Riesgo materno y fetal relacionado con técnicas de ... · reproducción asistida para la madre y...

Español Obstetrics & Gynecology

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Kawass y Badell Riesgo materno y fetal relacionado con técnicas de reproducción asistida (Obstet Gynecol 2018;132:763–72) www.greenjournal.org © 2018 The American College of Obstetricians and Gynecologists

Series de Especialidad Clínica

Riesgo materno y fetal relacionado con técnicas de reproducción asistida

Jennifer F. Kawwass, MD, y Martina L. Badell, MD _______________________________________________________________________________________________________

La infertilidad es una enfermedad que afecta hasta un 15.5% de las parejas en edad reproductiva. Antes del nacimiento del primer neonato producto de la fecundación in vitro (FIV) en 1978, muchas parejas infértiles no tenían la oportunidad de concebir un hijo biológico. En los últimos 40 años, el acceso a la FIV y su efectividad han aumentado y actualmente, 1.7% de los nacimientos en los Estados Unidos son resultado de FIV. Al igual que en cualquier intervención médica, existe posibilidad de riesgo. En el caso de la FIV, se deben considerar los riesgos maternos (estimulación ovárica, obtención de ovocitos y embarazo subsiguiente) y los riesgos fetales que fluctúan de acuerdo a la edad materna y número de fetos. Es importante destacar que la cuantificación del riesgo varía según el grupo de comparación, que suele ser por concepción espontánea en parejas fértiles o concepción asistida sin FIV en parejas infértiles. También debe considerarse en comparación con la alternativa de no someterse a FIV, lo que puede significar no tener un hijo biológico. Aunque mayores, en contraste con los de la concepción espontánea, los riesgos absolutos de las técnicas de reproducción asistida para la madre y el feto son bajos y pueden minimizarse optimizando la estimulación ovárica y transfiriendo un sólo embrión. En este artículo, nuestro objetivo es resumir el riesgo materno y fetal asociado al uso de técnicas de reproducción asistida. El análisis se centra en la estimulación ovárica y los riesgos de los procedimientos, así como en los efectos perinatales adversos entre los embarazos resultantes de feto único y embarazos gemelares en mujeres jóvenes y mujeres en edad materna avanzada.

(Obstet Gynecol 2018;132:763–72) DOI: 10.1097/AOG.0000000000002786 _______________________________________________________________________________________________________

De la División de Endocrinología Reproductiva e Infertilidad, Centro Reproductivo Emory, y la División de Medicina Maternofetal, Centro Perinatal Emory, Departamento de Ginecología y Obstetricia Emory, Atlanta, Georgia. Reconocimiento de educación médica continua disponible para este artículo en http://links.lww.com/AOG/B130. Cada autora ha indicado haber cumplido con los requisitos de autoría de la revista. Recibido el 29 de enero de 2018. Recibido en formato modificado el 13 de marzo de 2018. Aceptado el 19 de abril de 2018. Autor a quien se puede remitir correspondencia: Jennifer F. Kawwass, MD, Emory Reproductive Center, Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Emory Department of Gynecology and Obstetrics, 550 Peachtree Street, Suite 1800, Atlanta, GA 30308; correo electrónico: [email protected]. _______________________________________________________________________________________________________

Declaración Financiera Las autoras no reportaron conflicto potencial de interés alguno. _______________________________________________________________________________________________________ © 2018 por el American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos los derechos reservados. ISSN: 0029-7844/18 _______________________________________________________________________________________________________

e acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la infertilidad “es una enfermedad del sistema reproductivo definida como la incapacidad de lograr un embarazo clínico después de 12 meses o más de relaciones sexuales no protegidas" que afecta hasta 15.5% de las parejas en D

