, mint a fiatalabbaknak, klnsen akzponti idegrendszeri szerekbl (pl. opioidok, benzodiazepinek, anti-depressznsok), amelyekre gy tnik az idsebbek sokkal rzkenyeb-bek (ismeretlen agyi vltozsok rvn).

METABOLIZMUS S GYGYSZERTOXICITS

Egyes esetekben, a gygyszer metabolizmusakor keletkezett termkektoxikusak a klnbz szervekre, klnsen a mjra. A szles krbenalkalmazott gyenge analgetikum paracetamol normlis esetben glku-ronid- s szulft-konjugtumot kpez. Ezek a folyamatok magas dzisesetn azonban teltdnek, s a vegylet glutationnal konjugldik. Haa glutationkszlet kimerl, akkor a reaktv s potencilisan hallos he-patotoxikus metabolit felhalmozdik (44. fejezet).

15

A helyi rzstelentk (localanaestheticumok) (fent balra) a fjdalomkivdsre szolgl szerek, amelyek hatsukat az idegrostok ingerveze-tsnek reverzbilis gtlsval hozzk ltre. Legtbbjk gyenge bzis,amely a szervezet pH-jn (lent balra) elssorban protonlt formbanfordul el. A helyi rzstelentk az idegbe nem-ionos (lipofil) form-ban ( ) penetrlnak, majd az axonba kerlst kveten valamennyiionos formj molekula keletkezik s ezek a Na+-csatornkat blokkol-va ( ) meggtoljk az akcis potencil (als brarsz) kialakulst.

A helyi rzstelentkre az sszes idegrost rzkeny, de a kisebb t-mrjek ltalban rzkenyebbek, mint a nagyobbak. Ezltal diffe-rencilt blokkols rhet el, amelynek hatsra az enyhe fjdalomr-zs s a vegetatv rostok blokkoltak, mg a durva tapintsi rzk s amozgs nem. A helyi rzstelentk ersen klnbznek hatkonysg-ban, hatstartamban, toxicitsban s nylkahrtya-thatol kpessg-ben.

A helyi rzstelentk, ha plazmakoncentrcijuk kellen magas,ms ingerelhet szvetek (pl. myocardium) ingerlkenysgt is csk-kentik, br f szisztms hatsuk a kzponti idegrendszert rinti.A szintetikus szrmazkok szedcit s enyhe bizonytalansgrzstokoznak, valamint bizonyos esetekben szorongs s nyugtalansg is fel-lphet, mivel a centrlis gtl szinapszisok gtoltak. Magasabb, toxikusdzisok rngst s ltszavart okoznak, mg slyosan toxikus esetekbenconvulsio s coma lp fel, amely a gerincveli gtlsbl fakadan a lg-

z- s szvmkds depresszijval jr. Mg a cocain is, amelynekcentrlis izgat hatsa nincs sszefggsben helyi rzstelent hats-val, a lgzsdepresszin keresztl hallt okozhat.

A lidocain a legszlesebb krben alkalmazott helyi rzstelent.Sokkal gyorsabban hat s jval stabilabb, mint az sszes tbbi helyi r-zstelent. A lidocain hatstartama kb. 90 perc. A prilocain hasonl alidocainhoz, de sokkal jobban metabolizldik s azonos hats dzis-ban kevsb toxikus. A bupivacain hatsa lassan fejldik ki (akr 30perc is szksges), de hatstartama igen hossz, amely idegblokd ese-tn akr 8 ra is lehet. Terhessgben igen gyakran alkalmazzk szlsalatti folyamatos epiduralis blokd ltrehozsra. A benzocain semle-ges, vzben oldhatatlan, kis hatkonysg helyi rzstelent. Kizrlagfelleti rzstelentsre alkalmazzk a nem gyulladsos szvetekben(pl. szj s garat). A legtoxikusabb amethocain s cocain hasznlataigen korltozott. A cocaint elssorban felleti rzstelentsre hasznl-jk, ahol vasoconstrictor hatsa elnys (pl. orrban). Az amethocaincseppet a szemszetben alkalmazzk cornearzstelentsre, de a kevs-b toxikus oxibuprocain s proxymetacain hasznlata kedvezbb,mivel sokkal ritkbb a kezdeti csp rzs.

A helyi rzstelentk alkalmazsakor tlrzkenysgi reakcik for-dulhatnak el, elssorban atopis betegeknl, s a procain s egybp-amino-benzoesav szterek esetben ezek sokkal gyakoribbak.

BH+B + H+

'Receptor'

h-kapukm-kapuk

A gygyszer legersebben az inaktivlt csatornhoz ktdik

Nem ri el az ingerkszbt

Gyors depolarizci

Ingerkszb

20 mV

Akcis potencilBels oldalAxon

Alap-llapot

Helyi rzstelentk

h-kapukzrva

m-kapuk

h-kapuk

50 mV70 mV

A csatorna inaktvv vlik a nyugalmi potencilnl

benzocain (nem ionos)

BH+ B + H+

A legtbb helyi rzstelentKls oldal

Kls oldal

Zrt Na+ csatorna (nyugalmi llapot)

Nyitott Na+ csatorna Zrt csatorna (inaktivlt)Axonlis membrnCH3

CH2

NEt2

CH3NH

CO

CH2

NH2

CH2

C O

O

NEt2

Kmiai szerkezetHelyi rzstelentk

AMIDOK

SZTEREKcocainbenzocainamethocainprocain

8,58,9

bupivacain 8,1

pKalidocainprilocain

7,97,9

A pH hatsa

A legtbb helyi rzstelent gyenge bzis (B) B + H+ BH+ (ionos forma)A kt forma relatv arnya az albbi kplettel adhat meg:

log = pKa pHBBH+

pl. 8,4 7,4 = 1gy az ionos molekulk dominlnak (10:1)

5. Helyi rzstelentk

16

Na+-CSATORNK

Az ingerelhet szvetek klnleges feszltsg-fgg Na+-csatornkkalrendelkeznek, amelyek egy nagy glkoprotein -alegysgbl s idn-knt kt kisebb, ismeretlen funkcij -alegysgbl. Az -alegysgngy azonos domnbl ll s mindegyik hat membrn-tvel -hlixet(S1S6) tartalmaz. A 24 henger alak hlix sugrirnyan van egyms-ba rakva a membrnban, gy hogy egy kzponti csatornt kpeznek.Az, hogy a feszltsgfgg csatornk hogyan mkdnek nem ismert, devezetkpessgk (gNa+) a gNa+ = gNa+ m3h kplettel adhat meg,amelyben gNa+ a maximlis vezetkpessg, mg m s h a membrnpo-tenciltl fgg kapukonstansok. Az brn ezek a konstansok semati-kusan jelennek meg, mint a csatornban fizikailag jelenlv kapuk.Nyugalmi potencilnl a legtbb h-kapu nyitva, az m-kapuk zrva tall-hatk (zrt csatorna). Depolarizci hatsra az m-kapuk nyitnak (nyi-tott csatorna), de az akcis potencil okozta intenzv depolarizcihatsra a h-kapuk bezrjk a csatornt (inaktivci). Ez a folyamatsorlthat az bra fels feln (balrl jobbra). A h-kapu sszhangban leheta ngy pozitvan tlttt S4 hlix-szel, amelyekrl felttelezik, hogy amembrn depolarizcira vlaszolva kifel mozogva s elfordulva nyit-jk a csatornt. Az inaktivcirt felels h-kapu lehet az a sejten bellihurok, amely sszekti a S3 s S5 hlixet s ez fordul bele a csatornasejten belli beszjadzsba.

