REVISIÓN DE TEMA · A Castillo. Establecimiento del epigenoma humano en el desarrollo...

Volumen 2 N° 1, 2014 Latin American Journal of Human Genetics

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REVISIÓN DE TEMA

Establecimiento del epigenoma humano en el desarrollo intrauterino

Establishment of the human epigenome in the intrauterine development

Andrés Castillo*

* Departamento de Ciencias Fisiológicas, Escuela de Ciencias Básicas, Facultad de Salud, Universi-dad del Valle, Cali, Colombia. e-mail: [email protected]

Recibido: 03/02/2014Revisado: 23/02/2014

Aprobado: 05/05/2014

A Castillo. Establecimiento del epigenoma humano en el desarrollo intrauterino.

Latin Am J Human Genet. 2014; 2 (1): 23-34.

Resumen

Durante el desarrollo intrauterino y posterior al nacimiento, la expresión del genoma humano puede verse modificada sin la necesidad de alteraciones en la secuencia del ADN a través de mecanismos de regulación epigenética. Estos mecanismo es-tablecen la memoria epigenética o el epigenoma del individuo y estos cambios epigenéticos se van a mantener y heredar durante los procesos de la mitosis o la meiosis celular. La presente revisión se enfocará en los mecanismos de regulación epi-genética durante el desarrollo in utero de los seres humanos, sobre todo en el establecimiento de los patrones de metilación del ADN y los eventos de reprogramación epigenética que ocurren durante la gametogénesis y posteriores a la fertilización del óvulo.

Palabras clave: Epigenética, Epigenoma, Fertilización, Gametogénesis, Metilación,

Nutrición.

Abstract

During intrauterine development and after birth, the human genome expression can be modified wi-thout the need for alterations in the DNA sequence by epigenetic regulation mechanisms. These me-chanisms establish the epigenetic memory or the epigenome of the individual and these epigenetic

changes are maintained and inherited during the processes of cell mitosis or meiosis. In this review we will focus on the mechanisms of epigenetic regulation during in utero development of human beings, especially in the establishment of DNA methylation patterns and epigenetic reprogram-ming events occurring during gametogenesis and after fertilization.

Keywords: Epigenetics, Epigenome, Fertilization, Gametogenesis, Methylation, Nutrition.

Introducción

Por décadas una de las preguntas más inquietantes para la biología del desarro-llo ha sido entender cómo a partir de un óvulo fertilizado se inician los procesos de proliferación y posteriormente, los de diferenciación celular de manera regulada en el desarrollo de tejidos y órganos en los individuos. Un prerrequisito primordial e importante en todo este proceso es la in-formación genética, la cual se transmite a través de las divisiones mitóticas celulares en el desarrollo, o de una generación a otra a través de la meiosis en la herencia; sin embargo, la expresión génica no es la

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misma para todas las células y esta va de acuerdo con el tipo de célula y del momento del desarrollo en que esta se encuentre. Por ejemplo, las neuronas producen la molé-cula de señalización dopamina importante en los procesos de neurocognición, pero, las neuronas no producen la mioglobina, una proteína presente en los músculos que es importante para el almacenamiento y el transporte de oxígeno.

Así, de los aproximadamente 21.000 genes identificados en el genoma humano, solo un conjunto de ellos se va a expresar de manera diferencial por cada población celular en particular, pero ¿cómo y cuál es el mecanismo que controla que unos genes sean activados y otros silenciados de manera específica en un determinado tejido y tiempo en el desarrollo? Una ex-plicación a lo anterior se puede encontrar en los mecanismos de la regulación epi-genética, los cuales participan de manera significativa en el desarrollo de las carac-terísticas fenotípicas del individuo y en la supervivencia de las especies.

Mecanismos de regulación epigenética

Durante el desarrollo intrauterino y poste-

rior al nacimiento, la expresión del genoma humano puede verse modificada sin la necesidad de alteraciones en la secuencia del ADN (mutaciones en las secuencias de nucleótidos) a través de mecanismos de regulación epigenética1. Es así como se establece la memoria epigenética o el epigenoma del individuo, con modifica-ciones que se van a mantener y heredar durante los procesos de la mitosis o la meiosis celular.