http://links.lww.com/AOG/B130


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edad reproductiva.1,2 Al igual que con todo proceso de enfermedad, las opciones de tratamiento de la infertilidad han evolucionado con el tiempo y en los últimos 40 años se han ampliado con la inclusión del uso de técnicas de reproducción asistida (TRA), más del 99% de las cuales comprenden fecundación in vitro (FIV) en los Estados Unidos. Desde que el primer neonato producto de FIV nació en Inglaterra en 1978, el número de nacimientos procedentes de FIV ha aumentado de manera sostenida en todo el mundo y, a partir de 2015, representa el 1.7% de los nacimientos en los Estados Unidos.3 De los 56,028 partos de nacidos vivos con FIV en 2014, 43,544 (77.7%) fueron embarazos de feto único y 12,484 (22.3%) fueron embarazos múltiples, dando como resultado 68,782 recién nacidos vivos.4 La fecundación in vitro es singular: la tecnología brinda a una población de pacientes, por lo demás relativamente saludable, la oportunidad de descendencia biológicamente relacionada que de otra manera no podría ser factible. Al igual que con todas las intervenciones médicas, particularmente los tratamientos electivos, los médicos buscan minimizar los riesgos relacionados con el procedimiento y sus efectos. La minimización del riesgo comienza con la cuantificación, que, para la FIV, es particularmente difícil. Es posible que la infertilidad misma, más que su tratamiento, afecte los resultados maternos y perinatales. En consecuencia, al comparar los resultados entre poblaciones, se debe considerar el grupo de comparación, ya sea concepción espontánea en parejas fértiles o concepción asistida sin FIV en parejas infértiles. De manera adicional, particularmente si el riesgo absoluto para la madre y el neonato sigue siendo bajo, la posible alternativa indeseable de no tener un hijo biológico sigue siendo una consideración importante. La mayoría de las consecuencias adversas significativas relacionadas con el tratamiento de infertilidad se producen como resultado de la gestación múltiple. Sin embargo, incluso a la luz de este hecho, el riesgo absoluto de una gestación múltiple con la FIV misma es más bajo que con otros tratamientos. A menudo, la inducción de la ovulación o la superovulación con inseminación intrauterina sirve como un requisito previo o una alternativa a la FIV. Tal vez sorprenda, pero la FIV, aunque más costosa, es probablemente la intervención menos riesgosa cuando se considera la posibilidad de gestación múltiple con la superovulación y los efectos adversos maternos y perinatales resultantes. A nivel nacional, la mayoría de los gemelos son producto de una concepción espontánea. La FIV es el tratamiento con menos posibilidades de producir gemelos entre las personas que se someten a tratamiento de infertilidad. Más específicamente, según los datos nacionales de 1997 a 2011, la mayor proporción de nacimientos de gemelos en los Estados Unidos fue resultado de concepción natural (64–77%), seguida por concepción por tratamiento de infertilidad sin FIV (14–19%) y concepción con FIV (9–17%).5 Respecto a los trillizos y los embarazos múltiples de alto orden, la contribución de la FIV disminuyó de 1997 a 2011, de 44% al 32%, mientras la contribución de la concepción natural está en un rango de 18% a 23%, y la del tratamiento de infertilidad sin FIV, en 39 a 45%.5 Desde 2011, la contribución de la FIV a embarazos gemelares disminuyó hasta 14.5% en 2015. En 2014, de todos los neonatos concebidos mediante FIV, 38% fueron neonatos gemelos y el 2% fueron trillizos y neonatos múltiples de alto orden.4 En este artículo, nuestro objetivo es resumir el riesgo materno y fetal asociado al uso de TRA. El análisis se centra en los riesgos de la estimulación ovárica y de los procedimientos, así como en los resultados perinatales adversos entre los embarazos únicos y gemelares resultantes en mujeres jóvenes y mujeres en edad materna avanzada.

RIESGOS MATERNOS DE LAS TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA RELACIONADOS CON ESTIMULACIÓN OVÁRICA Y OBTENCIÓN DEL OVOCITO Los riesgos maternos primarios asociados con FIV incluyen aquellos relacionados con la superovulación y con la obtención misma del ovocito. Los posibles riesgos no relacionados con el embarazo incluyen infección, eventos adversos de la medicación, complicaciones de la anestesia, hemorragia que requiera transfusión, hospitalización y muerte dentro de las 12 semanas posteriores a la estimulación. En un estudio de vigilancia nacional de todos los procedimientos de TRA realizados en los Estados Unidos entre 2000 y 2011, que incluyó más de 1 millón de ciclos de no donantes, las complicaciones reportadas con más frecuencia con las pacientes fueron el síndrome de hiperestimulación ovárica, que alcanzó un máximo de 153.5 por cada 10,000 ciclos autólogos (95% CI 146.0–161.3), un índice de aproximadamente 1.5%; y las hospitalizaciones, que alcanzaron un máximo


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de 34.8 por cada 10,000 ciclos autólogos (95% CI 30.9–39.3), lo cual representa un índice de 0.34%.6 Todos los índices notificados de infección, eventos adversos de la medicación, complicaciones anestésicas, hemorragia que requirió transfusión, infección y hospitalización fueron inferiores a 0.1%,6 y no se informaron muertes en las 12 semanas posteriores al inicio de la estimulación.6 La complicación que se reporta con mayor frecuencia, la hiperestimulación ovárica, aumentó inicialmente de 1.0% a 1.4% de 2000 a 2006, luego disminuyó de 2006 a 2009 a 1.0% y desde entonces se mantuvo estable, entre 0.8% y 0.9%, de 2010 hasta 2014 (Schirmer DA, Kulkarni A, Kawwass JF, Boulet S, Kissin DM. Ovarian hyperstimulation syndrome after assisted reproductive technology: trends, predictors, and pregnancy outcomes [resumen]. Fertil Steril 2017;108:e23). La hiperestimulación ovárica es un síndrome autolimitado caracterizado por un aumento de la permeabilidad vascular que se traduce en hemoconcentración y ascitis, probablemente mediado por el factor de crecimiento vascular endotelial y exacerbado por la presencia de gonadotropina coriónica humana β. Normalmente es consecuencia de la estimulación ovárica controlada, en particular si coexisten niveles de estradiol notablemente elevados y es más probable entre los ciclos que dan como resultado el embarazo.7 Durante la última década, las tácticas han evolucionado para ayudar a minimizar el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica. Esto incluye la identificación de posibles puntos de alta respuesta antes de que comience la estimulación y la adaptación a la medida del protocolo de estimulación para evitar niveles de estradiol excesivamente elevados. Además, el uso de un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (en lugar del agonista) para la supresión del hipotálamo y el uso de leuprolide en lugar de gonadotropina coriónica humana como desencadenante de la maduración ovárica han mostrado disminuir el riesgo. Existen medicamentos complementarios que disminuyen el riesgo, entre ellos metformina y aspirina para niños durante la estimulación y cabergolina después de la obtención del ovocito. Finalmente, la congelación de todos los embriones con retraso de la transferencia de éstos evita la gonadotropina coriónica humana del embarazo y el síndrome de hiperestimulación ovárica de aparición tardía.7 En general, el riesgo materno no relacionado con el embarazo asociado a la FIV sigue siendo muy bajo. A partir de 2014, la complicación más frecuente, el síndrome de hiperestimulación ovárica, ocurre en menos del 1% de los ciclos (Schirmer, et al, Fertil Steril 2017;108:e23). La aparición del síndrome de hiperestimulación ovárica tiene la posibilidad de minimizarse aún más con el tiempo gracias a la investigación continua sobre los factores predictivos y mitigadores del síndrome de hiperestimulación ovárica y al esfuerzo clínico persistente para minimizar su presentación.

