1

18th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines

(21 to 25 March 2011) Review – Section 17.1 (Antacids and other antiulcer medicines) -- Adults and children

 

Review of the evidence for H. Pylori treatment regimens

Dr Lennita Wannmacher  

 OBJECTIVES 

The 17th Expert Committee on the Selection and Use of Essential Medicines recommended the inclusion of omeprazole as a  representative of proton pump  inhibitors  (PPIs)  in  the Core Model List.  It  recommended  a  review  of  antacids  and  histamine‐2  receptor  antagonists  to  assess  their continued usefulness relative to PPIs in the Model List and a review of treatment regimens for H. pylori infections. 

This  review aims  to  recommend a protocol of H. pylori eradication  for adults and children, facing  the  contemporary evidence of  its  clinical benefit  for  some upper gastrointestinal diseases, and the choices (agents, formulations, concentrations) which could be maintained or added to the current WHO Model List of Essential Medicines,  in  its 17.1 Section  (Antacids and other antiulcer medicines, mainly comparing PPIs versus histamine‐2 receptor antagonists). Also a review of  the class of macrolides related to H. pylori eradication was performed in order to decide the inclusion of another agent  in  the 6.2.2 Section  (Other antibacterials) of  the same List, concerning  its role  in this context.  METHODS  Electronic searches of Medline, PubMed (using tools as Limits, such as publication date, any language, humans, meta‐analysis, randomized controlled  trial),   The Cochrane Library, and BMJ Clinical Evidence,  from  2005  to August  2010 were  carried  out,  using  search  terms  as H.  pylori infection, H. pylori eradication therapy, proton pump inhibitors,  histamine‐2 receptor antagonists, macrolides,  antibiotics,  and  probiotics.  Additional  references  from  identified  articles  were reviewed. Each article was screened  for  relevance and  the  full  text acquired  if determined  to be relevant.  Each  full‐text  article  was  critically  appraised  regarding  efficacy  and  safety  in  the treatment of H. pylori  infection. This review excluded studies about efficacy and safety of  theses medicines in other medical indications.   BACKGROUND 

Helicobacter pylori is a gram‐negative bacterium found on the luminal surface of the gastric epithelium.  It  induces  chronic  inflammation of  the underlying mucosa  and usually  infects  the stomach in the first few years of life. H. pylori can also colonize in human palatine tonsil tissues. The bacterium is not cleared by the body and the infection remains life‐long unless treated with antibiotics.  At  least  50%  of  the world’s  human  population  has  H.  pylori  infection. The  great majority of patients with H. pylori  infection do not have any clinically significant complication. However,  H.  pylori  infection  is  a  cofactor  in  the  development  of  three  important  upper gastrointestinal diseases: duodenal or gastric ulcers, gastric cancer and gastric mucosa‐associated lymphoid‐tissue (MALT) lymphoma. 1

2

      H. pylori is the main cause of peptic ulcer disease: 95% of duodenal and 70% of gastric ulcers are associated with Helicobacter pylori infection. A 1 to 2 weeks course of H. pylori eradication with antibiotics and antiulcer medicines can accelerate the initial healing of duodenal peptic ulcers and has a  significant benefit  in preventing  the  recurrence of both gastric and duodenal ulcers once healing has been achieved. A Cochrane  systematic  review of 57  trials  showed  that  eradication therapy was superior to ulcer healing drug (UDH) (34 trials, 3910 patients; RR of ulcer persisting = 0.66; 95% CI: 0.58‐0.76) and no treatment (2 trials, 207 patients; RR = 0.37; 95% CI: 0.26‐0.53) in duodenal ulcer healing. In gastric ulcer healing, no significant differences were detected between eradication therapy and UHD (15 trials, 1974 patients; RR = 1.23; 95% CI: 0.90‐1.68). In preventing duodenal ulcer recurrence no significant differences were detected between eradication therapy and maintenance therapy with UHD (4 trials, 319 patients; RR of ulcer recurring = 0.73; 95% CI: 0.42‐1.25), but  eradication  therapy was  superior  to no  treatment  (27  trials,  2509 patients; RR  = 0.20; 95% CI: 0.15‐0.26). In preventing gastric ulcer recurrence, eradication therapy was superior to no treatment (12 trials, 1476 patients; RR = 0.31; 95% CI: 0.22‐0.45).2 

In patients with bleeding peptic ulcers, antiulcer maintenance treatment was not necessary to  prevent  ulcer  recurrence  after  successful  H.  pylori  eradication  and  ulcer  healing,  as demonstrated by a small (n=82 patients), 5‐year, prospective, randomised, controlled study.3 

Eradication of the infection provides a long‐term cure of duodenal ulcers in more than 80% of  patients  whose  ulcers  are  not  associated  with  the  use  of  non‐steroidal  anti‐inflammatory medicines  (NSAIDs). Nevertheless,  a  systematic  review  of  seven  randomized  controlled  trials and one meta‐analysis showed that NSAID‐naïve users benefit from testing for H. pylori infection and  subsequent H.  pylori  eradication  therapy  prior  to  the  initiation  of NSAID.  In  contrast, H. pylori eradication is less effective than proton pump inhibitor (PPI) treatment in preventing ulcer recurrence in long‐term NSAID users. The meta‐analysis of five randomised trials (939 patients) that  had  compared H.  pylori  eradication  vs.  non‐eradication  or  eradication  vs.  a proton  pump inhibitor  in patients  receiving  a non‐steroidal  anti‐inflammatory  agent  confirmed  the previous results. Peptic ulcer was developed  in 7.4% vs. 13.3% (OR=0.43; 95% CI: 0.20‐0.93) of patients in the eradicated and control groups, respectively. Sub‐analyses showed a significant reduction of risk  for non‐steroidal  anti‐inflammatory drug‐naïve users  (OR  =  0.26; 95%  confidence  interval: 0.14‐0.49) but not for previously treated patients (OR = 0.95; 95% CI: 0.53‐1.72). 4 

A meta‐analysis of  two  studies  (n=  385 NSAID users)  compared  eradication  vs.  a proton pump inhibitor in the prevention of peptic ulcer; 2.6% developed a peptic ulcer in the eradicated group vs. 0%  in  the proton pump  inhibitor group  (OR = 7.43; 95% CI: 1.27‐43.6).5 Also a Dutch randomised  trial  concluded  that H. pylori  eradication  therapy  in patients on  long‐term NSAID treatment had no beneficial effect on the occurrence of ulcers, erosions, or dyspepsia. 6 

Peptic  ulcer  is  the  main  cause  for  upper  gastrointestinal  haemorrhage,  and  H.  pylori infection is the main etiologic factor for peptic ulcer disease. A Cochrane systematic review of 10 trials (n= 1048 H. pylori‐positive patients) compared  the efficacy of H. pylori eradication  therapy versus  antisecretory  non‐eradication  therapy  (with  or  without  long‐term  maintenance antisecretory therapy) for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer. Treatment of H. pylori  infection was more effective  than antisecretory non‐eradication  therapy  (without or with long‐term maintenance antisecretory therapy) in preventing recurrent bleeding from peptic ulcer. Mean percentage of rebleeding in H. pylori eradication therapy group was 2.9% versus 20% in the non‐eradication therapy group without subsequent long‐term maintenance antisecretory therapy (OR= 0.17; 95% CI: 0.10‐0.32; NNT was 7; 95% CI: 5 to 11). The mean percentage of rebleeding in H. pylori eradication therapy group was 1.6% versus 5.6% in non‐eradication therapy group with 

3

long‐term maintenance antisecretory therapy (OR= 0.24; 95% CI: 0.09‐0.67; NNT was 20; 95% CI: 12 to 100).7 

Helicobacter pylori infection role in non‐ulcer dyspepsia is less clear. Most randomised trials of  therapy  for  H.  pylori  eradication  in  patients  with  non‐ulcer  dyspepsia  have  shown  no significant benefit  regarding  symptoms; a  few have  shown a marginal benefit, but  this  can be explained by the presence of unrecognized ulceration. There is thus little evidence that chronic H. pylori  infection  in  the  absence  of  gastric  or  duodenal  ulceration  causes  upper  gastrointestinal symptoms.1 