AKCIS POTENCIL

Kell szm nyitott Na+-csatorna esetn a Na+-belpsi sebessge azaxonba meghaladja a K+-kilpsi sebessgt s ennl a pontnl, a k-szbpotencilnl, a Na+-ionok belpse tovbb depolarizlja a memb-rnt. Ez jabb Na+-csatornkat nyit meg, mely tovbbi depolarizcithoz ltre, ez pedig jabb s jabb Na+-csatornkat nyit meg. A gyorsbels Na+-ram gyorsan depolarizlja a membrnt a Na+ egyenslyi po-tencilja (+67 mV krl) irnyba. Ezt kveten a Na+-csatornk inak-tivcija s a K+-ionok folyamatos kiramlsa repolarizlja a memb-rnt. Vgezetl a Na+-csatornk visszanyerik normlis ingerelhet l-lapotukat s a Na+-pumpa visszajuttatja az elvesztett K+-t s eltvoltjaa beramlott Na+-ionokat.

A HELYI RZSTELENTK HATSMECHANIZMUSA

A helyi rzstelentk lipidoldkony, szabad bzis formjban penet-rlnak az axon belsejbe. Itt protonlt molekulk keletkeznek, melyeka receptor-hoz ktdve belpnek s blokkoljk a Na+-csatornkat.Ezrt, a kvaterner formban lv (teljesen protonlt) helyi rzstelen-tk csak akkor hatnak, ha az axon belsejbe injekcizzk ket. A tltsnlkli vegyletek (pl. benzocain) beleolddnak a membrnba, mind-azonltal a csatornk a minden vagy semmi mdon gtldnak. gy, azionos s nemionos molekulk alapveten azonos mdon hatnak, azaz aNa+-csatorna receptoraihoz ktdnek. Ez a csatorna gtls elssor-ban a h-kapuk nyitsnak gtlsn (azaz, az inaktivci fokozsn)alapszik. Vgs soron, annyi csatorna inaktivldik, hogy szmuk a de-polarizcihoz s gy a kszb elrshez minimlisan szksges szmal esik. Mivel pedig akcis potencil nem generlhat, gy kialakul azidegblokd. A helyi rzstelentk hasznlatfggk, azaz a blokdmrtke arnyos az idegstimulci mrtkvel. Ez azt jelenti, hogy anyitott Na+-csatornkon tbb gygyszer molekula (protonlt formban)jut t s nagyobb inaktivcit okoz.

KMIAI SZERKEZET

Az ltalnosan hasznlt helyi rzstelentk lipofil (gyakran egy aromsgyrbl) s hidrofil rszbl (rendszerint szekunder vagy tercier amin-

bl) llnak, amelyeket szter- vagy amidkts rvn egy kzbens lnckt ssze.

HATSOK

A helyi rzstelentk hatsa lehet:1. loklis, mely idegblokdot s az erek simaizomzatra kifejtett kz-vetlen hatst jelenti;2. regionlis, magba foglalva az rzkels (fjdalom, h, rints) s avasomotor tnus gtlst az ideg ltal elltott terleten;3. szisztms hatsok az abszorpci vagy az intravns ads eredmnye-knt.

Szv. A helyi rzstelentk szvre gyakorolt hatst a 17. fejezetbentrgyaljuk. Subconvulsiv dzisok esetn cardialis toxicits feltehetlegnem fordul el.

Vasculris simaizomzat. A helyi hatsok eltrek lehetnek. A cocainvasoconstrictor (mivel gtolja a noradrenalin jrafelvtelt s fokozza aszimpatikus aktivitst), mg a procain vasodilatorknt hat. A legtbbamid kis dzisban vasoconstrictit, nagy dzisban vasodilatatit okoz.A prilocain terpis dzisai leginkbb vasoconstrictit okoznak s ha-sonlan hat a lidocain s bupivacain is. A helyi rzstelentk vasodi-latatit okoz regionlis hatsa a szimpatikus idegek blokkolsa rvnjn ltre.

Hatstartam. A nagyobb aktivits s hosszabb hatstartam ltalban ajobb lipidoldkonysggal fgg ssze, mivel a legtbb loklisan alkal-mazott gygyszer esetben ez eredmnyezi a sejtbe jutst. A vasoconst-rictio szintn nyjtja az anesztetikus hatst azltal, hogy cskkenti avegylet szisztms megoszlst, ez pedig olyan vasoconstrictor ads-val rhet el, mint az adrenalin, noradrenalin, vagy felypressin (peptid).Nem szksges azonban a vasoconstrictorokat alkalmazni valamelyikvgtag (pl. kz- s lbujjak) krkrs blokkolsa esetn, mivel az tartsischaemit s gangraent okozhat.

Az amidok a mjban dealkilldnak, az sztereket (kivve a cocaint)pedig a plazma pszeudo-kolin-szterz enzim metabolizlja, mindazon-ltal a gygyszer metabolizmusa alig befolysolja a hatstartamot azadott szvetben.

ALKALMAZSI MDOK

Felleti anaesthesia. Helyi alkalmazs a kls vagy a nylkahrtyafel-sznen.

Infiltrcis anaesthesia. A helyi idegvgzdsekre hat subcutan in-jekci, rendszerint vasoconstrictorokkal egytt adva.

Idegblokd. Az alkalmazott technika a helyi rzstelent egyetlenidegbe trtn krkrs infiltrcijtl (pl. fogszati anaesthesia) azepiduralis s spinalis anaesthesiig terjedhet. Spinalis anaesthesinl(intrathecalis blokk) a vegyletet subarachnoidalisan juttatjk a cereb-rospinalis folyadkba. Epiduralis anaesthesiban a helyi rzstelentt adurn kvlre juttatjuk. A spinalis anaeshesia technikailag sokkal kny-nyebb, mint az epiduralis, de az utbbi ltszlag mentes az olyan anaes-thesia utni szvdmnyektl, mint pl. a fejfjs.

Intravns regionlis anaesthesia. Az anesztetikumokat intravnsanjuttatjuk a vrtelen vgtagba. Az alkalmazott rszort megakadlyoz-za, hogy az rzstelent a szisztms keringsbe jusson.