RIESGO MATERNO ASOCIADO A CONDICIONES MÉDICAS PREEXISTENTES La posibilidad de efectos perinatales adversos existe en todos los embarazos, incluyendo aquellos que son el resultado de TRA. Las afecciones médicas preexistentes deben evaluarse y tratarse a fondo antes de empezar a utilizar TRA, ya que una salud materna óptima al iniciar el embarazo proporciona beneficios tanto para la madre como para su recién nacido. Una historia médica, quirúrgica y familiar completa debe ser parte de todas las evaluaciones para TRA y, cuando sea apropiado, referir a un especialista en medicina maternofetal puede garantizar un asesoramiento adecuado y la optimización de la salud materna antes de la concepción. Los cambios fisiológicos del embarazo pueden exacerbar condiciones médicas subyacentes que dan como resultado riesgos maternos sustanciales. Algunas afecciones médicas, como la insuficiencia cardíaca congestiva con fracción de eyección reducida, la enfermedad renal en etapa terminal y la hipertensión pulmonar se consideran contraindicaciones para el embarazo y justifican contemplar el uso de una portadora gestacional. Otras afecciones médicas más comunes, como la obesidad, la diabetes y la hipertensión, son menos prohibitivas, pero requieren asesoría y optimización antes de la concepción. La obesidad sigue siendo un factor de riesgo conocido para muchos efectos perinatales adversos que incluyen, entre otros, aborto espontáneo, malformaciones congénitas, preeclampsia, diabetes gestacional, muerte fetal, parto pretérmino indicado y parto por cesárea.8 La obesidad materna también afecta de forma adversa el ciclo de las TRA y los resultados perinatales con menores índices de nacidos vivos y se debe incorporar a la asesoría preconcepcional en cuanto a optimización del peso para lograr un índice de masa corporal saludable siempre que sea posible antes de la concepción.9–12 La diabetes mal controlada también se asocia con mayor riesgo de aborto espontáneo,


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malformaciones congénitas, muerte fetal, preeclampsia, parto pretérmino, parto por cesárea y mortalidad perinatal.13 La normalización de la glucosa en sangre previa a la concepción y el control estricto durante el embarazo pueden mejorar los efectos perinatales en mujeres diabéticas.14 Antes del embarazo, las mujeres con hipertensión crónica deben recibir orientación sobre los riesgos, que incluyen, entre otros, desarrollo de preeclampsia, restricción del crecimiento fetal, empeoramiento de la hipertensión y necesidad de parto pretérmino. Además, antes de la concepción, deben interrumpirse los medicamentos con efectos fetales adversos conocidos, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina.15