To determine  the  effect of H.  pylori  eradication on dyspepsia  symptoms  in patients with non‐ulcer  dyspepsia,  a Cochrane  systematic  review  included  18  randomised  controlled  trials. There was a 10% relative risk reduction of dyspepsia symptoms at 3‐12 months  in  the H. pylori eradication  group  (95%  CI:  6%‐14%;  NNT  was  14;  95%  CI:  10‐25)  compared  to  placebo. Furthermore  three  trials  compared  bismuth  based  H.  pylori  eradication  with  an  alternative pharmacological agent. These trials were smaller and had a shorter follow‐up but suggested that H.  pylori  eradication was more  effective  than  either H2  receptor  antagonists  or  sucralfate  in treating non‐ulcer dyspepsia.8        Extensive  epidemiologic  data  suggest  strong  associations  between H.  pylori  infection  and non‐cardia gastric cancers. The  risk of cancer  is highest among patients  in whom  the  infection induces  inflammation  of  both  the  antral  and  fundic mucosa  and  causes mucosal  atrophy  and intestinal  metaplasia.  Eradication  of  H.  pylori  infection  reduces  the  progression  of  atrophic gastritis, but there is little evidence of reversal of atrophy or intestinal metaplasia, and it remains unclear whether eradication reduces the risk of gastric cancer.9   In Japan, the relationship between H. pylori and gastric  cancer has been demonstrated more  clearly.  Japanese guidelines  consider Helicobacter  pylori  eradication  therapy  as  a  Grade  A  recommendation  for  the  treatment  and prevention  of  H.  pylori‐associated  diseases  such  as  gastric  cancer.10 However,  a  multicenter prospective cohort study (n= 4133 peptic ulcer patients), over a mean follow‐up of 5.6 years, did not  identified  that H.  pylori  eradication  therapy  significantly decreases  the  incidence of gastric cancer.11    In  Taiwan,  a  large  nationwide  cohort  study  investigated  whether  early  H.  pylori eradication is associated with gastric cancer risk in patients with peptic ulcer diseases. There was no  significant  difference  in  gastric  cancer  risk  between  patients who  received  early H.  pylori eradication  and  the  general population,  but  late  eradication was  associated with  an  increased risk. Additionally early H. pylori eradication was associated with decreased risk of gastric cancer in patients with peptic ulcer diseases.12 The global burden of gastric  cancer  is  considerable but varies  geographically. According The Maastricht  III Consensus Report  eradication  of H.  pylori infection has the potential to reduce the risk of gastric cancer development.13 

Epidemiologic studies have also shown strong associations between H. pylori infection and the presence of gastric MALT  lymphomas. Furthermore, eradication of  the  infection produces histological  and  endoscopic  improvement,  as  well  as  regression  of  most  localized  MALT lymphomas.14  

In  patients  who  underwent  tonsillectomy  for  chronic  recurrent  tonsillitis,  there  is  a significantly higher positive H. pylori rate (48%)  in comparison with  those having  tonsillectomy for  sleep‐related  breathing  disorders  (24%) with  no  recent  history  of  tonsillitis.  Based  on  this finding, future studies should be performed to elucidate whether eradication therapy for H. pylori is effective in decreasing recurrent inflammation of human palatine tonsils.15 

The  role  of  H.  pylori  infection  was  also  demonstrated  in unexplained  iron  deficiency anaemia (IDA), or chronic idiopathic thrombocytopenic purpura, although the data in support of these  recommendations  are  scant.13  A  meta‐analysis16  of  15  observational  studies  and  five 

4

randomised  trials was performed  about  the  first  issue. Pooled observational  studies  suggest an association between H. pylori and IDA (pooled OR: 2.22; 95% CI: 1.52‐3.24). In the five RCTs, the eradication of H. pylori  can  improve hemoglobin and  serum  ferritin  levels but not  significantly. Another meta‐analysis of  eight  studies  found  that H.  pylori  eradication  therapy  combined with iron  administration  is more  effective  than  iron  administration  alone  for  the  treatment  of  IDA. Eradication therapy has different effects on adults and children. Bismuth based triple therapy has a better response in terms of increased hemoglobin and serum ferritin concentrations than proton pump inhibitor (PPI) based triple therapy.17 

A  Mexican  study18  evaluated  the  effect  of  Helicobacter  pylori  eradication  and  iron supplementation on the iron nutritional status in 38 infected children with iron deficiency or with anaemia.  They  received  eradication  treatment  and  were  randomly  assigned  to  daily supplementation  for  3 months with  ferrous  sulphate  or placebo. Non‐infected  children  received ferrous  sulphate.  Children  in whom H.  pylori  eradication was  achieved  showed  an  increase  of 0.37g/dL (95% CI: 0.02‐0.75) on the haemoglobin mean concentration compared to the non‐infected children.  Children  who  achieved  H.  pylori  eradication  and  received  ferrous  sulphate supplementation  showed  an  increase  of  0.47g/dL  (95% CI:  0.01‐0.93)  on  the  haemoglobin mean concentration compared to the non‐infected children who received iron supplementation.  

Besides the cost of eradication therapy, there is concern about the potential adverse effects of this  strategy,  as  increasing  of  the prevalence  of  reflux  oesophagitis  and gastroesophageal  reflux disease (GERD).  

A  randomised,  placebo‐controlled,  investigator‐blinded  trial  evaluated  the  risk  of  reflux oesophagitis  in 157 patients with functional dyspepsia after treatment for H. pylori  infection. At 3 months  and  12 months  of  follow‐up,  no  difference was  found  in  heartburn  symptoms  and  in number of patients with reflux oesophagitis.19 A meta‐analysis of 12 studies (7 RCTs and 5 cohorts) showed no significant association between H. pylori eradication and an increased risk of GERD in the population of dyspeptic patients. 20 

Facing  the mentioned  evidence,  a  one  or  two‐week  course  of  H.  pylori  eradication  with antibiotics and antiulcer medicines can be used in the following gastrointestinal indications: 

 ‐ for increasing the initial healing of duodenal peptic ulcers; ‐ for reducing the recurrence of both gastric and duodenal ulcers, either uncomplicated or 

bleeding ones, once healing has been achieved;  ‐ for reducing recurrent bleeding due to gastric and duodenal ulcers, no needing antiulcer 

maintenance treatment; ‐ for preventing NSAID‐related peptic ulcers in H. pylori infected people without previous 

ulcers who are naïve users of NSAIDs.  

      In contrast, H. pylori eradication shows only a marginal benefit in the treatment of non‐ulcer dyspepsia.  There  are  controversial  results  about  its  role  for  prevention  of  gastric  cancer. Observational  studies  suggested  that  eradication  of  the  infection  causes  regression  of  most localized gastric MALT  lymphomas. At the moment there  is  insufficient evidence of  its benefit  in unexplained iron deficiency anaemia. 