Entre los mecanismos de regulación epi-genética más estudiados se encuentra la represión de la transcripción mediada por la metilación del ADN, especialmente en las regiones reguladoras (Figura 1)2,3. La metilación ocurre casi exclusivamente en las citosinas que están seguidas de una guanina en la misma cadena, es decir, en secuencias de ADN ricas en dinucleótidos CG o islas CpG, donde la “p” representa el enlace fosfato entre ambos nucleóti-dos4,5. La metilación de las islas CpGs ocurre en ambas cadenas del ADN, por lo tanto es un evento simétrico, siendo las ADN metiltransferasas (DNMTs) las enzimas responsables de la adición de un grupo metilo en la posición 5’ del anillo de pirimidina de las citosinas6,7. Una ca-

Figura 1. Efecto de la metilación del ADN. La metilación de la región promotora de un gen provoca el silenciamiento transcripcional del mismo, porque al metilarse el ADN en esta región se impide la unión de determinados factores

proteicos reguladores de la transcripción conocidos como factores de transcripción.


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racterística remarcable de las DNMTs es que presentan seis motivos aminoacídicos altamente conservados, lo que sugiere un papel importante de estas enzimas para la supervivencia de los seres vivos a lo largo de su devenir evolutivo8,9.

Las DNMTs se pueden clasificar según el tipo de metilación que lleven a cabo en las cadenas del ADN en de novo o de manteni-miento (Figura 2)10. En los DNMTs de novo encontramos a las DNMT3A y DNMT3B, las cuales son las responsables de establecer los patrones de metilación durante el desa-rrollo embrionario temprano; la DNMT3A2 es específica de línea germinal masculina y la DNMT3L se expresa exclusivamente en línea germinal y fases tempranas del desarrollo embrionario, y es importante para el establecimiento de los patrones de metilación durante la gametogénesis11,12.

Con relación a las DNMTs de mantenimien-to, la DNMT1 está encargada de copiar los patrones de metilación de la cadena parental a la hebra recién sintetizada en la replicación del ADN, de allí que sus niveles de expresión sean altos durante la fase S del ciclo celular13. La DNMT1

presenta una isoforma conocida como la DNMT1o, la cual se expresa de manera específica en el oocito y ha sido implicada en el mantenimiento de la metilación de los genes de impronta genómica durante la reprogramación epigenética que tiene lugar en el desarrollo embrionario tem-prano.

No siempre la metilación del ADN es el mecanismo principal en el silenciamiento de los genes, sino que participa como un mecanismo complementario de silencia-miento estable en regiones que previa-mente han sido silenciadas por otros me-canismos14-16. Por ejemplo, la inactivación del cromosoma X en las hembras de los mamíferos se inicia como consecuencia de la expresión del gen XIST que produce un ARN antisentido y luego, se estabiliza mediante la metilación del ADN17-19.

Otra importante función que se le atribuye a la metilación del ADN es la posible de-fensa del genoma frente a los elementos móviles o transponibles20. El genoma hu-mano presenta una densa metilación en las regiones en donde se encuentran los elementos móviles y se ha descubierto que

Figura 2. Las ADN metiltransferasas (DNMTs). Las DNMTs son las enzimas responsables de la adición de un grupo metilo en posi-ción 5’ del anillo de pirimidina de las citosinas y se pueden clasificar según el tipo de metilación que lleven acabo en las cadenas del ADN en de novo (DNMT-3), si actúa en un ADN no metilado o de mantenimiento (DNMT-1), si actúa en un ADN hemimetilado.


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déficit o ausencia de las DNMTs provocan la reactivación de los retrotransposones en embriones21 y en líneas germinales22, lo que puede causar inestabilidad genómica debido a la mutagénesis derivada de la movilidad de estos elementos23.

A nivel de la cromatina también se han reportado mecanismos de regulación epigenética que se relacionan con mo-dificaciones post-traduccionales en las histonas24. Esta regulación epigenética ocurre por la transferencia o sustitución covalente de grupos químicos en los dí-meros de las histonas 3 y 4, tales como los grupos metilo y acetilo, cuyo efecto principal es el de permitir el acceso o no de las proteínas que participan en la transcripción a las regiones del ADN y por lo tanto regular la expresión génica (Figura 3)25-27. Así, la unión covalente de grupos metilo al aminoácido lisina 9 de la histona 3 promueve la condensación de la cromatina y en caso contrario, la acetilación de la misma lisina promueve la descondensación de la cromatina ex-

poniendo las regiones con información génica y permitiendo su transcripción28,29. Recientemente, se ha descubierto que también pequeños ARNs no codificante, llamados microARNs30, como ARN largos no codificantes31 pueden jugar un papel muy importante en la regulación de la activación y silenciamiento de los genes.