RIESGOS FETALES DE LAS TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA RELACIONADOS CON GEMELOS Y EMBARAZOS MÚLTIPLES DE ALTO ORDEN Tendencia de embarazos múltiples y cantidad de embriones transferidos Para tratar de optimizar los resultados perinatales mediante la reducción de los riesgos de gestación múltiple, se ha aceptado ampliamente que los endocrinólogos reproductivos deberían buscar minimizar el número de embriones transferidos siempre que sea posible.16 Recientemente se han hecho modificaciones a los lineamientos médicos para alentar de manera más abierta la transferencia de un sólo embrión y restringir aún más los criterios para la transferencia de embriones múltiples.17 La mejora en el cultivo de embriones, la disponibilidad de exámenes de detección genética previos a la implantación y el creciente conocimiento sobre los riesgos asociados con la gestación múltiple han hecho que sea factible concentrarse en la transferencia de un sólo embrión. En concordancia con el deseo de optimizar los resultados perinatales y de considerar la posibilidad acumulada de embarazo en lugar de simplemente maximizar la posibilidad de embarazo en la primera transferencia, los índices de transferencia electiva de un sólo embrión han aumentado sostenidamente en los Estados Unidos, en especial entre mujeres jóvenes, yendo de menos de 3% en 2006 a 35% en 2015 entre las mujeres menores de 35 años, y de 2% a casi 21% en mujeres de 35 a 37 años.18,19 Aunque la contribución de la FIV a los gemelos nacidos en los Estados Unidos entre 1997 y 2013 aumentó de 9% a 18.5%, la contribución de la FIV a trillizos disminuyó de 44% a 25%.4,5 A partir de 2011y hasta 2015, la aportación de la FIV a los embarazos gemelares disminuyó hasta 14.5%. En 2014, de todos los recién nacidos concebidos mediante FIV, el 38% fueron neonatos gemelos y 2% fueron neonatos triples y neonatos de embarazos múltiples de alto orden.4 Entre todos los partos producto de FIV entre 2009 y 2015, el porcentaje de partos de feto único aumentó de 70.2% a 80.4% y el porcentaje de partos gemelares disminuyó de 29.8% a 19.6% (Fig. 1).3 Aunque las tendencias de los embarazos múltiples de alto orden están avanzando en la dirección correcta, se justifica mejorar aún más los índices de gemelos, trillizos y embarazos múltiples de alto orden. Con la creciente disponibilidad de exámenes genéticos de detección previos a la implantación, incluso a las mujeres mayores, que de otro modo no podrían haber sido candidatas para la transferencia electiva de un sólo embrión, se les podrá transferir un embrión euploide a la vez, en lugar de varios embriones no examinados. Dicho esto, los exámenes genéticos de detección previos a la implantación no están exentos de controversia o riesgo. El uso de este tipo de exámenes incurre en un riesgo teórico adicional, aunque no comprobado, respecto a la necesidad de realizar una biopsia de embrión en estado de blastocisto y costos adicionales, entre ellos, biopsia de embrión, pruebas genéticas, crioconservación de embriones y posterior transferencia de embriones congelados. Además, aunque existe consenso sobre la viabilidad de los embriones euploides y aneuploides, la posibilidad de mosaicismo embrionario continúa sin estar clara.

Embarazos múltiples de alto orden Los embarazos múltiples de alto orden, definidos como embarazos con tres o más fetos, se complican sobre todo por el riesgo de parto pretérmino espontáneo y la morbilidad y mortalidad perinatal resultantes. La edad gestacional media del parto de trillizos es de 31.9 semanas, con un peso medio al nacer de 1,660 g. El riesgo de parálisis cerebral es de 28 por 1,000 nacidos vivos, y el riesgo de mortalidad infantil es de 52.5 por 1,000 nacidos vivos.20 En los embarazos cuádruples, la edad gestacional media al momento del parto es de 29.5 semanas, con un peso medio al nacer de 1,291 g y un riesgo de mortalidad infantil de 96.3 por 1,000 nacidos vivos.20 Esto refleja un aumento de seis veces la probabilidad de parto pretérmino entre embarazos multifetales en comparación con gestaciones de un


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sólo feto, un aumento de cinco veces el riesgo de muerte fetal, y un aumento de siete veces el riesgo de muerte perinatal.20–22 Por otra parte, el parto pretérmino, particularmente en las gestaciones múltiples, aumenta el riesgo de hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular y parálisis cerebral.20 Además de los riesgos fetales asociados al embarazo múltiple, el riesgo materno también se agrava. En comparación con los embarazos únicos, los embarazos múltiples tienen un mayor peligro de diabetes gestacional materna, hipertensión, parto por cesárea, hiperémesis, anemia y depresión posparto.20

Gemelos Ya sea que se hayan concebido espontáneamente o con intervenciones de fertilidad con o sin TRA, en promedio, los partos de gemelos se presentan a las 35.3 semanas de gestación con un peso medio al nacer de 2,336 g.23 Los embarazos gemelares tienen un mayor riesgo de parto pretérmino (58.8% nacen antes de las 37 semanas de gestación), parálisis cerebral (7/1,000 nacidos vivos) y mortalidad infantil (23.6/1,000 nacidos vivos).23 Varios estudios han comparado los resultados entre los gemelos concebidos espontáneamente, después de superovulación con inseminación intrauterina y después de FIV, y los resultados encontrados han sido contradictorios. Diversos estudios sugieren un mayor riesgo perinatal asociado a gestaciones múltiples concebidas mediante TRA en comparación con gestaciones equivalentes concebidas de manera espontánea,20,24,25 aunque no queda claro si este mayor riesgo refleja una relación con la infertilidad misma o con los procedimientos de TRA, además de que el aumento del riesgo relativo observado en una población amplia puede reflejar un riesgo absoluto muy pequeño. Muchos estudios mayores no han mostrado diferencias significativas en los resultados perinatales ni obstétricos, en particular al corregir la corionicidad.26,27 Más recientemente, un extenso estudio de un registro nacional danés, que incluyó 6,694 mujeres (470 después de la inducción de la ovulación, 511 después de inseminación intrauterina luego de hiperestimulación ovárica controlada, 2,437 después de FIV con inyección intracitoplasmática de espermatozoides, y 3,276 después de concepción natural), y que comparó los resultados obstétricos y perinatales de gemelos dicigóticos de sexo opuesto encontró un riesgo materno y perinatal comparable para embarazos gemelares concebidos después de FIV y otros tipos de reproducción médicamente asistida, en comparación con concepciones naturales no asistidas (Tabla 1).28