5

 COMPARISON AMONG DIFFERENT AGENTS AND REGIMENS FOR H. PYLORI 

ERADICATION THERAPY FIRST‐LINE THERAPY  INTERNATIONAL GUIDELINES  

According  to  European13  and  North  American21  guidelines,  there  is  a  first‐line therapy for treating H. pylori  infection. It consists of a standard triple therapy  including a proton pump  inhibitor (PPI) or ranitidine bismuth citrate, with any two antibiotics among amoxicillin, clarithromycin and metronidazole, given for 7‐14 days to adults. The PPI‐based triple  therapy  is  also  performed worldwide  for Helicobacter  pylori‐associated  diseases  in childhood. A triple regimen with amoxicillin and metronidazole is acceptable where there is primary resistance to clarithromycin. In children with chronic H. pylori gastritis, eradication should be considered if they have gastric atrophy or a family history of gastric cancer.22        The duration of triple therapy vary in the American College of Gastroenterology guidelines (10‐14 days) 21 and in the Maastricht III Consensus Report guidelines (7 days).13  SYSTEMATIC REVIEWS AND META‐ANALYSES Effectiveness of different regimens 

The following table shows the common standard medicines for the first‐line therapy. 13, 21 

 Antiulcer agents  Antibiotics  Condition 

Triple therapy     proton  pump  inhibitor  (PPI) or 

Amoxicillin + clarithromycin or   

ranitidine bismuth citrate  Amoxicillin + metronidazole or  Resistance to clarithromycin  Clarithromycin + metronidazole Allergy to penicillins Quadruple therapy     proton pump inhibitor (PPI)   Bismuth salt + metronidazole +   or H2 Receptor Antagonist  tetracycline   

 Even with the recommended triple regimens, H. pylori eradication failure is still seen 

in more  than 20% of patients. The  failure rate  for  first‐line  therapy may be higher  in actual clinical practice, owing to the indiscriminate use of antibiotics. In part this is due to increasing clarithromycin resistance. In areas with a high prevalence of clarithromycin‐resistant H. pylori infection (>20%) clarithromycin should be substituted by metronidazole. In patients allergic to penicillins,  the  standard  first‐line  triple‐therapy  includes  a  PPI,  clarithromycin  and metronidazole. 

A systematic review and meta‐analysis of eight randomised trials (n=1,679) compared the efficacy and tolerability of clarithromycin triple and bismuth quadruple therapies as first‐line  treatment of H. pylori. Eradication was achieved  in  rates of 78.3% vs. 77.0%  (RR=1.002; 95% CI: 0.936‐1.073) in patients allocated to quadruple and triple therapy, respectively. There was  no  statistically  significant  difference  in  side  effects  yielded  by  bismuth  quadruple  vs. clarithromycin  triple  therapy  (RR=1.04; 95% CI: 1.04‐1.14). Patient  compliance  is  similar  for quadruple and triple therapies.23 

6

As  an  alternative  initial  treatment  a  sequential  regimen was  proposed  –  a  proton‐pump  inhibitor  plus  amoxicillin  for  5 days  followed  by  a  PPI  plus  clarithromycin  and  an imidazole agent  for more 5 days. The  rationale  for  this more  complicated approach  is  that amoxicillin may weaken bacterial cell walls  in  the  initial phase of  treatment, preventing  the development of drug efflux channels that inhibit such drugs as clarithromycin from binding to ribosomes. This may help to improve the efficacy of clarithromycin in the second phase of treatment.This  regimen was  reported  to achieve an eradication  rate of 93% versus a  rate of 77% with standard  triple  therapy,  in a meta‐analysis of 10 randomised  trials  involving 2747 patients in  Italy. However,  only  one  study was  double‐blinded. Most  patients were  from Italy. There was clear evidence of publication bias.24 A systematic review and meta‐analysis of ten  randomised  controlled  trials  in adults  (n=3,006)  compared  sequential  therapy  (ST) with triple therapy (TT). The odds ratio (OR) for eradication of H. pylori with ST compared with TT favoured ST  (OR= 2.99; 95% CI: 2.47‐3.62; NNT of 6; 95% CI: 5‐7). Three RCTs enrolled 260 children and adolescents, and the OR for eradication was 1.98 (95% CI: 0.96‐4.07). There was no difference in the rate of side effects between the ST and the TT. 25    Duration of the therapy 

A  meta‐analysis  included  11  studies  that  compared  7‐day  therapy  with  10‐day therapy,  and  13  that  compared  7‐day  therapy with  14‐day  therapy.  The  first  comparison yielded relative risks  for eradication of 1.05  (95% CI: 1.0  ‐1.10), and  the second one yielded 1.07  (95%  CI:  1.02‐1.12). Meta‐analysis  of  the  3  studies  that  compared  7‐day with  14‐day metronidazole‐containing  therapy yielded an RR of 1.08  (95% CI: 0.96‐1.22). Available data suggest  that  extending  triple  therapy  beyond  7  days  is  unlikely  to  be  a  clinically  useful strategy.26   

Pharmacoeconomic Comparisons         Current  pharmacoeconomic  comparisons  among  different  regimens  for  H.  pylori eradication are scarce. In an old study, using a meta‐analysis of 119 trials (n= 6416 patients), 3 triple  regimens  (bismuth  subsalicylate  + metronidazole  +  tetracycline  for  14  days;  PPI  + clarithromycin + metronidazole for 7 days; and PPI + clarithromycin + amoxicillin for 7 days) proved  to  achieve  lower  costs  ($  223  to  $  410)  and  recurrence  rates  (70%  to  86%)  in comparison  with  histamine2‐receptor  antagonist  maintenance  therapy  (cost  $425  and prevented recurrence in 72% of patients). Among the 3 regimens, the standard triple therapy for seven days presented discrete higher cost but lower recurrence rate in comparison with bismuth‐based regimen for 14 days. 27   RANDOMISED CLINICAL TRIALS Effectiveness of different regimens 

In a randomised trial, 232 H. pylori‐infected patients received a 10 days sequential (n = 115) or concomitant (n = 117) quadruple therapy. Sequential or concomitant therapy with a PPI, amoxicillin,  clarithromycin, and an  imidazole agent are  equally  effective and  safe  for eradication  of  H.  pylori  infection.  Resistance  to  clarithromycin,  compliance,  and  adverse events  reduced  the  level  of  eradication.  Concomitant  therapy may  be more  suitable  for patients with dual resistance to antibiotics.28 However in a trial in Spain the eradication rate among patients randomly assigned to receive sequential therapy was only 84%, indicating a need  to confirm  its efficacy before  it  is used widely.  29 Further  robust assessments across a 

7

much  broader  range  of  patients  are  required  before  sequential  therapy  could  supplant existing treatment regimens and be generally recommended in clinical practice.30 

Another  randomised  trial  evaluated  four  10‐day  therapeutic  schemes  (115  patients per  group):  standard  (omeprazole,  clarithromycin  and  amoxicillin  –  OCA);  triple (omeprazole, levofloxacin and amoxicicillin – OLA); sequential (omeprazole plus amoxicillin for  5  days,  followed  by  omeprazole  plus  clarithromycin  plus metronidazole  for  5  days  – OACM);  and modified  sequential  (using  levofloxacin  instead  of  clarithromycin  – OALM). Eradication  rates were  lower with OCA  than with  all  the  other  regimens  (P  <  0.05)  in  a setting with high clarithromycin resistance. However, all of these therapies still have a 20% failure rate.31 

 Pharmacoeconomic Comparisons 

A pharmacoeconomic comparison of seven different H. pylori eradication regimens in 75 H. pylori – positive patients with peptic ulcer disease or chronic gastritis, using real‐world cost  and  effectiveness  data  (ʺsuccessful  eradicationʺ),  found  that  a  triple  regimen (omeprazole  40 mg  b.i.d.  +  clarithromycin  500 mg  b.i.d.  +  amoxicillin  1  g  b.i.d.)  and  a quadruple one (ranitidine 300 mg + metronidazole 250 mg t.i.d. + amoxicillin 500 mg q.i.d. + bismuth  300 mg  q.i.d.) were more  cost‐effective  than  the  other  treatment  regimens.  The eradication rates and cost‐effectiveness ratios calculated for these protocols were 90% (158.7 euros)  for  quadruple  regimen  and  90%  (195.8  euros)  for  triple  regimen. Only direct  costs were included in the analysis.32  Recommendation Based on these results, a triple first‐line therapy for 7‐14 days seems the preferable option for treating  H. pylori infection in patient naïve of treatment.   

SECOND LINE THERAPY         Treatment  failure  is  often  related  to  H.  pylori  resistance  to  clarithromycin  or metronidazole (or both agents). Then, the choice of second‐line treatment depends on which treatment is used initially. 