La presente revisión se enfocará en los mecanismos de regulación epigenética durante el desarrollo in utero de los seres humanos, especialmente en el estableci-miento de los patrones de metilación del ADN y los eventos de reprogramación epi-genética que ocurren durante la gameto-génesis, y posteriormente a la fertilización del óvulo.

Reprogramación epigenética

Durante la gametogénesis. Durante la gametogénesis ocurre el primer evento de reprogramación epigenética del ge-noma, el cual tiene lugar en las células precursoras germinales (PGCs)32. Tras

Figura 3. Efecto de las modificaciones post-traduccionales en las histonas 3 y 4 (H3 y H4). La unión covalente de grupos metilo al aminoácido lisina 9 de la histona 3 promueve la condensación de la cromatina impidiendo el acceso de la maquinaria transcripcio-nal y por lo tanto generar silenciamiento génico. Por el contrario, la acetilación de la misma lisina promueve la descondensación de la cromatina exponiendo secuencias de ADN a la maquinaria transcripcional y por lo tanto permitiendo la expresión génica.


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la migración de las PGCs a las gónadas en desarrollo, se presenta una desmeti-lación global que provoca la eliminación de las marcas epigenéticas parentales específicas, estableciéndose la impronta genómica de las PGCs. La impronta genó-mica regula la transcripción monoalélica de un pequeño conjunto de genes depen-diendo de su origen parental, es decir, se expresa sólo el alelo heredado paterno o el heredado materno, pero no ambos a la vez33. Así, esta expresión monoalélica está relacionada con las marcas epigenéticas parentales específicas a través de los pa-trones de metilación que se establecen en la línea germinal y se mantienen durante el desarrollo del organismo.

Los genes controlados por impronta ge-nómica se organizan en agrupaciones y están regulados por elementos que actúan en cis llamados regiones reguladoras de la impronta (ICRs). Por lo tanto, en la ma-duración de un gameto, los patrones de metilación de los ICRs se reprogramarán durante la gametogénesis según el sexo del individuo y junto con ciertas modifi-caciones específicas en las histonas se establecen las marcas de metilación de la impronta genómica. Se desconocen aún el mecanismo implicado en la desmetilación en los PGCs, aunque se ha sugerido una posible asociación con las roturas de cade-na simple y la actividad de la maquinaria de reparación por escisión de base34.

En la reprogramación epigenética del gameto maduro, la metilación de novo es llevada a cabo por las DNMT3A y DNMT3B, junto con el factor DNMT3L que recluta a las metiltransferasas al ADN mediante su interacción con la histona H3. Igualmente, durante la reprogramación, la estructura

de la cromatina también presenta remo-delaciones, principalmente en la histona H3 con pérdidas de grupos metilos en las lisinas 9 y 27 (H3K9me3 y H3K27me3) o la acetilación de la lisina 9 (H3K9ac)35.

Posterior a la fertilización del óvulo. La segunda reprogramación epigenética del genoma ocurre en las etapas tempranas del desarrollo embrionario. Para un nor-mal desarrollo del embrión es necesario que en el momento de la fertilización los dos genomas de origen parental diferente contenidos en un mismo zigoto se repro-gramen epigenéticamente y permitan la pluripotencia celular. La reprogramación epigenética en el desarrollo intrauterino comienza justo después de la fertilización con una desmetilación global que alcanza sus niveles más bajos de metilación en el estado de blastocisto, pero vale la pena resaltar que en este proceso de reprogra-mación epigenética no hay pérdida de las marcas de impronta genómica estable-cidas durante la gametogénesis33,34. La velocidad de la desmetilación global en el genoma materno y el paterno es diferen-te. La desmetilación del genoma materno se va presentando de manera pasiva a medida que ocurren las divisiones celu-lares, posiblemente como consecuencia de la ausencia de una enzima DNMT que mantenga los patrones de metilación es-tables durante la replicación del ADN. En contraste, el genoma paterno se desmetila completamente en la primera división celular. De lo anterior, ciertos investiga-dores han sugerido la existencia de un mecanismo de desmetilación activo para el genoma paterno similar al que ocurre para las PGCs.