Reducción selectiva En el intento de disminuir algunos de los riesgos relacionados con la gestación múltiple de orden superior, se ha mostrado que la reducción selectiva a embarazo gemelar reduce el riesgo de parto pretérmino, parto con bajo peso al nacer, parto por cesárea, muerte neonatal y complicaciones prenatales, de manera comparable a un embarazo gemelar concebido espontáneamente.29 El riesgo asociado a la reducción en sí no es insignificante y se correlaciona con el número inicial de fetos en el embarazo, fluctuando desde 11.1% de riesgo de pérdida involuntaria de un feto sano cuando se reduce a partir de tres o más fetos, a un índice de pérdida no intencionada de 2.4% al reducir de gemelos a un feto único.30

Gemelos monocoriónicos La corionicidad acentúa aún más los riesgos asociados con la gestación múltiple. Después de corregir la corionicidad, la evidencia sugiere resultados clínicos perinatales similares entre los gemelos concebidos con y sin FIV.26–28 Sin embargo, los embarazos múltiples concebidos a partir de TRA pueden tener un mayor riesgo de ser monocigóticos, como resultado de la división embrionaria entre los días 4 y 12 después de la fecundación.31,32 El estimado de población para gemelos monocigóticos concebidos de manera natural es de aproximadamente 4 por 1,000 nacimientos ó 0.4%. Entre los gemelos concebidos con FIV, la tasa de pares monocigóticos varía de 1.3% a 2.5% y puede incrementarse por la transferencia del blastocitos y la eclosión asistida (Tabla 1).31,32 Existe evidencia clara de que los gemelos monocoriónicos tienen un perfil de riesgo singular, específicamente un riesgo de 8 a 10% de síndrome de transfusión de gemelo a gemelo, así como un mayor riesgo de restricción selectiva del crecimiento intrauterino, morbilidad y mortalidad perinatal grave después de la muerte de uno de los gemelos y riesgo de secuencia anemia policitemia gemelar.33 Aunque se piensa que la presentación


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espontánea de gemelos monocigoto-monocigoto es de 1 en 10,000, la evidencia sugiere que puede ser más alta en los embarazos concebidos por TRA, particularmente después de la manipulación de la zona pelúcida.31,32

Fig. 1. Tendencias en porcentaje de transferencia electiva de embrión único (eSET) entre todos los ciclos nuevos de no donantes en mujeres menores de 35 años de edad y porcentaje de partos únicos y gemelares entre todos los partos con técnicas de reproducción asistida (TRA), 2009–2014. Datos de Annual MMWR Surveillance Summaries. Assisted Reproductive Technology Surveillance, United States, 2009–2015. Kawwass. Maternal and Fetal Risks and IVF. Obstet Gynecol 2018.

RIESGOS FETALES DE LAS TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA RELACIONADOS CON LA GESTACIÓN DE FETO ÚNICO Si bien se sabe que los riesgos perinatales son mayores en los embarazos con gestación múltiple, los embarazos de feto único concebidos con TRA pueden tener un mayor peligro de efectos perinatales adversos, incluyendo nacimiento pretérmino y bajo peso al nacer, en comparación con los fetos únicos concebidos de forma espontánea, incluso después de controlar factores de riesgo conocidos como la edad materna, el peso y el uso de tabaco.34–37 Cuatro metaanálisis han sugerido una asociación entre resultados perinatales adversos y uso previo de TRA.35,38–40 Más recientemente, un metaanálisis en 2016 de 50 estudios de cohorte que incluyeron 161,370 embarazos de feto único concebidos con TRA y 2,280,241 concebidos espontáneamente encontró un mayor riesgo de hipertensión inducida por el embarazo, placenta previa, desprendimiento de placenta, hemorragia anteparto, oligohidramnios, parto


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por cesárea, parto pretérmino, peso muy bajo al nacer, bajo peso al nacer, mortalidad perinatal y malformaciones congénitas en los neonatos concebidos mediante TRA en comparación con los concebidos espontáneamente.41 Aunque el riesgo relativo asociado es mayor en el grupo de TRA para cada uno de estos resultados, las diferencias de riesgo absoluto no están claramente definidas y es probable que sean pequeñas. Además, los metaanálisis están limitados por la heterogeneidad entre los estudios incluidos, la confusión residual y el sesgo de publicación. El mecanismo subyacente por el cual las TRA pueden asociarse a un mayor riesgo sigue siendo incierto y puede incluir la estimulación ovárica y el efecto resultante en el entorno hormonal uterino, la manipulación de gametos, la exposición de los embriones a medios de cultivo o la propia infertilidad subyacente de la pareja. La evidencia reciente sugiere que el uso de congelación para transferencia puede estar asociada a un menor riesgo obstétrico y perinatal.42

Tabla 1. Riesgos asociados con embarazos concebidos con fecundación in vitro, comparados con embarazos equivalentes concebidos de manera natural: gestaciones únicas, gemelares y no estratificadas