The recommended standard second‐line therapy  is a quadruple regimen composed of  tetracycline, metronidazole, a bismuth salt and a PPI.  33 Quadruple regimens seem more effective as second‐line  treatment  than  triple  regimens when a  first‐line  triple  regimen has failed  to  eradicate  the  infection. However,  the  evidence  is  limited  in  the  comparison  of second‐line quadruple versus triple regimens, because most triple regimens did not contain a nitroimidazole.33  

Besides,  bismuth  salts  are  not  available  in  some  countries,  including  the United States,  and  tetracycline  and metronidazole  induce more  frequently  adverse  effects  and interactions  in  comparison  with  other  antibiotics. In  the  case  of  failure  of  second‐line therapy, the patients should be evaluated using a case‐by‐case approach.   SYSTEMATIC REVIEWS AND META‐ANALYSES Effectiveness of different regimens 

Meta‐analysis  of  five  RCTs  (576  subjects)  included  in  a  systematic  search  of  nine studies  (10  treatment  arms)  that  compared  concomitant  therapy of  four medicines  (a PPI, 

8

clarithromycin,  metronidazole,  and  amoxicillin)  versus  triple  therapy  (PPI,  amoxicillin, clarithromycin  or  metronidazole) showed  superiority  of  quadruple  therapy  over  triple therapy (pooled OR = 2.86; 95% CI: 1.73‐4.73). When examining the risk differences between triple and concomitant therapy the results were also in favour of the concomitant one with a pooled  risk  difference  of  11.8%  (95%  CI:  3.8%–19.8%)  for  the  intention‐to‐treat  analysis. Considering  the results presented  in  this meta‐analysis, concomitant  therapy appears  to be an  effective,  safe  and well  tolerated  treatment  option  for H.  pylori  infections, mainly  for patients with dual resistance to antibiotics. 34

 RANDOMISED CLINICAL TRIALS Effectiveness of different regimens 

Triple therapies (PPI plus metronidazole and either amoxicillin or tetracycline) have also  been  tested  as  second‐line  therapies.  Clarithromycin  should  be  avoided  as  part  of second‐line therapy unless resistance testing confirms that the H. pylori strain is susceptible to  the antibiotic. Eradication  rates of approximately 75% can be achieved with second‐line triple  therapy  based  on  antibiotic  susceptibility  testing.  If  susceptibility  testing  is  not available, PPI plus amoxicillin and metronidazole for 14 days is an appropriate alternative.35 

Alternatively, recent data suggest that levofloxacin‐based rescue therapy constitutes an encouraging triple second‐line strategy. A PPI, levofloxacin, and amoxicillin for 10 days are more  effective and better  tolerated  than bismuth quadruple  therapy  for persistent H. pylori infection. 36 

A  randomised  trial  compared  a  levofloxacin‐based  regimen  (levofloxacin  750 mg, once a day + amoxicillin 1000 mg, twice a day +  lansoprazole 30 mg,  twice a day) versus a clarithromycin‐based  regimen  (clarithromycin  500 mg,  twice  a day +  amoxicillin  1000 mg, twice a day + lansoprazole 30 mg, twice a day), both for 10 days, as the second‐line treatment for Helicobacter  pylori  infection,  after  7 days  of  the  same  regimens,  as  a  first‐line  therapy.  When  used  as  first‐line  treatment  (n=432),  the  eradication  rates  of LAL  (n=217)  and CAL (n=215) were 74.2 and 83.7% (P=0.015) in the intent‐to‐treat (ITT) analysis, and 80.1 and 87.4% (P=0.046) in the per‐protocol (PP) analysis, respectively. When used as second‐line treatment, the eradication rates of LAL (n=26) and CAL (n=40) were 76.9 and 60% (P=0.154) in the ITT analysis, and 80 and 61.5% (P=0.120) in the PP analysis, respectively. 37             Clinical  trials  in  children  concerning H. pylori  eradication  treatments are  scarce. A  Iranian study randomised 100 children (mean age 12.36 ± 3.06 years) to receive triple therapy (PPI, amoxicillin and  clarithromycin) or quadruple  therapy. The eradication  rates  ʺper‐protocolʺ and  ʺintention‐to‐treatʺ approaches were 92% and 75.5%  in  the triple  therapy group versus 84% and 68.8% in the quadruple regimen group, respectively.38  Duration of the therapy          There is no consensus about duration of second‐line therapy in children. A study randomised 275  consecutive  H.  pylori‐infected  children  to  receive  triple  therapy  with  14  days  of amoxicillin and clarithromycin and 21 days of proton pump  inhibitor  (group 1) and  triple therapy  including  7 days  of  amoxicillin  and  clarithromycin  and  21 days  of  proton  pump inhibitor (group 2). Subsequently, 89 patients not responding to the triple therapies received quadruple  therapy  comprising  omeprazole  (14  days),  bismuth  subcitrate  (7  days), doxycycline  (7 days),  and metronidazole  (7 days). There was  no difference  between  both groups  in triple therapy (P = 0.44). Helicobacter pylori was eradicated  in 66.7% of patients at the end of the quadruple therapy. So, the different duration of the two treatment regimens 

9

had  no  impact  on  eradication  rates.  Furthermore,  quadruple  therapy  was  necessary  to achieve H. pylori eradication after triple therapy. 39  THIRD AND FOURTH LINE THERAPIES        Patients  in whom H. pylori  infection persists after a second course of  treatment and  for whom eradication is considered appropriate should be referred to a specialist with access to facilities  for  culturing  H.  pylori  and  performing  sensitivity  testing  and  experience  with alternative  treatments  for  the  infection. Even after  two  consecutive  failures,  several  studies have demonstrated that H. pylori eradication can finally be achieved  in almost all patients  if several  rescue  therapies  are  consecutively given. European guidelines  recommend  a  third‐line  treatment  based  on  the  microbial  antibiotic  sensitivity.13  H.  pylori  isolates  after  two eradication  failures  are  often  resistant  to  both metronidazole  and  clarithromycin.  Several regimens have been reported to be effective as salvage therapy in case series. The alternative candidates  for  third‐line  therapy  are  quinolones  (levofloxacin, moxifloxacin),  tetracycline, rifabutin  and  furazolidone.  High‐dose  PPI  plus  amoxicillin  and  levofloxacin  or  rifabutin therapy has been associated with high rates of eradication. 40 However, caution is warranted in  the  use  of  rifabutin,  which  may  lead  to  resistance  of  mycobacteria  in  patients  with preexisting  mycobacterial  infection.1  Besides,  rifabutin  has  been  associated  with  rare  but potentially serious myelotoxicity and ocular toxicity.21          Due to these disadvantages, rifabutin‐based rescue therapy constitutes an empirical fourth‐line strategy only after multiple previous eradication failures with key antibiotics such as amoxicillin, clarithromycin, metronidazole, tetracycline, and levofloxacin.36         The following tables show the different options of therapy and the most common regimens used.   

Options of H. pylori eradication therapy (eradication rates) 13, 21, 24, 33, 37, 40, 41 Standard First‐line therapy    Triple therapy (70‐86%): PPI, amoxicillin, clarithromycin (77%) or                                                PPI, amoxicillin, metronidazole (In infection resistant to clarithromycin) or                                                      PPI, clarithromycin, metronidazole (97%) (In patients allergic to penicillin) Alternative First‐line therapy     Sequential therapy: Days 1–5:  PPI and amoxicillin                                          Days 6–10: PPI, clarithromycin, metronidazole (93%)    Triple therapy: PPI, levofloxacin, amoxicillin (74.2 %) (In dual resistance to clarithromycin and metronidazole)    Quadruple therapy: PPI, bismuth, metronidazole, tetracycline (78.3%) (In areas where the resistance to                                              clarithromycin or metronidazole is >20% or in patients with recent or repeated exposure to                                             clarithromycin or metronidazole)  Standard Second‐line therapy    Quadruple therapy: PPI, doxycycline, metronidazole, bismuth salt (76%) or                                         PPI, doxycycline, metronidazole, amoxicillin (When bismuth salt is not available)  