17

Az akcis potencil a motoros idegek mentn fut vgig a vgkszlkbe(fels brarsz, ), ahol a depolarizci Ca2+-ion beramlst sexocytosis rvn ( ) acetil-kolin (ACh) felszabadulsteredmnyez. Az acetil-kolin tdiffundl a szinaptikus rsen shozzktdik a motoros vglemezen az izomrost-membrn felletnlv receptorokhoz. Az acetil-kolin s a receptor reverzibiliskapcsoldsa (als brarsz, ) elsegti a vglemezmembrnonlv kationszelektv csatornk nyitst, lehetv tve a Na+-ionokberamlst s kisebb mrtkben a K+-ionok kiramlst. A ltrejvdepolarizci, amelyet vglemez-potencilnak hvnak (end-plate poten-tial, EPP), depolarizlja a szomszdos izomrost membrnjt. Ha a depo-larizci kellen nagy, akkor akcis potencilt s izom-kontrakciteredmnyez. A felszabadult s a szinaptikus rsbe kerlt acetil-kolint azacetil-kolin-szterz enzim ( ), a vglemezmembrnon a receptorok-hoz kzel elhelyezked enzim, gyorsan hidrolizlja.

A neuromuscularis transzmisszit kolinszterz-gtlkkal (lentbalra) fokozhatjuk, amelyek gtoljk az acetil-kolin-szterzt s ezzellecskkentik az acetil-kolin hidrolzist a szinaptikus rsben (lsd mg8. fejezet). A myasthenia gravis kezelsre, valamint a mtt utnikompetitv neuromuscularis blokd megszntetsre neostigmint spyridostigmint alkalmaznak. A kolinszterz-gtlk tladagolsa ace-

til-kolin-tlslyt s a motoros vglemez depolarizcis blokdjt ered-mnyezi (kolinerg tnus gyengl). Az acetil-kolin muszkarin tpus ha-tsa (7. fejezet) szintn kolinszterz-gtlkkal potencrozhat, mg g-tolni atropinnal lehet.

A neuromuscularis blokkolkat (jobbra) az aneszteziolgusok a m-ttekben a vzizomzat relaxlsra alkalmazzk, valamint elektrokon-vulzv terpiban (ECT) az izomkontrakci kivdsre. A klinikumbanalkalmazott legtbb neuromuscularis blokkol a receptorokrt az acetil-kolinnal vetlkedik, de ugyanakkor nem okoz ion-csatorna nyitst.Ezek az gynevezett kompetitv vegyletek az acetil-kolin okoztavglemez-depolarizcit olyan rtkre cskkentik, amely az izom ak-cis potencilt kivlt kszbrtknl alacsonyabb, s gy petyhdtbnuls alakul ki. A depolarizcis blokkolk szintn az acetil-kolinreceptorokon hatnak, de elsegtik az ioncsatornk nyitst. Ezek ha-tst az acetil-kolin-szterzok nem fggesztik fel. A suxamethoniumaz egyetlen, ilyen tpus, klinikumban alkalmazott gygyszer.

Bizonyos szerek (fent-balra) preszinaptikusan hatnak s gtoljk aneuromuscularis transzmisszit az acetil-kolin-felszabaduls gtlsarvn.

ACh

ACh

Induklt akcis potencil

Acetil CoA + kolin

ACh

kolin-acetl-transzferz

ACh

ACh

ACh

Elsegti az exocytosist

Szinaptikus rs

Ca2+

beramls

ACh

ACh

Na+

Na+

Vesicula

ACh AChACh ACh

AChACh

+

+

A receptor -alegysghez ktdik

Acetil-kolin-szter

z

Acetil-kolin-szter

z

ACh

kolin+

ecetsav

++

+

Az izom vglemez posztszinaptikus membrnja

Lass disszocici

Intracellulris [Na+] emelkedik depolarizci (vglemez potencil)

Zrt csatorna

Neuromusculris blokkolk

Fokozzk a transzmisszit

Az ACh felszabadulst cskkent szerek

hemikolinbotulinustoxinaminoglikozidokMg2+, Co2+ ionok

Kolinerg idegvgzds

Kolin felvev folyamat

pyridostigminneostigminedrophoniumdistigminphysostigmin

KOLINSZTERZ-GTLK

KOMPETITV

DEPOLARIZLsuxamethonium

tubocuraringallaminpancuroniumalcuroniumatracuriumvecuronium

6. A neuromuscularis junctiora (idegizom kapcsoldsra)hat gygyszerek

18

Az acetil-kolin a motoneuronok idegvgzdseiben a kolin-acetil-traszferz enzim hatsra kolinbl s acetil-koenzim-A-bl szinteti-zldik. A kolin az extracellulris folyadkbl az idegvgzdsekbe aterminlis membrnban elhelyezked, specilis kolin-tviv segtsg-vel vevdik fel.

Exocytosis. Az acetil-kolin az idegvgzdsek citoplazmjban s aszinaptikus vezikulkban raktrozdik (minden egyes vezikula kb.1000-3000 acetil-kolin-molekult tartalmaz). Amikor az idegvgzdstakcispotencil ri el, Ca2+-ionok ramlanak be s a vezikulk a termi-nlis kls membrnjval egybefolynak. Ennek eredmnyeknt nhnyszz csomag vagy kvantum acetil-kolin ramlik ki kb. egy ezred-msodperc alatt. Ezt a folyamatot kvantlis release-nek nevezzk,amely az extracellulris Ca2+-ion koncentrcira nagyon rzkeny.A ktrtk kationok, mint pldul a Mg2+, Co2+ s Mn2+, antagonizl-jk a Ca2+-beramlst s ezltal gtoljk a transzmitter-felszabadulst.

Acetil-kolin-receptor. Az acetil-kolin-receptor nikotinnal aktivlhat,s ezrt nikotinreceptor-nak* hvjk. A receptor-csatorna komplexngy klnbz protein alegysgbl pl fel (, , s kt -val jellt),amelyek trik a membrnt s gy helyezkednek el, hogy egy kzpontinylst (csatornt) kpeznek, amelyen keresztl kationok (elssorbanNa+) ramlanak t. Az acetil-kolin-molekulk a kt -alegysghez kap-csoldnak s konformcis vltozs induklsval kb. 1 ezredmsod-percre nyitjk a csatornt.

A myasthenia gravis olyan autoimmun betegsg, amelyben a neuro-muscularis transzmisszi srlt. A kering heterogn immunglobulin G(IgG) antitestek a vzizmokban lv funkcionlis acetil-kolin-recepto-rok szmnak cskkenst eredmnyezik. A receptorszm cskkens-nek vagy srlsnek ellenslyozsra a szinaptikus rsben lv acetil-kolin mennyisgt kolinszterz-gtl adagolsval emelik. Az immu-nolgiai kezels prednisolon, vagy azathioprin (43. fejezet) adst ismagba foglalja. Plazmaferezis alkalmazsa, amelynek sorn a vrteltvoltjk, s a sejteket visszajuttatjk, javthatja a motoros funkci-kat, feltehetleg az immunkomplex szintjnek cskkentse rvn.A thymectomia ugyancsak terpis rtk lehet.

PRESZINAPTIKUSAN HAT SZEREK

Az acetil-kolin-felszabadulst gtl szerek. A botulinus toxint aClostridium botulinum (egy anaerob bacilus, lsd 37. fejezet) termeli.Ez az exotoxin klnsen hatkony s ismeretlen hatsmechanizmusrvn meggtolja az acetil-kolin-felszabadulst. A C. botulinum csakigen ritkn felels slyos telmrgezsekrt, amelyben a betegek egyreslyosbod paraszimpatikus s motoros paralzisben szenvednek. A bo-tulinus toxin-A-t bizonyos dystonik, mint pldul a blepharospasmus(grcss szemzrds) s strabismus (kancsalsg) kezelsre alkalmaz-zk. Ilyen esetekben kis dzis toxint injekciznak a megfelel izomba,hogy kb. 12 htig tart paralzist hozzanak ltre.

