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Riesgo genético en el deterioro cognitivo Dr.Med. José I. Lao Villadóniga, Director Médico, IDB-Genomic Medicine USP-Institut Universitari Dexeus Gran Via de Carles III, 71-75 08028 Barcelona Email: [email protected]
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Riesgo genético en el deterioro cognitivo
Dr.Med. José I. Lao Villadóniga,
Director Médico, IDB-Genomic Medicine
USP-Institut Universitari Dexeus
Gran Via de Carles III, 71-75
08028 Barcelona
Email: [email protected]
World Population Prospects, The 2002 Revision
Media anual de la tasa de crecimiento de la población mundial
Porc
enta
je(%
)
4
3
2
1
0
-10–14
3.39
15–59 60+ 80+
Edades
2.29
0.72
-0.04
Media de crecimiento anual(2000-2050)
De una
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casos
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Dr. José I. Lao Villadóniga
Prevalencia de demenciaTasa
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(%)
25
20
15
10
5
065–69 70–74 75–79 80–84
Edades
11.1
5.6
Mundial (estimados)
85+
23.6
2.81.4
En el
futu
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Dr. José I. Lao Villadóniga
Demencia según criterios ICD-10
Síntomas
Grado de severidad
Duración de síntomas
Crierios de exclusión
Curso
Pérdida de las funciones corticales superiores, e.j.
Memoria Cálculo
Aprendizaje Discurso
Razonamiento Orientación
Capacidad discriminatoria
Pérdida de actividades de la vida diaria
6 meses+
Trastornos de conciencia
Crónico, progresivo
Dr. José I. Lao Villadóniga
Clasificación general de las demencias
Demencias
Degenerativa(50%)
Primarias(90%)
Vascular(15 – 30%)
Mixta(15 – 25%)
Secundarias(10%)
� Enf. cardiovasculares (13%)
� Abuso Alcohol (8%)
� Metabólicas, deficiencias vitamínicas (4%)
� Hidrocefalia (4%)
� Encefalitis (1%)
� Drogas (1%)
Dr. José I. Lao Villadóniga
Demencia Vascular
Macroangiopatia (infartos o hemorragias)Infartos únicos estratégicos
Demencia multiinfarto (Microangiopatia)
Angiopatía amiloide (gen TTR)CADASIL (gen NOTCH3)Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy w/Subcortical Infarcts
and Leukoencephalopathy
Dr. José I. Lao Villadóniga
Demencia Vascular
Dementia
Degenerative(50%)
1°forms of dementia(90%)
Vascular(15 – 30%)
Mixed(15 – 25%)
2°forms of dementia(10%)
• Microangiopathy
– Binswanger disease
– Leukoencephalopathy
– Lacunae
– Amyloid angiopathy
– Cerebral Autosomal Dominant
Arteriopathy w/Subcortical Infarcts
and Leukoencephalopathy CADASIL
• progresa en fases
• en fases iniciales el paciente es conciente de la enfermedad
• Frecuentemente acompañada de inestabilidad emocional, depresión, cambios de personalidad
demencia degenerativa
= demencia
degenerativa
Dr. José I. Lao Villadóniga
Demencia Degenerativa
Alzheimer
53 %
Enf. Parkinson
25 %
Cuerpos de Lewy
17 %
Otras
Pick, HD
5 %
Dr. José I. Lao Villadóniga
AloisAlzheimer1864 - 1915
Historic background of AD
Auguste D.(eter)1850 - 19061903
Dr. José I. Lao Villadóniga
NORMAL ALZHEIMER
Afectación de Neurotransmisores
Colinérgico
Glutamatérgico
Noradrenérgico
Dopaminérgico
70%
Less than30%
Dr. José I. Lao Villadóniga
Clasificación de la Enfermedad de Alzheimer
FAMILIAR (10% casos) ESPORÁDICO (90% casos)
DEBUT PRECOZ DEBUT TARDÍO DEBUT TARDÍO
Dr. José I. Lao Villadóniga
Gen de penetrancia incompleta: la presencia de la variante genética NO implica la aparición de la enfermedad en el 100% de casos
AD 2 >60 años tanto familiar como esporádico
Clasificación de la Enfermedad de Alzheimer según la genética
Genes de penetrancia completa: la presencia de mutaciones implica la enfermedad en 100% de los casos
AD 3 70% casosAD 4 5% casos
AD 1 5% casos
Dr. José I. Lao Villadóniga
Representan el 5% de los casos familiares con segregación autosómica dominante de la enfermedad.