Alternative Second‐line therapy    Triple therapy: PPI, metronidazole, amoxicillin (75%) or            PPI, metronidazole, doxycycline (75%) (In patients with penicillin allergy) or  PPI, levofloxacin, amoxicillin (76.9%) or                                PPI, furazolidone, amoxicillin (76.1%)  

Third‐line treatment

10

    High‐dose PPI, amoxicillin, tetracycline, levofloxacin, furazolidone‐containing regimen (65.5%) or rifabutin  Regimens Used to Treat Helicobacter pylori Infection1  Standard initial treatment (use one of the following three options) Triple therapy (7–14 days) PPI ‐ healing dosea, twice/day + Amoxicillin ‐ 1 g, twice/day b + Clarithromycin ‐ 250‐500 mg, twice/day  Sequential therapy (10 days)  Days 1‐5: PPI ‐ healing dose a, twice/day + Amoxicillin ‐ 1 g, twice/day Days 6–10: PPI ‐ healing dose a, twice/day + Clarithromycin ‐ 500 mg, twice/day + Tinidazole ‐ 500 mg,                      twice/day  Quadruple therapy (10–14 days) PPI ‐ healing dose a, twice/day + Bismuth salt ‐ 120 mg, four times/day + Tetracycline ‐ 500 mg, four times/day + Metronidazole ‐ 250 mg, four times/day 

Second‐line therapy (use one or the other) Triple therapy (7–14 days) PPI ‐ healing dose a, once/day + Amoxicillin ‐1 g, twice/day + Metronidazole – 400‐500 mg, twice/day  Quadruple therapy, as recommended for initial therapy a Omeprazole: 20 mg; esomeprazole: 20 mg‐40 mg; rabeprazole: 20 mg; pantoprazole: 40 mg; lansoprazole: 30 mg;     tenatoprazole: 40 mg. b If the patient has penicillin allergy, use metronidazole (400‐500 mg, twice/day) and use clarithromycin at reduced dose of 250 mg twice per day.   

SELECTION OF DIFFERENT PHARMACOLOGIC CLASSES FOR H. PYLORI ERADICATION THERAPY  The role of Proton‐Pump Inhibitors (PPI) 

Concerning these agents the following questions may be considered. Are they the best antisecretory agents to be added to antibiotics for H. pylori eradication? Which representative should be prescribed? What schedule is more efficacious?  Is it necessary a long-term therapy after the eradication therapy course? 

Eight  systematic  reviews  and  meta‐analyses,  nine  RCTs  (approximately  3069 patients)  and  two  economic  evaluations  were  found  which  compare  PPIs  with  other antisecretory agents, different PPIs, different schedules  (relating  to dosage and duration of use) and cost in H. pylori eradication therapy. 

  Comparison to other antisecretory agents 

Proton‐Pump  Inhibitors  (PPI)  are  more  commonly  used  in  combination  with antibiotics  for Helicobacter  pylori  eradication. A meta‐analysis  of  randomised  clinical  trials compared  the  efficacy of PPI vs.  ranitidine bismuth  citrate  (RBC)  and  two  antibiotics  for  1 week.  Mean  H.  pylori  eradication  with  7‐day  RBC‐clarithromycin‐amoxicillin,  RBC‐clarithromycin‐metronidazole, and RBC‐amoxicillin‐metronidazole was 83%, 86%, and 71%, respectively. The meta‐analysis  showed  comparable  efficacy with RBC  and PPI when  they were  combined with  clarithromycin and amoxicillin  (OR = 1.11; 95% CI: 0.88‐1.40), or with amoxicillin and metronidazole (OR = 0.92; 95%CI: 0.60‐1.41). However, when comparing PPI vs. RBC plus clarithromycin and an  imidazole agent, higher cure  rates with RBC  than with PPI were demonstrated (OR = 1.65; 95% CI: 1.15‐2.37). 42  

11

Lanzoprazol‐based  regimen  was  compared  with  lafutidine‐based  regimen  for Helicobacter  pylori  eradication.  Both  agents  were  combined  with  clarithromycin  and amoxicillin,  being  used  during  7  or  14  days.    No  significant  difference  was  shown  in eradication rates with both regimens, either in 7 days groups (P = 0.94 and 0.95), respectively, or in 14 days groups (P = 0.70 and 0.49), respectively. The treatment duration for 7 days or 14 days  did  not  affect  the  eradication  rates.  In  addition,  the  adverse  effect  rates  and discontinuation rates were similar among the four groups. 43  

PPI representative to be chosen according efficacy  Currently, omeprazole  is  the most widely used PPI  for Helicobacter pylori eradication 

therapy. Few studies have compared double‐dose new‐generation PPI with omeprazole.  SYSTEMATIC REVIEWS AND META‐ANALYSES          A  systematic  review  and  a  meta‐analysis  of  4  studies  compared  the  efficacy  of esomeprazole versus omeprazole plus antibiotics, showing mean H. pylori eradication rates of 85% and 82% (OR = 1.19; 95%CI = 0.81‐1.74), respectively.44

         A meta‐analysis of 11 RCTs (2,159 subjects) found a mean H. pylori eradication rates of 86%  (for esomeprazole) and 81%  (for other PPI  therapies)  (OR= 1.38; 95% CI = 1.09‐1.75). A focused meta‐analysis of 6 selected high‐quality studies produced an OR of this comparison that  was  closer  to  one  (1.17,  95%  CI  =  0.89‐1.54),  with  the  results  being  statistically homogeneous.  Sub‐analysis  that  included  only  studies  comparing  different  does  of esomeprazole with  omeprazole  or  pantoprazole  did  not  reveal  significant  differences. No additional serious adverse events were reported.45   Another meta‐analysis (12 studies) evaluated the mean eradication rate of based triple regimens  with  pantoprazole  (534  patients)  versus  other  PPIs  (603  patients).  The  mean eradication  rate  for H.  pylori using pantoprazole plus  antibiotics was  83%,  and  81% when other PPIs were used  (OR  =  1;  95%  confidence  interval  (CI)  from  0.61  to  1.64). When  sub‐analysis was performed, including only studies comparing pantoprazole with omeprazole, or pantoprazole with lansoprazole, differences were also statistically non‐significant. The meta‐analysis  of  the  six  studies  prescribing  equivalent  doses  of  all  PPIs  demonstrated  similar results with  pantoprazole  and with  other  PPIs  (OR  =  1.07;  95% CI  from  0.71  to  1.62),  the results being statistically homogeneous.46  

RANDOMISED CLINICAL TRIALS A  randomised, prospective  study allocated 576  consecutive patients with proven H. 

pylori  infection  to  receive  omeprazole  (20  mg  b.i.d.),  or  pantoprazole  (40  mg  b.i.d.),  or rabeprazole  (20 mg b.i.d.), or esomeprazole  (40 mg b.i.d.), added  to clarithromycin  (500 mg b.i.d.)  and  amoxicillin  (1  g  b.i.d.)  for  one  week.  No  difference  was  found  between  the eradication  rates  of  these  four  PPIs.  However,  side‐effects  were  more  common  in  the esomeprazole‐based triple therapy group than in the other groups (P < 0.05).47  

Another study compared  the efficacy and safety of 20 mg b.i.d.  rabeprazole‐ and 40 mg daily esomeprazole‐based triple therapy (with amoxicillin and clarithromycin) in primary treatment of H. pylori  infection  in 420 H. pylori‐infected patients.    Intention‐to‐treat analysis revealed  that  the  eradication  rate  was  89.4%  in  the  esomeprazole  group  and  90.5%  in rabeprazole  group  (P  =  0.72). No  differences were  observed  between  groups  in  terms  of compliance and adverse events. In conclusion, rabeprazole‐ and esomeprazole‐based primary therapies for H. pylori infection are comparable in efficacy and safety. 48 

12

The CYP2C19 polymorphism plays  an  important  role  in  the metabolism  of  various proton‐pump inhibitors. Several trials have produced conflicting data on eradication rates of Helicobacter  pylori  among  CYP2C19  genotypes. However,  a  randomised  trial  (463  patients infected with H. pylori) concluded that efficacy of triple therapies that include lansoprazole or rabeprazole are not affected by CYP2C19 genetic polymorphisms.49 On the contrary, a meta‐analysis  found  that  the  efficacy  of  omeprazole‐  and  lansoprazole‐based  first‐line  triple therapies at the standard doses is dependent on CYP2C19 genotype status.50   Conclusion Facing the evidence, different PPIs have similar efficacy in the context of H. pylori eradication. 