Posterior a la desmetilación global del


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genoma ocurre una reprogramación epi-genética a través de metilación de novo liderada por las DNMT3A y DNMT3B. El patrón de metilación establecido a partir de este momento será mantenido a lo largo de las divisiones celulares subsi-guientes durante la vida del ser humano por la DNMT1, aunque algunos autores han sugerido que la DNMT3A y DNMT3B podrían ayudar con el mantenimiento de los patrones de metilación en regiones que presenten una alta cantidad de citosinas metiladas36.

Alteraciones epigenéticas durante el desarrollo intrauterino

De la fertilización al blastocisto. Pos-terior a la fertilización, el epigenoma del zigoto sufre un proceso de desmetilación gradual mientras avanza la proliferación celular y se da la formación del blastocisto y su implantación en el útero materno, presentándose una mayor velocidad de desmetilación si el sexo del embrión en desarrollo es masculino37. En esta etapa, una exposición a potenciales factores

de estrés como contaminantes ambien-tales mutagénicos pueden inducir a la aparición de mutaciones génicas en loci asociados con la impronta genómica (Fi-gura 4). Igualmente, el uso de técnicas de reproducción asistida, como la inyección intracitoplasmática y la fertilización in vitro (FIV) aumentan de 3 a 6 veces la frecuen-cia de niños nacidos con los síndromes de Beckwith-Wiedemann y Angelman por pérdida de la impronta genómica37.

Del blastocisto a la gastrulación. En esta etapa empieza el establecimiento de los patrones de metilación del ADN que regulan la diferenciación celular tejido específica (Figura 4)39. Déficit en el consumo de folato o alteraciones en su metabolismo, como también mutaciones genéticas que afecten a las DNMTs se han asociado con alteracio-nes epigenéticas en el establecimiento del epigenoma, trayendo como consecuencia defectos en el tubo neural, abortos espontá-neos y el síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad de la región centromérica y anomalías faciales (ICF).

Figura 4. Alteraciones epigenéticas durante el desarrollo intrauterino. Alteraciones en la desmetilación, la re-metilación y el mantenimiento del epigenoma in utero puede ser inducidos por la exposición a factores potenciales de estrés celular por déficits nutricionales y contaminación ambiental, entre otros, generando enfermedades de origen epigenético (adaptado de Robins et al.75


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De la gastrulación a la organogénesis y nacimiento. En esta etapa se realiza el mantenimiento de los patrones de metila-ción del epigenoma durante el crecimiento fetal (Figura 4). Déficits nutricionales, exposición a contaminantes ambientales, consumo de tabaco, alcohol o sustancias alucinógenas, depresión prenatal mater-na y el maltrato físico como psicológico a la madre durante el embarazo pueden generar alteraciones en el establecimiento del epigenoma fetal, lo cual puede indu-cir una restricción en su crecimiento y un mayor riesgo de enfermedades cróni-cas posterior al nacimiento y en la edad adulta40. Además, se puede presentar un mayor riesgo de déficit cognitivo y neuro-comportamentales en los niños por fallas en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal debido a la metilación aberrante del gen receptor NR3C1 durante su desarrollo intrauterino41.

Importancia de la nutrición para el establecimiento del epigenoma durante el desarrollo intrauterino y postnatal

Para establecer y mantener el epigenoma es necesaria una adecuada concentración de las moléculas donantes de los grupos metilos, por ejemplo, la S-adenosinme-tionina (SAM) un cofactor de las DNMTs sintetizado en el ciclo de la metionina (Fi-gura 5). Otros intermediarios en la vía de la síntesis de SAM como la homocisteína42 son igualmente importantes, porque son utilizados como sustratos para la síntesis de glutatión. Se ha reportado que depleción de glutatión disminuye significativamente los procesos de metilación en el ADN43. Así, la metilación global del genoma es suscep-tible al exceso o déficit de micronutrientes como colina, ácido fólico, vitamina B6 y B12, entre otros, quienes participan en el ciclo de la metionina44.