Riesgo

Riesgo absoluto

Entre embarazos de feto único Parto pretérmino50

Parto con bajo peso al nacer50

Morbilidad materna severa (la más común, transfusión de sangre)63

Medio día antes FIV-ICSI vs SC

9.7% FIV-ICSI vs 7.9% SC

33 g menos FIV-ICSI vs SC 6.8% FIV-ICSI vs 4.9% SC

273/10,000 FIV-ICSI vs 126/10,000 SC

Entre embarazos gemelares

Gemelos monocigóticos31,32

Parto pretérmino26-28

Parto con bajo peso al nacer26-28

1.2-2.5% FIV-ICSI vs 0.4% SC

Comparable

Comparable

No estratificado

Metilación de ADN71,72 Trastorno de impronta71,72

Cualquier defecto cardiaco incluyendo CIA, CIV70

Comparable

0.15% FIV–ICSI vs 0.02% SC

1.30% FIV–ICSI vs 0.68% SC

FIV, fecundación in vitro; ICSI, inyección intracitoplasmática de espermatozoides; SC, concepción espontánea; CIA, comunicación interauricular; CIV, comunicación interventricular.

EFECTOS DE LA INFERTILIDAD SUBYACENTE SOBRE RESULTADOS PERINATALES ADVERSOS Múltiples estudios se han centrado en el papel de una menor fertilidad como la etiología de mayores efectos perinatales desfavorables en los nacimientos de embarazos concebidos con y sin FIV.43–47 Los resultados perinatales adversos que se han asociado a las TRA pueden ser confundidos por características inherentes que afectan tanto la fertilidad como los efectos en el embarazo. Se ha utilizado un diseño de hermanos discordantes para intentar evaluar el riesgo inherente con TRA en comparación con el riesgo relacionado con factores maternos o paternos subyacentes que producen infertilidad y pueden causar efectos perinatales adversos por sí mismos. Algunos estudios iniciales, relativamente pequeños, que utilizaron este modelo encontraron resultados contradictorios sobre la asociación entre TRA y consecuencias perinatales desfavorables.48,49 Aunque todavía es imperfecta, la comparación de los embarazos en la misma mujer mantiene constantes muchos factores maternos y minimiza la confusión. En 2016, Dhalwani et al50 utilizaron este diseño de estudio para evaluar una


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cohorte más numerosa de pares de hermanos discordantes, restringida a nacimientos vivos de un solo feto en los cuales un hermano fue concebido a través de TRA y el otro no, independientemente del orden de la concepción. El uso de técnicas de reproducción asistida se mantuvo asociado a una mayor probabilidad de bajo peso al nacer y parto pretérmino. En estas 6,458 parejas de hermanos, el riesgo absoluto de parto pretérmino y bajo peso al nacer fue de 9.7% y 6.8%, respectivamente, en el grupo de TRA; y de 7.9% y 4.9% en el grupo que no recibió TRA. En términos absolutos, encontraron que los fetos únicos concebidos mediante TRA pesaban 33 g menos (95% CI 18–49 g) y nacieron medio día antes (95% CI 0.14–1.02 de un día) que los fetos únicos concebidos naturalmente (Tabla 1). Cabe destacar que el riesgo de resultados perinatales adversos difirió según la causa de infertilidad subyacente; se descubrió que la infertilidad femenina tuvo un aumento del 35% en el riesgo de parto pretérmino asociado a TRA, mientras que ningún aumento significativo del riesgo se asoció a la infertilidad masculina subyacente. Es importante enfatizar que los resultados del estudio de hermanos discordantes pueden no ser aplicables a todas las mujeres que se someten a TRA porque muchas de ellas no pueden lograr un embarazo sin estas técnicas y, por tanto, son una población levemente diferente de forma intrínseca. Un estudio más reciente realizado por Woo et al51 comparó los resultados perinatales entre embarazos de feto único con TRA llevados por una portadora gestacional, y los embarazos espontáneos de feto único concebidos naturalmente y gestados por las mismas mujeres. Los recién nacidos de embarazos por TRA llevados por gestantes subrogadas tuvieron un mayor riesgo de parto pretérmino, bajo peso al nacer, hipertensión, placenta previa y diabetes gestacional en comparación con los neonatos concebidos espontáneamente, portados por las mismas mujeres, lo que sugiere un efecto de las TRA en sí mismas o del ovocito o el esperma de origen en los resultados perinatales.51 En general, los datos respaldan un aumento persistente del riesgo de parto pretérmino y bajo peso al nacer en los embarazos con TRA incluso después de controlar los factores maternos utilizando estudios en subrogadas y hermanos.