 

PPI to be chosen according safety  PPI safety  is not a problem  in a short‐course eradication therapy at standard dosage. 

So,  the attention  should move  towards  the appropriate prescription of PPI,  rather  than  the fear of PPI adverse effects. The debate has been focussed on the risk of adverse events related to  long‐term  use  of  PPI.  Potential  risks  associated  with  long‐term  PPI  therapy  include variations  in  bioavailability  of  common  medications,  vitamin  B12  deficiency,  Clostridium difficile‐associated diarrhoea, community‐acquired pneumonia, hip fracture, and development of  corpus predominant atrophic gastritis, precursor of  cancer.  51 The  long‐term use of PPIs was  not  associated  with  hip  fractures  but  was  modestly  associated  with  clinical  spine, forearm or wrist, and total fractures in postmenopausal women.52  

Another concern is about interaction between long‐term used PPIs and concomitantly administered medicines.  Because  PPIs  give  rise  to  profound  and  long‐lasting  elevation  of intragastric  pH,  it  is  not  surprising  that  they  interfere with  the  absorption  of  concurrent medications. Drug  solubility may  be  substantially  reduced  at  neutral  pH  compared with acidic conditions. In this context, PPIs have been shown to reduce the bioavailability of many clinically relevant medicines  (e.g. ketoconazole, atazanavir) by 50% or more compared with the  control  values.  Soon  after  the  introduction  of  omeprazole  (a  prototype  PPI)  into  the market,  it was  reported  that  omeprazole was  associated with  30%  and  10%  reductions  in systemic clearance of diazepam and phenytoin,  respectively. Numerous  subsequent  studies have  been  performed  to  investigate  the  interaction  potential  of  PPIs  associated  with  the metabolic  inhibition  of  cytochrome  P450  (CYP)  enzyme  activities;  however,  most  such attempts  have  failed  to  find  clinically  relevant  results.  53  Nevertheless,  recent  large‐scale clinical  trials  have  raised  concerns  about  possible  interaction  between  omeprazole  and clopidogrel plus aspirin that may attenuate the anti‐aggregation effects of those medications and  augment  the  risk  of  cardiovascular  ischaemic  events  (CV).  A  randomised  trial  of omeprazole  vs.  placebo  in  clopidogrel  users  showed  no  difference  in  CV  events  (hazard ratio=1.02; 95%CI: 0.70‐1.51). Thus, current evidence does not  justify a  conclusion  that PPIs are associated with CV events among clopidogrel users, let alone a judgment of causality. As the presence of PPIs and clopidogrel in plasma is short lived, separation by 12‐20 h should in theory prevent competitive inhibition of CYP metabolism and minimize any potential, though unproven, clinical interaction. PPI may be given before breakfast and clopidogrel at bedtime, or PPI may be taken before dinner and clopidogrel at lunchtime.54  

Nevertheless,  this  is  not  the  common  use  of  PPIs  in  H.  pylori  eradication.  In  a randomised  trial  (n=103  patients)  omeprazole  combined  with  amoxicillin/clarithromycin (OAC) or amoxicillin/metronidazole (OAM)  induced mild side effects  in 6 and 5 patients  in OAC  and OAM groups,  respectively. The  side  effects were:  skin  rash, diarrhea, headache, 

13

nausea, anorexia, and metallic taste. The symptoms of adverse events were mild and did not necessitate any additional treatment in both groups.55  

Recommended dosage in the H. pylori eradication schedules The  common  oral  doses  of  PPIs  for  adults1  correspond  to  those  that  are  able  to 

suppress  gastric  acid  secretion.56 The  common  doses,  all  twice  per  day,  are:  20  mg omeprazole,  20  mg  esomeprazole,  20  mg  rabeprazole,  40  mg  pantoprazole,  40  mg tenatoprazole, and 30 mg  lansoprazole.  In  some  studies, esomeprazole has been given at a dose of 40 mg once per day. Low doses of rabeprazole (10 mg b.i.d.), when administered with two antibiotics, may be sufficient to eradicate H. pylori infection. 57 

A  systematic  review  investigated  the  use  of  PPIs  in  the  paediatric  population. All paediatric  studies  reviewed were  limited  to either omeprazole or  lansoprazole. The dosage range for omeprazole used for H. pylori was 0.5‐1.5 mg/kg/day, with a maximum dosage of 40 mg/day, and lansoprazole‐containing regimens for H. pylori eradication used dosages ranging from 0.6‐1.2 mg/kg/day, with a maximum dosage of 30 mg/day. 58 

The  next  table  shows  the  common  PPI  dosage  employed  in  H.  pylori  eradication regimens and the omeprazole preparations currently included in the WHO Model Lists. 

 PPI                                    Dosage 

   Adult                                   Child≥ 2 years 16th EML (updated 2010) and 2nd EMLc 2009 

Omeprazole  20 mg, twice/day  < 20 kg: 10 mg once/day> 20 kg: 20 mg once/dayMaximum: 40 mg 

Powder for oral liquid: 20 mg; 40 mg sachets.  Solid  oral  form:  10 mg;  20 mg;  40 mg. 

Esomeprazole  20 mg, twice/day or 40 mg, once/day 

‐‐‐‐   

Rabeprazole  10‐20  mg, twice/day  ‐‐‐‐   Pantoprazole  40 mg, twice/day  ‐‐‐‐   Lansoprazole  30 mg, twice/day  < 30 kg: 15 mg once/day

> 30 kg: 30 mg once/day 

 High‐dose PPI has been used  in  standard  triple  therapy. A  systematic  search of  six 

randomised trials comparing a standard dose of a PPI with high‐dose PPI both twice a day in triple  therapy  (PPI,  clarithromycin  and  either  amoxicillin  or  metronidazole)  for  7  days showed a mean intention‐to‐treat cure rate of 82% vs. 74% (RR: 1.09; 95% CI: 1.01‐1.17) with high‐dose PPI and standard dose, respectively. Subgroup analysis showed that the maximum increase was observed when  the PPI compared were omeprazole 20 mg or pantoprazole 40 mg vs. esomeprazole 40 mg. 59  

Duration of treatment Two RCTs  (n= 1507) evaluated the duration of H. pylori eradication therapies. Both 

found similar eradication rates in 7‐ or 14‐day regimens. A  randomised  study  (598  patients)  compared  the  efficacies  of  7‐day  and  14‐day 

omeprazole 20 mg‐containing  triple  therapy. The eradication rates of  the 7‐day group were not inferior to those of the 14‐day group in both intention‐to‐treat analysis (71.2% vs. 75.5%) and per‐protocol analysis (83.6% vs. 86.6%). Incidences of adverse events were comparable. 60              The  Hiper  Study  including  909  H.  pylori‐positive  patients  with  duodenal  ulcer compared the efficacy and safety of 1‐ and 2‐week regimens of omeprazole, amoxicillin and 

14

clarithromycin. The intention‐to‐treat (n = 907) and per protocol (n = 661) analyses showed no significant differences  between  the  eradication  rates  of  both  regimens. Also  there were no differences related to compliance and adverse effects.61  