Az aminoglikozid antibiotikumok (pl. gentamicin) neuromuscularisblokdot okozhatnak az exocytosishoz szksges kalcium beramlsgtlsa rvn. Ez a nem kvnt hats rendszerint csak a neuromuscularisblokkolkkal val klcsnhats eredmnyeknt fordul el. A myasthe-nia gravis ennek hatsra slyosbodhat.

KOMPETITV NEUROMUSCULARIS BLOKKOLK

ltalban, a kompetitv neuromuscularis blokkolk terjedelmes, rigidmolekulk s legtbbje kt kvaterner N atomot tartalmaz. A neuromus-cularis blokkolkat intravns injekci formjban adjk s az extra-cellulris trben oszlanak el. Nem jutnak t a vragy gton s a pla-centn. A megfelel szer kivlasztst gyakran kivltott mellkhatsokszabjk meg. Ezek, a hisztamin-felszabaduls, a vagus blokd, aganglion blokd s a szimpatomimetikus hatsok. A neuromuscularisblokkolk hatsnak kifejldse s hatstartama fgg a dzisuktl,valamint egyb tnyezktl (pl. az elsknt alkalmazott suxametho-niumtl, az anaesthetikumoktl, amit alkalmaztak az enfluran kl-nsen ers potencroz hats).

A tubocurarint 1942-ben vezettk be s viszonylag hossz a hatstar-tama (3060 perc). A ganglionaris transzmisszit gtolva hypotensitokoz. Hisztamin-felszabadulst okozhat egyes betegekben s ez tovbbcskkentheti a vrnyomst.

A gallamin nem blokkolja a ganglionokat s hisztamin-felszabadulstsem okoz, de nemkvnatos mdon tachycardit eredmnyez a szv M2-muszkarinreceptorainak a gtlsval. Ez az acetil-kolin-receptor altpustlslyban van a szvben (7. fejezet).

A pancuronium szteroid szerkezet neuromuscularis blokkol vi-szonylag hossz hatstartammal. Nem blokkolja a ganglionokat s nemokoz hisztamin-felszabadulst. Ugyanakkor, szven dzisfgg atro-pinszer hatst mutat, amely tachycardit hoz ltre.

A vecuronium s atracurium a kt legtbbet hasznlt szer. A vecuro-niumnak nincsenek cardiovascularis hatsai. Ez a mjban bekvetkezinaktivci fggvnye s hatsa 2030 percen bell lecseng, amely a kisbeavatkozsok szmra vonzv teszi a szert. Az atracurium hatstar-tama 1530 perc. Az atracurium csak htve trolva s alacsony pH-nstabil. A szervezet pH-jn s hmrskletn a plazmban spontn el-bomlik, ezrt kirlse a vese- s mjfunkciktl fggetlen. Ezrt a s-lyos vese- s mjbetegeken ez az elsdlegesen alkalmazott szer. Azatracurium hisztamin-felszabadulst okozhat, amely kipirulssal shypotensioval jr.

A rocuronium j szer, amelynek a hatstartama kb. 30 perc, valaminta hats kifejldse gyors (1-2 perc) s sszevethet a suxamethonium-mal (1-1,5 perc). Ugyanakkor, nincsenek cardiovascularis hatsai.

DEPOLARIZL NEUROMUSCULARIS BLOKKOLK

A suxamethoniumot (szukcinil-kolin) a hats gyors kifejldse s igenrvid hatstartama (3-7 perc) miatt alkalmazzk. A vegyletet term-szetes mdon a pszeudokolin-szterz gyorsan hidrolizlja, de bizonyosegynek az enzim atpusos formjt rklik s bennk a neuromuscula-ris blokd rkig is eltarthat. A hexamethonium a vglemezt depolari-zlja s mivel lassan disszocil le a receptorrl, gy elhzd receptor-aktivcit eredmnyez. A kialakul vglemez-depolarizci kezdetbenaz izom akcispotenciljnak rvid egymsutnisgt, majd az izom-rostok rngst okozza. Ezt kveten a neuromuscularis blokd szmosfaktor eredmnyeknt jn ltre: (i) a feszltsgfgg Na+-csatornk in-aktivcija a krnyez izomrost membrnban, gyhogy nem kpzdikakcis potencil; s (ii) az aktivlt receptorok talakulsa deszenzibi-lizlt formba, amely az acetil-kolinra nem reagl. A suxamethoniumf htrnya, hogy a kezdeti aszinkron izomrostrngs krosodst okoz,amely msnap gyakran izomfjdalomknt jelentkezik. A krosods k-lium-felszabadulssal is jr. A suxamethonium ismtelt dzisa atropinhinyban (muszkarin hats) bradycardit okozhat.

19

* A nikotinreceptorok a vegetatv ganglionokban s az agyban is megtallhatk. Ezekalegysgszerkezete s farmakolgija eltr.

A szervezet szmos szervrendszert (pl. emszt, keringsi) a vegetatv(autonm) idegrendszer (s az endokrin rendszer) automatikusan szab-lyozza. A vegetatv idegrendszer kontrollja gyakran negatv visszacsa-tolssal (feedback-kel) trtnik s az informci szlltsra a hypotha-lamicus s medullaris kzpontokba szmos afferens (rz) idegrostszolgl. Ezek a kzpontok kontrollljk a vegetatv idegrendszer mk-dst, amely anatmiailag kt nagy egysgre tagozdik: a szimpatikusidegrendszer (brn balra) s a paraszimpatikus idegrendszer (b-rn jobbra). Szmos szerv mindkt idegrendszer beidegzse alatt ll sezek rendszerint ellenttes hatst hoznak ltre. A klnbz szvetekszimpatikus (brn balra) s paraszimpatikus (brn jobbra) stimul-lsnak hatst a bels oszlopokban, mg a klnbz vlaszreakcikata kls oszlopokban tntettk fel.

A szimpatikus idegek (brn balra, ) a gerincvelt a thoraco-lumbaris terleten (T1L3) hagyjk el s, vagy a paravertebralis gan-glionokban (), vagy a praevertebralis ganglionokban () s has-regi plexusokban kapcsoldnak t. A postganglionaris myelinhvelynlkli idegrostok (balra, ) a neuronok fell rkeznek a ganglion-ba, a szervezet legtbb szervt behlzva (brn balra).

A szimpatikus idegvgzdsekben felszabadul transzmitter a no-radrenalin (fent balra). Inaktivcija tlnyomrszt az idegvgzd-sekbe trtn jrafelvtellel (reuptake) megy vgbe. Nhny prae-ganglionaris szimpatikus idegrost kzvetlenl a mellkvesbe fut be ()s a mellkvese adrenalint juttat a keringsbe. A noradrenalin s azadrenalin az -, 1-, vagy 2-adrenoceptorokon (bal szlen) keresztlfejtik ki hatsukat a beidegzett szervre.