EMBARAZOS DE FETO ÚNICO: EFECTOS DEL NÚMERO DE EMBRIONES TRANSFERIDOS Incluso entre los embarazos de feto único, la cantidad de embriones transferidos ha mostrado afectar los resultados perinatales.52 Asimismo, la cantidad de embriones supernumerarios en el momento de la transferencia puede reflejar la calidad del embrión y el pronóstico subyacente. La transferencia electiva de un sólo embrión, definida como "una transferencia de embrión en la que existe más de un embrión de alta calidad, pero en la que se decide transferir sólo uno de éstos", se diferencia sutilmente de la transferencia no electiva de un sólo embrión, que es aquella en la que se transfiere sólo uno debido a que es el único disponible. Aunque la transferencia de embriones únicos no electiva generalmente representa a mujeres con una respuesta deficiente a estimulación ovárica o una progresión de embriones de baja calidad que puede indicar una fisiopatología subyacente relacionada con aumento de riesgos perinatales, la transferencia electiva de embriones únicos generalmente sugiere un excelente pronóstico para las TRA.16. Un estudio que evalúa el efecto de la transferencia electiva de un sólo embrión, la transferencia no electiva de un sólo embrión y la transferencia de doble embrión en los resultados perinatales entre los embarazos con FIV de feto único, en comparación con los embarazos de feto único concebidos espontáneamente, encontró que los fetos únicos nacidos después de la transferencia electiva de un sólo embrión o la transferencia no electiva de un sólo embrión tienen un riesgo similar al de los fetos únicos concebidos espontáneamente.52 Sin embargo, la transferencia de embriones dobles que dio como resultado embarazos únicos tuvo un mayor riesgo de resultados perinatales adversos en comparación con embarazos de fetos únicos concebidos espontáneamente.52 La transferencia electiva de un sólo embrión da claramente mejores resultados perinatales porque no sólo minimiza el riesgo de gemelos, sino que también puede conferir una ventaja perinatal, incluso en comparación con embarazos de feto único resultantes de transferencias de doble embrión. En particular, las candidatas a transferencia electiva de un sólo embrión representan a las mujeres con mayor probabilidad de éxito con TRA y, posiblemente, un riesgo inicial menor de resultados perinatales adversos. No obstante, sólo por su efecto sobre la probabilidad de gestación múltiple, la transferencia


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de un sólo embrión, ya sea electiva o no, sigue siendo el mecanismo principal para optimizar los resultados maternos y perinatales de la FIV.17

RIESGOS ASOCIADOS CON EDAD MATERNA AVANZADA El avance de la edad sigue siendo el factor más importante relacionado con la infertilidad. Dados la evolución de la sociedad hacia la postergación del matrimonio, la mejora de los anticonceptivos y el desarrollo de la vida profesional femenina, las mujeres deliberadamente retrasan cada vez más la maternidad y, como resultado, enfrentan una disminución de la fertilidad biológica y una mayor morbilidad materna y resultados perinatales adversos al embarazarse.53 La edad materna avanzada se asocia con mayores riesgos, que incluyen parto pretérmino, bajo peso al nacer, trastornos hipertensivos, muerte fetal y parto por cesárea.54–58 El aumento del riesgo relacionado con el avance de la edad puede verse agravado por el uso de TRA, aunque la edad parece ser el principal elemento de predicción independiente del uso de TRA.59 El uso de ovocitos de donantes amplía aún más la ventana reproductiva, se está volviendo más común y se asocia cada vez más con buenos resultados perinatales que probablemente reflejan la tendencia hacia la transferencia de un sólo embrión.60 Aunque muchas mujeres no retrasan deliberadamente la maternidad, las que tienen la oportunidad o el deseo de concebir a una edad más temprana deberían hacerlo. Desde una perspectiva de salud pública, existen beneficios de proporcionar orientación médica honesta con respecto a los riesgos asociados con los embarazos en edades maternas avanzadas.

RIESGO DE MORBILIDAD MATERNA GRAVE ASOCIADO A TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA La morbilidad materna grave representa un resultado inesperado de labor y parto que se traduce en consecuencias significativas a corto o largo plazo para la salud de la mujer.61 La morbilidad materna grave a menudo augura el resultado obstétrico más catastrófico, la mortalidad materna. Las técnicas de reproducción asistida se han vinculado a resultados perinatales adversos que colocan a las mujeres en mayor riesgo de morbilidad, entre ellos, trastornos hipertensivos, desprendimiento de placenta, placenta previa, hemorragia anteparto y parto por cesárea.35,36,62 En general, la morbilidad materna severa disminuyó de forma sustantiva de 2008 a 2012 y se encontró que era significativamente mayor con TRA en comparación con los embarazos sin TRA, sólo en las gestaciones de feto único, no múltiples.63 El aumento del riesgo materno inherente a embarazos múltiples probablemente eclipsa cualquier posible riesgo agregado específico de las TRA. La morbilidad materna grave, incluyendo la transfusión de sangre, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia renal aguda, choque, e histerectomía, se presentó en 273 de cada 10,000 embarazos de feto único con TRA en comparación con 126 por cada 10,000 embarazos de feto único sin TRA,63 siendo la transfusión de sangre la complicación más frecuente. Al igual que con todos los efectos perinatales, no está claro si los procedimientos de TRA, la infertilidad misma, o ambos, contribuyen a un mayor riesgo. Un estudio retrospectivo de cohorte que utilizó el Estudio de Resultados de Massachusetts de Técnicas de Reproducción Asistida en 2016 encontró que las mujeres con embarazos mediante TRA tuvieron un riesgo elevado de morbilidad materna grave en el momento del parto en comparación con los embarazos tanto fértiles como subfértiles.64 La prevalencia bruta de morbilidad materna grave entre partos fértiles, subfértiles y con TRA fue de 1.09%, 1.44% y 3.14%, respectivamente. Nuevamente, la morbilidad materna grave más común fue la transfusión de sangre.64 La morbilidad materna grave justifica una vigilancia continua y mayor investigación de los embarazos con y sin TRA para ayudar a disminuir su aparición.