Comparative cost           PPIs  are  among  the highest  expenditure drugs  covered  by health  care plans. During fiscal  year  2001‐2002,  Medicaid  programs  nationwide  spent  nearly  $2  billion  on  PPIs. Although  the  costs  of  individual  PPIs  vary widely,  there  is  little  variation  in therapeutic effectiveness.  62  The  generic  omeprazole  preparations would  be  expected  to  produce  cost savings.          Economic  evaluations  are  more  frequent  towards  long‐term  therapies.  H.  pylori eradication  can  reduce  long‐term PPI‐use  in H.  pylori positive‐patients. A within‐trial  cost‐effectiveness  analysis was  conducted  from  a  British  health  service  perspective.  Significant reductions  in resource use occurred comparing eradication with placebo. After 2 years, PPI prescriptions (full‐dose equivalents) fell by 3.9 (P < 0.0001); clinician (GP) consultations by 2.4 (P = 0.0001); upper gastrointestinal (GI) endoscopies by 14.8% (P = 0.008); clinician GI‐related home visits by 19.9%  (P = 0.005) and abdominal ultrasound scans  fell by 20.3%  (P = 0.005). Average  net  savings/patient were  pound  93  (95%  CI:  33‐153)  after  costs  of  detection  and eradication had been deducted. In conclusion, Helicobacter pylori eradication in infected, long‐term PPI users is an economically dominant strategy, significantly reducing overall healthcare costs and symptom severity.63  Recommendation In conclusion, any PPI could be used in first‐line triple H. pylori therapy, for 7 days, in standard doses, once or twice daily. For children only omeprazole and lansoprazole have been studied. High‐dose induces a discrete increment on efficacy.  For consolidated experience and lower cost, the preferable agent is omeprazole, already included in the WHO Model Lists.  The Role of Antibiotics 

The  choice  of  antibiotics  for  H.  pylori  eradication  must  consider  three  problems: penicillin allergy, treatment failure and microbial resistance to triple first line and quadruple second‐line  therapies.  So,  alternative  rescue  therapies  have  been  proposed  including  new classes of antibiotics.  

The  prevalence  of  antimicrobial  resistance  is  now  such  that  all  patients  should  be considered  as  having  resistant  infections.  Clarithromycin‐containing  triple  therapies  now typically produce ≤ 80% cure and are no longer acceptable empiric therapy. Clarithromycin resistance of H. pylori is high, and triple regimen treatment containing clarithromycin should be decided based on susceptibility  to  the agent. Antimicrobial choices  following  treatment failure are best approached by susceptibility testing. 64 

In Japanese children, there was an increased fourfold of resistance from 1999 to 2007, with  all  clarithromycin‐resistant  strains  showing  low‐level  resistance.  There  was  no difference  in  the eradication  rate between 7 day and 10 or 14 day courses of  therapy. The regimen with a PPI plus amoxicillin and metronidazole produced successful eradication  in all patients with clarithromycin‐resistant strains. 65 

    A susceptibility‐guided strategy,  if available,  is recommended  in order  to choose  the best  third‐line  treatment.  Culture  can  reveal  the  presence  of  H.  pylori‐sensitive  strains  to 

15

clarithromycin (the best effective) or other antimicrobials (such as amoxicillin, metronidazole and  tetracycline). Conversely,  in an empirical  strategy, a not yet used  therapy,  can  reach a high success rate. PPI, amoxicillin and a new antimicrobial (e.g. levofloxacin or furazolidone) could be used. 66  Penicillins 

Amoxicillin, as part of a standard regimen  for  first‐line  therapy, has  time‐dependent bactericidal activity against H. pylori. A randomised trial (186 patients with H. pylori infection) compared amoxicillin 1000 mg + clarithromycin 500 mg + omeprazole 20 mg twice daily for 2 weeks versus amoxicillin 500 mg four times daily with clarithromycin 500 mg and omeprazole 20 mg  twice daily  for 2 weeks. There was no difference between both  regimens  relating  to eradication  rates,  compliance  and  side  effects.  Therefore,  considering  patientʹs  comfort,  a twice daily amoxicillin regimen was recommended.67 

In patients allergic to penicillin, Helicobacter pylori first‐line treatment (omeprazole 20 mg  b.i.d.,  clarithromycin  500 mg  b.i.d.  and metronidazole  500 mg  b.i.d.,  for  7  days)  and second‐line  rescue  option  (omeprazole  20  mg  b.i.d.,  clarithromycin  500  mg  b.i.d.  and levofloxacin 500 mg b.i.d., for 10 days) could be used. In H. pylori infected patients allergic to penicillin,  the generally  recommended  first‐line  treatment has  lower efficacy  for  curing  the infection.  On  the  other  hand,  a  levofloxacin‐containing  regimen  represents  a  second‐line alternative in the presence of penicillin allergy.68  

Macrolides No information was found referring erythromycin use in H. pylori eradication therapy. 

Two antibiotics of  this class have been studied  for H. pylori eradication: clarithromycin and azithromycin.   CLARITHROMYCIN FIRST‐LINE THERAPY   Two randomised clinical trials and five comparative studies evaluated the current role of clarithromycin in H. pylori eradication, regarding to microbial resistance, comparative effectiveness, preparation, dosage and economic evaluation. 

The  notorious  difficulty  with  clarithromycin  is  worldwide  increasing  microbial resistance.  In  areas  with  a  high  prevalence  of  clarithromycin‐resistant  H.  pylori  infection (>20%), this antibiotic cannot be included in an empirical strategy, and should be substituted by  metronidazole  or  levofloxacin.  A  triple  regimen  treatment  containing  clarithromycin should be decided based on susceptibility to the agent. When culture reveals the presence of H. pylori‐sensitive  strains,  clarithromycin  is  the  best  effective macrolide. Clarithromycin  should  be avoided as part of  second‐line  therapy unless  resistance  testing confirms  that  the H. pylori strain  is susceptible to the antibiotic. Even when resistant strains were detected  in H. pylori infected children, clarithromycin‐based 7‐day triple therapy or sequential regimen achieved H. pylori eradication in 16 of 32 (50%) children with the A2143G mutation, in 8 of 10 patients with  either A2142G  or A2142C  strains  (80%)  versus  112  of  116  children with  susceptible strains  (88.9%). A  sequential  regimen  achieved  higher  cure  rate  than  standard  therapy  in children with A2143G mutant strains (80% vs. nil; P < 0.001). 69 

Local data regarding the primary resistance of H. pylori is necessary to decide the use of a clarithromycin‐containing  regimen. For  instance,  in Tunisia a study aimed  to evaluate primary resistance of H. pylori to clarithromycin, metronidazole and amoxicillin through the 

16

analysis of 273  strains  isolated  from adults and  children. No  resistance  to amoxicillin was detected. For adults, resistance to clarithromycin and metronidazole was found respectively in  14.6%  and  56.8%,  and  respectively  in  18.8%  and  25%  in  children. Overall,  the  rates  of global primary resistance to clarithromycin and metronidazole in Tunisia were respectively determined in 15.4% and 51.3%. 70 

Concerning the preparation, a randomised trial (n=161 patients) compared the efficacy of modified‐release clarithromycin (1000 mg once daily) or immediate‐release clarithromycin (500 mg twice daily) in combination with amoxicillin 1000 mg twice daily and esomeprazole 40 mg once daily (one‐week triple therapy) on the rates of ulcer healing and eradication of H. pylori  in patients  treated  for H. pylori‐associated peptic ulcer disease.  In both  the  intent‐to‐treat  and  per‐protocol  analyses,  the  eradication  rates  and  the  ulcer  healing  rates  were comparable  in both  formulation groups. So, modified‐release clarithromycin 1000 mg once daily can be used as an alternative to  immediate‐release clarithromycin 500 mg twice daily for the treatment of Helicobacter pylori‐associated peptic ulcer disease.71 

Concerning dosage, the efficacy and safety of two doses of clarithromycin (400 mg/day and  800 mg/day) were  investigated  on  a  triple  therapy  regimen,  including  omeprazole  in combination with amoxicillin. When patients with non‐susceptibility to clarithromycin were excluded,  eradication  rates were  >  80%  for  both  gastric  and  duodenal  ulcers  in  the  two groups.  Both  regimens  were  well  tolerated.  72  For  children,  with  the  same  schedule [omeprazole  (1 mg/kg/ day) + amoxicillin  (50 mg/kg/day) + clarithromycin  (15 mg/kg/day] the eradication rate was 74%.73 