SZIMPATIKUS IDEGRENDSZER

Noradrenalin

Szervvlasz Effektorszervhats

PARASZIMPATIKUS IDEGRENDSZER

Acetil-kolin

Effektorszervhats Szervvlasz

Felszabaduls Felszabaduls

Posztganglionris idegek ( )

Kzpagy

Hd/nyltagy

Gerinc-vel

Praeganglionaris idegek( )

III

VII

IX

X

elsdlegesenadrenoceptor (* nem emberben)

Megjegyzs (+) = serkents A szimpatikus idegrendszerben a (+) ltalban az s a () -receptoroknak felel meg

pupillatgulat a pupilla radilis izma (+)

srbb nyl secretija nylmirigyek (+)vasoconstrictio vrerek (+)

()

szv (+)

vasodilatatioszvritmus s szvizomer fokozdik

1/2

/2

21

2

2

2

2

bronchodilatatio td, lgutak ()

a motilits s tnus cskkense

blfal ()bl sphincter (+)

glikogenolzisglkoneogenezis (glkz szabadul fel a vrbe)

mj (+)

burok sszehzdik* lp (+)

ADRENALIN mellkvese (+)

relaxcikontrakci

hlyagdetrusor ()

kontrakci vagyrelaxci (a hormonlis llapottl fggen)

sphincter (+)

mh (+)()

vas deferens (+)ejakulci ondhlyag (+)

muszkaringerg izzads

verejtk-mirigyek (+)

piloerectio (a szrzet felll)

pilomotor izmok (+)

(+) knnymirigy

(+) cirkulris izom vagy iris

(+) sugrizom (m. ciliaris)

(+) nylmirigyek

() szv

(+) td lgutak

(+) blfal() bl sphincter(+) blszekrci

(+) hasnylmirigy

(+) hlyag

() sphincter

(+) vgbl

(+) a penis vns sphincterei sszehzdnak

knnyezs

pupillaszklet

alkalmazkods a kzeli ltshozfokozott hg nylelvlaszts

szvritmus s szvizomer cskken

bronchokonstrikcibronchoszekrci

a motilits s tnus fokozsa

az exokrin s endokrin szekrci fokozsa

vizels

szkels

erekci

mus

zkar

inre

cept

orok

() = gtls

7. A vegetatv idegrendszer

20

A paraszimpatikus idegrendszerben a praeganglionaris rostok (jobb-ra, ) a nyaki idegeken (elssorban a III., a VII., a IX. s a X. agy-ideg), valamint a harmadik s negyedik keresztcsonti gerincveli gy-kn keresztl hagyjk el a kzponti idegrendszert. A paraszimpatikusidegek sokkal hosszabb utat tesznek meg, mint a szimpatikusok aganglionris tkapcsolsig (), amely gyakran magban a szvetbenhelyezkedik el (jobbra).

A paraszimpatikus idegek postganglionaris idegvgzdsei (jobbra,

3. Nhny posztganglionaris szimpatikus ideg (pl. a hregull verej-tkmirigyek s a vzizomzat vasodilatator idegei).4. A mellkvesbe fut idegek.5. A vzizomzat vglemezeihez fut szomatikus motoros idegek (6. fe-jezet).6. Nhny neuron a kzponti idegrendszerben (22. fejezet).

Az acetil-kolin receptorokat (kolinoceptorokat) nikotin s muszkarinaltpusba osztjuk (amelyet eredenden a klnbz szvetek nikotinnals muszkarinnal szemben mrt rzkenysge alapjn hatroztak meg).

Muszkarinreceptorok. A posztganglionaris paraszimpatikus idegrostokterminlisaiban felszabadult acetil-kolin a muszkarinreceptorokon hat,s ez a hats atropinnal szelektve gtolhat. A muszkarinreceptorok-nak hrom altpusa ismert, az M1, M2 s M3. Az M1-receptorok az agy-ban s a gyomor parietlis sejtjeiben, az M2-receptorok a szvben, mgaz M3-receptorok a simaizomban s a mirigyekben fordulnak el. AzM1-receptorokat szelektven gtl pirenzepin kivtelvel (12. fejezet),a klinikumban alkalmazott muszkarin-agonistk s -antagonistk alig,vagy egyltaln nem mutatnak szelektivitst az egyes muszkarinrecep-tor altpusokhoz.

A nikotinreceptorok a vegetatv ganglionokban s a mellkvesevelbenfordulnak el, ahol az acetil-kolin- (vagy nikotin-) hats hexametho-niummal szelektven gtolhat. A vzizomzat neuromuscularis junc-tiiban a nikotinreceptorok nem gtolhatk hexamethoniummal, mgtubocurarinnal igen. Br a ganglionok s a neuromuscularis junctik re-ceptorai klnbznek egymstl, mivel mindkt tpus stimullhat ni-kotinnal, ezrt nikotinreceptoroknak nevezik ket.

AZ ACETIL-KOLIN HATSAI

A muszkarinhatsok zmmel paraszimpatikusak (kivve a verejtke-zst s a vasodilatatit), s ltalban ellenttesek a szimpatikus stimu-llssal kivltott vlaszokkal. Muszkarin hatsok: a pupillasszehz-ds, a kzeli ltshoz val alkalmazkods (10. fejezet), az ers verejt-kezs, a bronchus constrictio, a bronchialis secretio, hypotensio (a bra-dycardia s vasodilatatio eredmnyekppen), fokozott gyomorblmotilits s secretio, valamint a verejtkmirigyek sszehzdsa.

A nikotin minden vegetatv ganglionra stimullan hat. Az acetil-kolinhatsa a ganglionokban azonban, sszehasonltva a muszkarinrecepto-rokon kifejtett hatsval, viszonylag gyenge, gy a paraszimpatikus ha-ts dominl. Az acetil-kolin szimpatikus idegrendszerre kifejtett nikotinhatst pldul macskn vgzett vrnyomsmrssel demonstrlhatjuk,mikzben a muszkarinhatst atropinnal gtoljuk. Az acetil-kolin magasintravns dzisa vrnyoms-emelkedst okoz, mivel a szimpatikusganglionok s a mellkvesevel stimullsa vasoconstrictit s tachy-cardit eredmnyez.

21

) acetil-kolint (fent jobbra) szabadtanak fel, amely a beidegzettszerv (jobbra) muszkarinreceptorainak aktivcija rvn fejti ki hat-st. A szinapszisban felszabadult acetil-kolint az acetil-kolin-szterzenzim inaktivlja.

Az sszes praeganglionaris idegrost (szimpatikus s paraszimpati-kus, ) myelinhvellyel fedett s az idegvgzdsbl acetil-kolintszabadt fel, amely a nikotinreceptorok aktivcija rvn depolarizljaa ganglionaris idegeket.

Az adrenalin kpes utnozni a legtbb szimpatikus hatst, azaz szim-patomimetikum (9. fejezet). Elliot 1904-ben az adrenalint javasoltaszimpatikus transzmitternek, de Dale 1910-ben kimutatta, hogy a szim-patikus idegingerls hatsait a noradrenalin sokkal jobban utnozza.