Figura 5. La importancia de la nutrición en el aporte de los grupos metilos a través del ciclo de la metionina. La metilación global del genoma es susceptible al exceso o déficit de micronutrientes como colina, ácido fóli-co, y vitaminas B6 y B12, necesarias para una adecuada concentración de moléculas donantes de grupos meti-lo como la S-adenosinmetionina (SAM), cofactor de las DNMTs y metabolito sintetizado en el ciclo de la metionina.


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Hipótesis del fenotipo ahorrador. En los últimos años se ha estudiado el impacto que han tenido los micronutrientes en la salud de los individuos, particularmente su efecto en mujeres embarazadas, debido a que los requerimientos en este grupo se incrementan por las demandas del feto para su crecimiento y desarrollo y por los cambios fisiológicos en la gestación45. En muchas regiones del mundo es alta la pre-valencia del déficit de micronutrientes en embarazadas, por lo que su efecto y el de la complementación con micronutrientes sobre la salud fetal y materna han sido ampliamente estudiados46. Un ejemplo co-nocido es el del ácido fólico, micronutrien-te importante en el metabolismo celular y que actualmente es recomendado dar como complemento nutricional durante la etapa prenatal al disminuir el riesgo de defectos del tubo neural46.

En humanos, diversos estudios epidemio-lógicos han demostrado cómo la malnutri-ción materna durante la gestación puede desencadenar una serie de respuestas adaptativas metabólicas fetales47,48 que pueden aumentar el riesgo de desarrollar patologías en la vida adulta tales como cardiovasculares49-53, hipertensión arte-rial54, obesidad55, hiperinsulinemia e hi-perleptinemia56, resistencia a la insulina y diabetes57-59. Aunque los mecanismos que inducen a estas respuestas adapta-tivas no están claros, se sugiere que los mecanismos de regulación epigenética podrían tener un papel importante en su activación. Por lo anterior, se ha propuesto la hipótesis del fenotipo ahorrador60,61 la cual propone que el entorno nutricional fetal programa las respuestas adaptati-vas metabólicas del feto para sobrevivir a largo plazo en un entorno postnatal de

similares características. Cuando el en-torno nutricional intrauterino es diferente al de la vida postnatal, las respuestas adaptativas fetales resultan inapropiadas y como consecuencia se desarrollan las enfermedades62,63. Por ejemplo, la hormo-na leptina, una adipoquina relacionada con la regulación del apetito y el balance energético al actuar como una señal de los depósitos grasos en el ser humano, posee efectos tróficos sobre ciertas neu-ronas hipotalámicas involucradas en la respuesta a nutrientes64,65 y se ha sugerido que puede regular durante el período fetal la proliferación de células beta pancreá-ticas66. Experimentos con crías de ratas malnutridas durante la gestación y naci-das con bajo peso, las cuales no expresan la leptina, se han podido recuperar a un fenotipo normal mediante la administra-ción subcutánea de leptina recombinante en el período neonatal67.

Herencia epigenética transgeneracional

Los primeros indicios de una herencia epigenética transgeneracional se obtu-vieron de estudios sobre el efecto de las sustancias químicas en la determinación del sexo en crías de ratas preñadas a las que se había suministrado una dosis de un insecticida metoxiclor. Cuando los machos de esa camada alcanzaron la edad adulta, produjeron un número de espermatozoides menor que el normal y presentaron altos índices de infertilidad; el mismo hallaz-go fue observado en la descendencia de estas crías, lo que sugirió que los efectos tóxicos del metoxiclor habían pasado de una generación a otra. Esto se debe a que las sustancias químicas administradas a las hembras preñadas (la generación F0) interactúan no sólo con los fetos de


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estas (la generación F1) sino también con las células germinales que se desarrollan dentro de esos fetos, las cuales al madurar se convierten en óvulos y espermatozoides que dan lugar a la generación F2. Así, los animales F3 son la primera generación que no se ve expuesta en absoluto al agente original. Los efectos que se extienden a la generación F2 se conocen como multi-generacionales, mientras que los que se extienden a la generación F3 se conocen como transgeneracionales68.