RIESGOS DE DEFECTOS DE NACIMIENTO RELACIONADOS CON TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA Desde el nacimiento del primer neonato producto de la FIV, los médicos e investigadores se han preguntado si las TRA en general y la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI, por sus siglas en inglés) específicamente, o la infertilidad, confieren un mayor riesgo de defectos de nacimiento. Diversos estudios de cohorte heterogéneos y metaanálisis han observado un mayor riesgo de defectos de nacimiento combinados en los neonatos concebidos con TRA en comparación con los recién nacidos


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concebidos espontáneamente.35,65–67 Un metaanálisis de 2012 que incluyó 46 estudios encontró un riesgo significativamente mayor de defectos congénitos (estimación de riesgo combinado de 1.37 [95% CI 1.26– 1.48]) en neonatos concebidos convencionalmente y por ICSI en comparación con neonatos concebidos espontáneamente; no se observaron diferencias entre la fertilización convencional y la ICSI.66 Al igual que con otros resultados perinatales desfavorables, la contribución de la infertilidad de los padres no está clara. En un intento por explicar la infertilidad subyacente, un estudio que comparó el riesgo de defectos de nacimiento entre embarazos con TRA, embarazos espontáneos en mujeres con TRA previa, embarazos en mujeres con infertilidad pero sin TRA y embarazos en mujeres fértiles, no encontró un riesgo significativo en los embarazos con TRA después de ajustar los factores paternos.68 Adicionalmente, la incidencia de defectos de nacimiento relacionados con TRA está disminuyendo y los índices publicados son comparables con los reportados a nivel nacional del 3% por año.65,69 Varios estudios se centran específicamente en el riesgo de defectos cardíacos congénitos en los neonatos concebidos con TRA, lo que ha dado como resultado una recomendación del Instituto Estadounidense de Ultrasonido en Medicina y de la Asociación Estadounidense del Corazón de realizar un ecocardiograma fetal en embarazos concebidos con TRA.70 En particular, un metaanálisis reciente reportó índices absolutos para cualquier defecto cardíaco (incluyendo defectos menores, como defectos del tabique auricular y ventricular) de 0.68% en el grupo concebido espontáneamente, y 1.30% en el grupo de FIV–ICSI (Tabla 1).70 Otra área específica de atención, la metilación de ADN y los trastornos de la impronta genética, ha mostrado una mayor asociación con trastornos de la impronta pero no con los patrones de metilación de ADN en general, en infantes concebidos mediante FIV–ICSI.71,72 El riesgo absoluto se mantiene bajo, en 0.15%, en las concepciones de FIV–ICSI y en 0.02% en la concepción espontánea.71,72 Debido a que la evidencia sugiere una relación con los defectos de nacimiento en conjunto, es razonable informar a los pacientes sobre el posible aumento de este riesgo teniendo en cuenta el bajo riesgo absoluto y las alternativas limitadas de concepción.

ANÁLISIS Durante los últimos 40 años, el campo de las TRA ha logrado enormes avances. A medida que la FIV se ha vuelto cada vez más efectiva, la mejora en los índices de implantación y la disponibilidad de los exámenes de detección genética previos a la implantación cuando están indicados han permitido una mejora sostenida no solo en los índices de embarazo, sino también en la minimización del riesgo de embarazo de gestación múltiple y la optimización de los resultados maternos y perinatales. Los exámenes de detección genética previos a la implantación permiten la transferencia de un sólo embrión euploide en una mujer mayor a la que de lo contrario se le podrían transferir dos o más embriones no examinados en etapa de blastocisto. Los índices de transferencia electiva de un sólo embrión en los Estados Unidos están aumentando en las mujeres de todas las edades, pero aún es posible una mejora adicional. La combinación de la investigación continua que apunte a los riesgos asociados con la gestación múltiple, el avance científico en la selección de embriones, la adaptación a la medida de las normas de la práctica de FIV y un mejor apoyo financiero de las compañías de seguros puede ayudar a mejorar aún más los índices de transferencia electiva de embriones únicos. Aunque se ha encontrado que los embarazos concebidos mediante FIV se asocian a un mayor riesgo perinatal de parto pretérmino y bajo peso al nacer en comparación con los embarazos concebidos espontáneamente, el riesgo absoluto para un feto único sigue siendo bajo. Dada la alternativa de no concebir o de tener un hijo con una enfermedad genética hereditaria, seguir adelante con las TRA continúa siendo el siguiente paso lógico para muchas parejas con infertilidad u otro diagnóstico médico que justifique la FIV. Además, el riesgo de gestación múltiple sigue siendo menor con la FIV que con otros tratamientos de fertilidad como la superovulación con inseminación intrauterina. En el futuro, los médicos pueden trabajar para minimizar los riesgos asociados con la estimulación, la obtención de óvulos y los embarazos subsiguientes siguiendo las pautas más recientes publicadas por la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva. De manera adicional, la participación de un especialista en medicina maternofetal antes de la concepción puede ayudar a asegurar una toma de decisiones informada y adecuada en las mujeres que deseen buscar la concepción a pesar de condiciones médicas subyacentes o edad materna avanzada.


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