A szimpatikus ingerls hatsai. A szimpatikus ingerls kivltottahatsok a szervezetben a meneklsi reakci (fright or flight reaction)okozta vltozsokkal jellemezhetk. Vegyk szmba, hogy ezek kzlmelyek serkentek s melyek gtlak.1. Pupillatgulat (tbb fny jut a retinra).2. Bronchustgulat (segti a megnvekedett ventillcit).3. A szvritmus s a szvizom ereje fokozdik, a vrnyoms emelkedik(a megnvekedett aktivits vzizmokba tbb vr jut futs!).4. A brben s a zsigerekben rsszehzds s a vzizmokban rtgu-lat (a vr megfelel jraelosztsa az izomzatban).5. Az energiatbblet biztostshoz fokozott glikogenolzis s meg-emelkedett vrcukorszint. A gyomorbl traktus s a hgyhlyag rela-xlt llapot.

Az adrenoceptorokat kt f tpusra oszthatjuk: az -receptorokmediljk a szimpatomimetikus aminok serkent hatst, mg a gtlhatsokat rendszerint a -receptorok kzvettik (kivtelt kpeznek abelek simaizmai, ahol az -stimulci gtl s a szv, ahol a -stimul-ci serkent hats). Az - s -receptorok ltal kzvettett vlaszokmegklnbztethetk: (i) a phentolamin s propranolol segtsgvel,amelyek szelektve blokkoljk az - s -receptorokat, valamint (ii) anoradrenalin (NA), adrenalin (A) s isoprenalin (I) klnbz szvetek-ben mutatott relatv hatkonysga alapjn. Ha a serkent () vlasztvizsgljuk a hatserssgi sor NA > A > I, de ha a gtl () vlaszt ak-kor az elbbi sorrend megfordul (azaz, I >> A > NA).

A -adrenoceptorok nem homognek. Pldul a noradrenalin a szv -receptorainak hatkony stimulnsa, de gyengn, vagy nem hat a vasodi-latatiot medil -receptorokon. A gygyszerekre adott klnbz r-zkenysg reakcik alapjn a -receptorok kt altpusba sorolhatk:1- (szv, belek simaizomzata) s 2-altpusok (bronchus, erek s a mhsimaizomzata).

Az -adrenoceptorokat kt osztlyba soroltk, attl fggen, hogyelhelyezkedsk post- (1), vagy pre- (2) szinaptikus. A preszinapti-kus 2-receptorok stimullsa a szinaptikusan felszabadult noradrena-lin rvn cskkenti a tovbbi transzmitter-felszabadulst (negatv-feed-back). Ma mr nyilvnval, hogy postszinaptikus 2-receptor csak n-hny szvetben fordul el, pl. az agyban, a vascularis simaizmokban (deitt zmmel 1 van).

Acetil-kolin transzmittert szabadt fel:1. Minden preganglionaris vegetatv ideg (azaz, mind a szimpatikus,mind a paraszimpatikus).2. Minden posztganglionaris paraszimpatikus ideg.

A paraszimpatikus idegek (brn balra, ) postganglionaris vgk-szlkeibl felszabadul acetil-kolin a legklnbzbb clszervekmuszkarinreceptorainak ( ) aktivlsval fejti ki hatst. Az ace-til-kolin hatsa tbbnyire serkent, de fontos kivtel a szv, amelybe an. vagus fell (17. fejezet) gtl, kolinerg idegrostok futnak. Az acetil-kolin hatst szimull vegyleteket paraszimpatomimetikumoknaknevezzk, s kt csoportba soroljuk: kzvetlenl a receptoron hatk (nikotin- s muszkarinagonistk); s kolinszterz-gtlk (antikolinszterzok), amelyek az acetil-ko-lin-szterzt gtoljk s ezltal kzvetett mdon acetil-kolin-felszapo-rodst okoznak a szinapszisban, ahol az acetil-kolin kifejti hatst.

A muszkarinreceptor-agonistk (balra fent) alkalmazsa viszony-lag ritka, br a pilocarpint (mint szemcseppet) glaucomban (10. feje-zet) a szemri nyoms cskkentsre alkalmazzk. A carbacholt s be-thanecholt idnknt posztoperatv ileusban a bl, valamint vizeletrt-si zavarban a hgyhlyag izgatsra hasznljk azokban az esetekben,amikor az elfolys nem akadlyozott (pl. neurolgiai megbetegedsek-ben vagy posztoperatv esetekben).

Az kolinszterz-gtlk (balra lent) ganglionaris hatsa viszonylaggyenge, s leginkbb a neuromuscularis idegvgzdsekben kifejtett ni-kotinszer hatsukrt alkalmazzk. A myasthenia gravis kezelsre,valamint a mtt sorn alkalmazott kompetitv izomrelaxns (6. fejezet)hatsnak megfordtsra adjk.

A muszkarinreceptor-antagonistk (lent kzpen) a postganglio-naris paraszimpatikus idegvgzdsekbl felszabadul acetil-kolin ha-tst gtoljk. Hatsaikat ltalnossgban, a 7. fejezet brjnak tta-nulmnyozsval rthetjk meg. A paraszimpatikus clszervek kln-bznek azonban az antagonistk gtlhatsa irnti rzkenysgkben.A gtlsra a nylelvlaszts, valamint a hrg- s verejtkmirigyek alegrzkenyebbek. Az antagonistk magasabb dzisai tgtjk a pu-pillt, bntjk a szem akkomodcijt s a szv vagustnusnak gtl-sval tachycardit eredmnyeznek. Mg magasabb dzisokban gtoljka gyomorbl traktus s a hgyhlyag paraszimpatikus szablyozst.A gtl hatssal szemben a gyomorsav-szekrci a legrezisztensebb(12. fejezet).Atropint, hyoscint (scopolamint) s ms antagonistkat alkalmaznak:

Paraszimpatomimetikumok

Praeganglionrisparaszimpatikus ideg

Gangl

ion

Acetil-kolin

receptorok

Paraszimpatikus hatsok

Acetil-kolin

+

Praeganglionrisszimpatikus ideg

Ganglion

Acetil-kolin

Szimpatikus hatsok

Noradrenalin

+

Muszkarinreceptor-agonistk

methacholincarbacholbethanecholpilocarpin

Kolinszterz-gtlk

edrophoniumneostigminphysostigminpiridostigmin(szerves foszft vegyletek)

Nikotinreceptor-agonistk (ganglionstimulnsok)

nikotincarbachol (gyenge)antikolinszterzok

(gyenge)

Ganglion-blokkolk

hexamethoniumtrimethaphannikotinfelesleg

(depolarizcis blokk)