AD 1 Cr21-APP- 5% casos <60 años
Dr. José I. Lao Villadóniga
21 mutaciones descritas
Casos familiares (Autosómico-dominantes) de debut temprano
AD 3 Cr14 – PS1 -70% <60 años
Dr. José I. Lao Villadóniga
94 mutaciones descritas
5% de casos familiares (Autosómico-dominantes)
AD 4 Cr1 – PS2 - <60 años
Dr. José I. Lao Villadóniga
12 mutaciones descritas
Fuente: http://www.alzforum.org/res/com/mut/pre/table2.asp
Dr. José I. Lao Villadóniga
EA de aparición tardía: > 65 años
Las formas tardías (con más de 65 años) de EA representan aproximadamente el 99% del total de los casos.
Probable de heterogeneidad génica en estas formas de Alzheimer, es decir, la presencia de
distintos genes con efecto menor.
Dr. José I. Lao Villadóniga
EA de aparición tardía: > 65 años
HETEROGENEIDAD GENÉTICA
Dr. José I. Lao Villadóniga
EL 65% DE LOS CASOS CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CONFIRMADOS NEUROPATOLOGICAMENTE PORTAN AL MENOS UN ALELO 4 MIENTRAS QUE EL 12-15% SON HOMOCIGOTICOS PARA DICHO ALELO.
NO OBSTANTE, EL 1-3% DE INDIVIDUOS SANOS DE LA POBLACION GENERAL SON HOMOCIGOTICOSPARA EL ALELO 4.
CT y LDL-colesterol muy altas entre los portadores del alelo E4.
E4 => hiperreactividad a cambios dieta e hiporespuesta a estatinas.
E4 => factor de riesgo para demencias y EA
POLIMORFISMO APOE
Dr. José I. Lao Villadóniga
Metabolismo de la homocisteína: MTFHR
La METILTETRAHIDROFOLATO REDUCTASA es el enzima que cataliza el paso de 5-metiltetrahidrofolato a METIONINA (que es el aminoácido precursor de HOMOCISTEÍNA).
La disminución de actividad de la MTHFR provoca el aumento de la homocisteína
C677T => Alanina (isoforma C) x Valina (isoforma T).
Genotipo TT => HHC => Enfermedad Coronaria Prematura
Frecuencia del alelo T = 30%
1p36.3
Dr. José I. Lao Villadóniga
Metabolismo de la homocisteína: CBS21q
POLIMORFISMO EN EL GEN DE LA CISTATIONÍN-BETA SINTASA: CBS
Ala 114 Val
Ile 278 Thr
68-bp Ins
Arg 125 Gln
Glu 131 Asp
Gly 307 Ser
PIRIDOXINA
Dr. José I. Lao Villadóniga
Reflexiones
• Como promedio, los pacientes EA viven 8 - 10 años post diagnóstico
• EA puede durar hasta 20 años
Son tratados con terapias actualizadas< 6%
Son diagnosticados (la mayoría
tardíamente)52%
Son tratados9%
Pacientes con EA en Europa~ 8 Mi.
Cognos Report, 2002Dr. José I. Lao Villadóniga
Costes sanitarios de las demencias con/sin tto.
Beske F, Geriatrie Praxis 5. 24 – 27, 1993
25
20
1990
Year
Costes en billones €
1995 2000 2005 2010
Tratados Sin tratar
Ejemplo: Alemania
Dr. José I. Lao Villadóniga
CONCLUSIONES
No todos los casos de EA tienen una base genética, sin embargo aquellos que la tienen presentarán una evolución y un pronóstico muy diferentes. Incluso con conductas terapéuticas propias.
Existen diferentes subtipos de EA según sus bases etiopatogénicas, sobretodo de acuerdo a su perfil genético.
Mientras antes se llegue al diagnóstico de una demencia, mejor será su pronóstico.
No se conocen todos los factores genéticos implicados en el origen del deterioro cognitivo en humanos.
No existe tratamiento preventivo ni curativo 100% eficaz para las demencias.
Dr. José I. Lao Villadóniga