La evidencia de los efectos inducidos por el medio ambiente en los seres humanos comenzó a surgir hace algunos años en una comunidad aislada en el norte de Suecia, llamada Överkalix. Al estudiar las estadísticas sobre las cosechas y los re-sultados de salud entre los descendientes nacidos en 1890, 1905 y 1920, se encon-tró una mayor supervivencia y un menor riesgo de diabetes en los nietos de aquellos abuelos paternos que sufrieron escasez de alimentos en el período previo a la puber-tad69. Esta asociación está posiblemente relacionada con que en este período se da la maduración de los espermatocitos y la reprogramación de las marcas epigenéticas de la impronta genómica en ciertos genes como el gen del factor de crecimiento si-milar a la insulina tipo 2 (IGF-2) que se expresa únicamente en el alelo paterno en la mayoría de tejidos durante el desarrollo fetal y tras el nacimiento70,71.

Perspectivas

Los mecanismos de regulación epigenéti-ca ha sido un tema de gran interés para la investigación científica en las últimas décadas, generando un gran interés en la investigación básica y aplicada. Estudios

en este campo en los últimos años han demostrado que la metilación anómala puede contribuir a la presencia de en-fermedades como el cáncer72,73. Además, las alteraciones epigenéticas pueden ser heredadas a través de los gametos en tan solo una generación a diferencia de las mutaciones genéticas que necesitan períodos muy largos y un gran número de generaciones para fijarse en las po-blaciones naturales. Así, bajo este nuevo enfoque se ha comenzado de nuevo a revisar las teorías evolutivas formuladas tanto por Jean-Baptiste Lamarck en 1809 y 50 años después, por Charles Darwin, en búsqueda de entender el papel de la herencia epigenética en la evolución de las especies74.

La herencia epigenética, puede tener un papel clave en la adaptación a cambios medioambientales y puede persistir por más que una generación. La plasticidad del fenotipo puede proceder principalmente de la capacidad del epigenoma para producir diferentes fenotipos en diferentes medios ambientes.

La variación epigenética heredable podría explicar la adaptación más rápida de lo esperado a cambio medioambiental que se observa con frecuencia en poblaciones naturales. Sin embargo, la línea entre lo heredado y lo adquirido aun no es clara y la distinción entre las influencias epige-néticas heredadas y las adquiridas puede variar considerablemente dependiendo de la especie, el tejido, la edad, el sexo, la ex-posición al medioambiente y a los sucesos epigenéticos estocásticos, todos los cuales son congruentes con las observaciones empíricas de que la heredabilidad es algo dinámico, no estático.


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Es importante remarcar de nuevo el hecho que para establecer y mantener el epige-noma humano es necesaria una adecuada concentración de moléculas donantes de grupos metilo en la dieta, así, las enfer-medades de origen epigenético podrían ser reversibles mediante intervenciones preventivas y terapéuticas nutricionales, por ejemplo, la disminución de defectos en el tubo neural en los bebés cuyas madres han consumido ácido fólico en el período pre-gestacional.

Así, el considerable potencial teórico y experimental de una perspectiva epigené-tica de las enfermedades la convierte en una fuerte alternativa a la investigación en marcha de una compleja genética y biología no mendeliana. Por lo tanto, es-tudios sobre los mecanismo epigenéticos que regulan la homeostasis de los seres humanos y su relación con el medio am-biente y la nutrición van hacer de gran impacto para la planeación y puesta en marcha de políticas y estrategias en salud pública que busquen disminuir la morbi-mortalidad de las enfermedades con un origen epigenético.

Agradecimientos

A José Guillermo Ortega por permitirme discutir y deferir su conocimiento sobre el presente tema y en general, a los integran-tes del Grupo de Nutrición de la Facultad de Salud de la Universidad del Valle.

Abreviaturas

DNMTs: ADN metiltransferasas PGCs: Células precursoras germinales ICRs: Regiones reguladoras de la impron-ta.

FIV: Fertilización in vitroSAM: S-adenosinme¬tioninaIGF-2: Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 2ICF: Síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad de la región centromérica y anomalías faciales.

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REVISIÓN DE TEMA · A Castillo. Establecimiento del epigenoma humano en el desarrollo...

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