Muszkarinreceptor-antagonistk

atropinhyoscinipratropiumtropicamidbenzhexolegyebek

Nikotin-

Kolin-szterz Muszkarin-receptor

- s -receptorok

Nikotin-receptorok

8. A kolinerg szinapszisokra hat vegyletek

22

1. anaesthesiban a szvmkdst lasst vagushats s a bronchus-szekrci gtlsra;2. blspasmus cskkentsre, pldul irritabilis colon szindrmban;3. gyomorsav-szekrci cskkentsre (pirenzepin, 12. fejezet);4. parkinsonismusban (benzhexol, 26. fejezet);5. tengeribetegsg megelzsre (hyoscin, 30. fejezet);6. szemszeti vizsglatokhoz pupillatgtsra (pl. tropicamid) vagy aciliaris izom bntsra (10. fejezet); s

kad. Az edrophonium a legjelentsebb reverzbilis kolinszterz-gtl.Ez a vegylet elektrosztatikus erk rvn ktdik az enzim aktv rsz-hez. Nem kpez ugyanakkor kovalens ktst az enzimmel, ezrt hatsanagyon rvid (210 perc). A karbamt szterek (pl. neostigmin, pyri-dostigmin) ugyanazzal a ktlpses mechanizmussal bomlanak, mintaz acetil-kolin, azzal a klnbsggel, hogy a karbamillt enzim sokkallassabban bomlik (30 perc6 ra). A szerves foszftok (pl. echothio-phat) az enzim aktv helyt foszforilljk. A kovalens foszforillt en-zimkts nagyon stabil s az enzimet tbb szz rra inaktivlja. Ezrta szerves foszftokat irreverzibilis kolinszterz-gtlknak nevezik.Igen ersen toxikusak, s rovarirtknt (parathion, malathion), valamintvegyi fegyverknt alkalmazzk.

A kolinszterz-gtlk hatsai rendszerint a kzvetlenl hat musz-karinagonistk hatsaival egyeznek meg, de emellett a neuromuscularisvgkszlken az ingerlet ttevdst is fokozzk. A kolinszterz-gt-lk kevsb okoznak vasodilatatiot, mint a kzvetlenl hat agonistk,mivel csak a (kisszm) kolinerg innervcival rendelkez ereken hat-nak. A szimpatikus ganglionok stimullsa szintn a vegylet vasodila-tator hatsa ellenben mkdik. A kolinszterz-gtl csak magas, toxi-kus dzisokban okoz kifejezett bradycardit s hypotensit.

A toxikus dzisok kezdetben az ers muszkarin-stimulci tneteitokozzk: myosis, nylfolys, verejtkezs, bronchus constrictio, bron-chusszekrci, hnys s hasmens. A nikotinreceptorok fokozott sti-mullsa depolarizcis neuromuscularis gtlst eredmnyezhet. Ha avegylet lipidoldkony (pl. physostigmin, szerves foszftok) konvul-zi, coma s lgzsbnuls kvetkezhet be. Az ersen nukleofil vegy-letek (pl. pralidoxim) kpesek a szerves foszftok ltal kezdetben lt-rehozott foszft-enzim kts bontsra s az enzim regenerlsra.Ksbb ez mr nem lehetsges, mivel egy regedsi folyamat feler-sti a foszft-enzim ktst.

KOLINERGRECEPTOR-ANTAGONISTK

A ganglion blokkolk hypotensiot, mydriasist, szjszrazsgot, kisz-radst, constipatiot, vizelet-visszatartst s impotencit okoznak. A tri-metaphant klnbz sebszeti beavatkozsokkor alkalmazzk kont-rolllt hypotensio ltrehozsra.

Muszkarinreceptor-antagonistk. Az atropin a termszetben a nad-ragulyban (Atropa belladonna) fordul el. Gyenge centrlis hatsstimulns klnsen a nucleus vagusban, s alacsony dzisban gyakranokoz bradycardit. Magasabb dzisban tachycardit hoz ltre. A hyos-cin (scopolamin) az atropinnl ersebb szedatvum s gyakran okoz l-mossgot s emlkezetkiesst (amnesit). Mindkt vegylet toxikus d-zisban izgatottsgot, nyugtalansgot, hallucincit s comt eredm-nyez. A muszkarinreceptor-antagonistk hatsmechanizmust a 7. feje-zet brjnak ttanulmnyozsval rthetjk meg. Ennek alapjn vil-goss vlik, hogy ezek a vegyletek mirt okoznak pupillatgulatot, ho-mlyos ltst, szjszrazsgot, szkrekedst s vizelsi problmkat.

23

7. asthmban bronchodilatatorknt (ipratropium, 11. fejezet).A vegetatv ganglionokban ( ) a transzmisszit nikotinagonistk-

kal fokozhatjuk (fent, kzpen), vagy olyan vegyletekkel gtolhatjuk,amelyek specifikusan a ganglionaris ideg nikotinreceptorn/ionofrjnhatnak (kzpen). A nikotinreceptor-agonistkat nem alkalmazzk aklinikumban, mg a ganglion blokkolkat korltozottan alkalmazzkanaethesiaban.

A vegetatv idegrendszer kolinerg idegvgzdsei, alapveten a neuro-muscularis vgkszlkekhez (6. fejezet) hasonlan, acetil-kolint szin-tetizlnak, trolnak s szabadtanak fel. Az acetil-kolin-szterz mind apre-, mind a posztszinaptikus membrnhoz ktdve megtallhat.

PARASZIMPATOMIMETIKUMOK

Ganglion stimullk. Hatsuk szleskr, gy nem szelektv, mivelmind a paraszimpatikus, mind a szimpatikus ganglionok nikotinrecep-torait stimulljk. Szimpatikus hatsaik a vasoconstrictio, tachycardias hypertensio. Paraszimpatikus hatsok a bl fokozott motilitsa, vala-mint a megnvekedett nyl- s bronchusszekrci. A ganglion stimul-lkat a klinikumban nem alkalmazzk.

Muszkarinreceptor-agonistk. A muszkarinreceptor-agonistk kz-vetlenl a muszkarinreceptorokat aktivlva hozzk ltre az excitcishatst. Fontos kivtel a szv, ahol a tlnyomrszt M2-receptorok akti-vlsa gtl hatst fejt ki a szvfrekvencira s az (arterilis) kontrak-cis erre. Az M2-receptorok negatvan ktttek a G-proteinen (GI) ke-resztl az adenil-ciklzhoz, s ez megmagyarzza az acetil-kolin nega-tv inotrp hatst. A GI-protein alegysgei () kzvetlenl fokozzk aK+-vezetkpessget a szvben, ezzel hiperpolarizcit s bradycarditokozva (17. fejezet). Az Ach stimullja a mirigyszekrcit s az M3-re-ceptorok aktivcija, amely InsP3 (inositoltrifoszft) s diacil-glicerolkpzdshez kttt (1. fejezet), simaizom-kontrakcit okoz. Az InsP3nveli a citoplazma Ca2+-tartalmt, amely izom kontrakcit s mirigyszekrcit vlt ki. Az Ach intravns injekcija kzvetett mdon vas-odilatatit okoz, nitrognmonoxidot (NO) felszabadtva a vascularisendothelilis sejtekbl (16. fejezet). Ugyanakkor, a legtbb rnek nincsparaszimpatikus beidegzse s gy a vascularis muszkarinreceptorokfiziolgiai funkcija tisztzatlan.

Kolinszterek. A carbachol s bethanechol kvaterner vegyletek, gynem jutnak t a vragy gton. Hatsuk az acetil-kolinnl sokkal tar-tsabb, mivel a kolinszterz nem hidrolizlja.

A pilocarpin tercier nitrogn atomot tartalmaz s ez fokozott lipidold-konysgot klcsnz a molekulnak. Ezltal, a vegyletet loklisan al-kalmazva gyorsan tjut a szaruhrtyn, mg szisztmsan adva bejut azagyba.

Kolinszterz-gtlk. Ezek a vegyletek kzvetett mdon hat para-szimpatomimetikumok. Az ltalnosan alkalmazott kolinszterz-gt-lk kvaterner vegyletek, amelyek nem jutnak t a vragy gton, s gyelhanyagolhat kzponti idegrendszeri hatssal rendelkeznek. Orlisangyengn szvdnak fel. A physostigmin (eserin) tercier amin s ezrt li-pidoldkonysga sokkal jobb. Mind orlis, mind loklis (pl. szemcsep-pek) adsmd esetn jl szvdik fel s bejut az agyba.

Hatsmechanizmus. Els lpsben az acetil-kolin az szterz aktv r-szhez ktdik, majd szabad kolinn s acetillt enzimm hidrolizl. Amsodik lpsben a kovalens acetil-enzim-kts vzaddicival felsza-

A szimpatikus idegrendszer fontos szerepet jtszik egyes szervek, gy aszv s a perifris erek szablyozsban (15. s 18. fejezet). A szimpa-tikus idegvgzdsekbl felszabadul neurotranszmitter a noradrenalin( ), de a stressz bizonyos formira vlaszknt a mellkvesbl adre-nalin is felszabadul. Ezek a katecholaminok tlnyomrszt visszavtel-lel (reuptake, ) inaktivldnak.

A szimpatomimetikumok (balra) olyan vegyletek, amelyek rszbenvagy teljes mrtkben utnozzk a noradrenalin s adrenalin hatst.Hatsukat, vagy kzvetlenl az - s/vagy -adrenoceptorokon (balra,nyitott oszlop), vagy kzvetett mdon a preszinaptikus idegvgzdse-ken (fent balra), rendszerint noradrenalin- ( ) felszabadulst eredm-nyezve fejtik ki. Az adrenoceptor stimulci hatsait a 7. fejezet brjnlehet ltni.

A 2-adrenoceptor-agonistk bronchusdilatcit okoznak, ezrt azasthma kezelsre alkalmazzk (11. fejezet). Hasznljk mg mhizom-zat elernyesztsre koraszlsek megelzsben. A 1-adrenoceptor-agonistkat (dobutamin) idnknt slyos szvelgtelensgben alkal-mazzk a szv kontrakcis erejnek fokozsra (18. fejezet). Az 1-ago-nistkat (pl. phenylephrin) pupillatgtknt (10. fejezet), valamintszmos, kzismert ksztmnyben rszktknt alkalmazzk. Az 2-agonistk, elssorban a clonidin s a methyldopa (amely -metil-noradrenalinn, hamis tramszmitterr alakulva fejti ki hatst) centrli-san hat hypotensiv gygyszerek (15. fejezet).

A szimpatomimetikus aminok, amelyek elssorban noradrenalin-felszabadulst (release-t, pl. amphetamin) okozva hatnak, a noradre-nalinra jellemz / szelektivitsak. Az ephedrin, amellett hogynoradrenalin-felszabadulst okoz, direkt hatssal is rendelkezik. Hat-sai az adrenalinra emlkeztetnek, de annl sokkal tartsabbak. Az

foszfolipz

adenil-ciklz

-receptorok -receptor

ok

Szimpatikus hatsokcAMP

IP3 + DAG

tirozin

tirozin

dopa

dopamin (DA)

DA

NA

Metabolitok

NA

MAOCOMT

* Parcilis agonista aktivits A legjobb lipidoldkonysg Legkevsb lipidoldkony

NA

NA

NA

NA

MAO

NA

NA

cAMP

Dezaminl metabolitok

Noradrenergidegvgzds

NA-t szort le

Felvtel 1

Felvtel 1

Inaktivci

Felvtel 2

Meg-akadlyozza

a felszabadulst

Meg-akadlyozza

a trolst

++

+

Szimpatomimetikumok

Indirekt mdon hatkephedrinamphetamin(tiramin)cocain

Direkt mdon hatk-AGONISTK

1/2

2

1

noradrenalinadrenalin

clonidin-methyl- noradrenalin

phenylephrinmethoxamin

-BLOKKOLK

1/2

1

phenoxybenzaminphentolamin

-BLOKKOLK1/2

propranololnadololtimololoxprenolol *pindolol*alprenolol*1 (kardioszelektv) metoprolol atenolol acebutolol*

prazosin

-AGONISTK1/2

2

1

adrenalinisoprenalin

salbutamolterbutalin

noradrenalindobutamin

Adrenerg neuron-blokkolk

reserpinguanethidinbethanidin

Adrenoceptor-antagonistk

tirozin-hidroxilz

dopa-dekarboxilz

dopamin--hidroxilz

adenil-

ciklz

2-rec

eptor

9. A szimpatikus idegrendszerre hat gygyszerek

24

ephedrin enyhe centrlis izgat, mg az amphetamin, amely mgknnyebben jut be az agyba lnyegesen jobb kedlyllapot- s bersg-stimull, valamint az tvgyat is cskkenti. Az amphetamin s a hozzhasonl vegyletek jelents abusus potencillal rendelkeznek, ezrt kli-nikai alkalmazsuk ritka (31. fejezet).

A -adrenoceptor-antagonistk (-blokkolk) (lent jobbra) fontosgygyszerek a hypertensio (15. fejezet), az angina pectoris (16. fejezet),az arrhythmik (17. fejezet) s a glaucoma (10. fejezet) kezelsben. Az-adrenoceptor-antagonistk (-blokkolk) (kzpen jobbra) klini-

Az adrenalin s noradrenalin a blben elbomlanak s a felvtel, vala-mint metabolizmus kvetkeztben parenterlisan adva is rvid hat-sak. Az adrenalin a szvfrekvencia s a szvizom sszehzerejnekfokozsval (1 hats) emeli a vrnyomst. Az erek -receptorainakstimullsa vasoconstrictit (zsigerek, br), mg a 2 receptorok stimu-llsa vasodilatatit (vzizom) okoz, s a teljes perifris ellenllstnylegesen cskkenhet.

A noradrenalin vasculris 2-receptorokra gyengn, vagy egyltalnnem hat. gy az -receptor medilt vasoconstrictit nem gtolja. A ltre-jv vrnyoms-emelkeds reflexesen lasstja a szvmkdst s rend-szerint elnyomja a szvfrekvencira kifejtett kzvetlen 1-stimull hatst.

A parenterlisan adott adrenalin igen fontos alkalmazsi terlete azanaphylaxis shock kezelse (11. fejezet).

-receptor szelektv gygyszerek. Az isoprenalin szelektven stimu-llja a -receptorokat nvelve a szvfrekvencit s a szvizom sszeh-zerejt, valamint vasodilatatit vlt ki. Ezek a hatsok a diastols s aztlagos artris kzpnyoms cskkenst eredmnyezik, mikzben asystols nyoms alig vltozik.

A 2-adrenoceptor-agonistk viszonylag szelektv vegyletek, gyolya