A randomised study compared the efficacy of clarithromycin or metronidazole when they were combined with omeprazole and amoxicillin on eradication of H. pylori and ulcer healing  in 100 subjects with H. pylori‐positive peptic ulcer. All medicines were given  twice daily  for 7 days. There was no  significant difference  in  eradication  rates between  the  two groups on either analysis. The therapeutic regimen comprising metronidazole with low cost, good  compliance  and  mild  adverse  events  may  offer  a  good  choice  for  the  H.  pylori eradication therapy as an alternative to clarithromycin. 74 

Levofloxacin‐containing  triple  therapy  was  proposed  as  another  alternative  for empirical  first‐line  treatment  for  H.  pylori  infection.  The  efficacy  and  tolerability  of  the standard  7‐day  clarithromycin‐containing  triple  therapy  (esomeprazole  20  mg  b.i.d., amoxicillin  1  g  b.i.d.,  and  clarithromycin  500  mg  b.i.d.)  was  compared  with  the  7‐day levofloxacin‐containing triple therapy (esomeprazole 20 mg b.i.d., amoxicillin 1 g b.i.d., and levofloxacin 500 mg daily) in 300 consecutive H. pylori‐positive patients.  H. pylori eradication was similarly achieved in both groups, for both intention‐to‐treat and per‐protocol analysis. More  patients  in  the  clarithromycin‐  than  the  levofloxacin‐containing  therapy  group developed  side  effects  from  the medication  (21.3%  vs.  13.3%),  respectively.  The  authors concluded  that  in  places  where  the  prevalence  of  primary  resistance  of  H.  pylori  to amoxicillin  and  clarithromycin  remains  low,  the  standard 7‐day  clarithromycin‐containing triple therapy is still valid as the most effective empirical first‐line eradication therapy for H. pylori infection.75  

Concerning  economic  evaluation  of  clarithromycin‐based  regimen,  a pharmacoeconomic  comparison of  seven H. pylori  eradication  regimens  showed  that OCA regimen (omeprazole 40 mg bid + clarithromycin 500 mg bid + amoxicillin 1 g bid) was more cost‐effective than the other four triple first‐line treatments. 32 

In  conclusion,  for  the  first‐line  therapy, a  standard  triple  clarithromycin‐containing regimen is the best effective option in scenarios where resistance is lower than 20%. As part 

17

of second‐line  therapy, clarithromycin has only place when resistance  testing confirms  that the H. pylori strain is susceptible to the antibiotic.    

Recommendation Clarithromycin (500 mg coated‐tablets and 125 mg/5 ml suspension) should be added to the WHO Model List to be used in standard triple first‐line therapy for H. pylori eradication where the bacterial strains remain susceptible to the antibiotic.  AZITROMYCIN 

Among the new options against H pylori azithromycin has attracted substantial interest. Azithromycin  is  a macrolide  antibiotic  that has  been  shown  to  reach high  concentrations  in gastric  tissue after oral administration;  furthermore,  these high concentrations are maintained for several days, which make  it potentially useful  in  the eradication of H pylori. Clinical  trials with  triple  therapy  regimens  that  contain  azithromycin  have  reported  eradication  rates  of approximately  60%‐80%, depending  on  the  regimen  and  azithromycin dose used. However, results from some other available trials utilizing azithromycin have yielded conflicting results. 

One  meta‐analysis  and  four  randomised  clinical  trials  investigated  the  role  of azithromycin in H. pylori eradication. 

A  double‐blind  randomised  trial  (n=84  H.  pylori‐infected  patients)  compared  3 quadruple  regimens  containing  azithromycin  (6  g,  3  g,  and  1,5  g)  in  combination  with omeprazole 20 mg, amoxicillin 1 g, and bismuth 240 mg. There was no significant difference among  eradication  rates  in  the  three  groups  (P=0.44). However,  frequency  of  drug  side effects  between  6  g  azithromycin  group  and  1.5  g  azithromycin  group  was  statistically significant (P=0.02). 76 

A  randomised clinical  trial  (220 H. pylori positive patients) compared  two  regimens (azithromycin,  ofloxacin,  bismuth,  and  omeprazole  versus  clarithromycin,  amoxicillin, bismuth, and omeprazole) for 2 weeks as second‐line  therapy for H. pylori eradication. The eradication rates were significantly higher in azithromycin‐containing regimen in intention‐to‐treat analysis (P= 0,027) and in per‐protocol analysis (P = 0.026). No major adverse events occurred in both groups. 77

A  meta‐analysis  of  14  randomised  trials  (n=1431  patients)  that  compared azithromycin‐containing  triple‐therapy  regimen with  standard  triple‐therapy  regimens  for first‐line treatment of H. pylori infection  showed that azithromycin‐containing triple‐therapy regimens could be equally effective in eradication of H. pylori compared with standard first‐line  triple‐therapy  regimens  (72.01% vs. 69.78%  for patients with or without azithromycin; OR= 1.17; 95% CI: 0.64‐2.14). The occurrence of  side effects was 15.81% and 25.20%  (OR = 0.58;  95%  CI:  0.41‐0.82)  for  treatment  with  or  without  azithromycin,  respectively. Furthermore,  the  azithromycin‐containing  group  had  a  lower  occurrence  of  diarrhoea, nausea and taste disturbance. 78 

One study evaluated the eradication rate, tolerability, and compliance of levofloxacin‐ azithromycin  combined  triple  regimen  in  first‐  and  second‐line  therapy  for  H.  pylori eradication. 1) First‐line eradication: an azithromycin‐containing triple therapy (omeprazole 20 mg b.i.d.,  levofloxacin 500 mg o.d., and azithromycin 500 mg o.d.) was compared with standard triple therapy (omeprazole 20 mg b.i.d, amoxicillin 1.0 g b.i.d., and clarithromycin 500 mg b.i.d.)  for 7 days. The eradication with azithromycin‐containing  triple  therapy was lower than that of standard triple therapy, but there was no statistically significant difference (70.6% vs. 80.3%, P=0.390). 

18

2) Second‐line  eradication: patients  (n=59) who  failed H.  pylori  eradication with  standard triple  therapy were  randomised  to  receive  a quadruple  therapy  (omeprazole  20 mg b.i.d., bismuth  120  mg  q.i.d.,  metronidazole  500  mg  t.i.d.,  and  tetracycline  500  mg  q.i.d.)  or retreatment  with  azithromycin‐containing  triple  therapy.  Second‐line  eradication  rate  of levofloxacin‐azithromycin  combined  triple  therapy  was  significantly  lower  than  that  of bismuth‐based  quadruple  therapy  (P<0.0001).  The  compliances  of  all  patients were more than  85%.  Two  of  patients  with  levofloxacin‐azithromycin  combined  triple  therapy complained self‐limiting side effects (mild dizziness; mild insomnia with general weakness). So, levofloxacin‐azithromycin combined triple therapy did not evidence an advantage as the first‐line or second‐line H. pylori eradication. 79 

Another  double‐blind  randomised  clinical  trial  compared  the  efficacy  of  two quadruple‐therapy  regimens  –  one with  azithromycin  (plus  amoxicillin,  omeprazole,  and bismuth) and the other with metronidazole (plus amoxicillin, omeprazole, and bismuth) – for H. pylori eradication in 60 patients with dyspepsia, during 2 weeks. There was no significant difference in H.pylori eradication between the two groups (P = 0.939). 80 

Despite the availability of oral liquid formulation, a search in PubMed of azithromycin use in children (176 citations between 2010 and 2008) found no article of its use for H. pylori eradication.  

Recommendation At this moment, the conflicting results and marginal benefit provided by the literature do not recommend the inclusion of azithromycin as a component of first‐ and second‐line therapies for H. pylori eradication for adults and children.   

Tetracyclines A microbiological  study  of  a  total  of  110 H.  pylori  strains,  isolated  from dyspeptic 

patients during 2005 to 2008 in Iran, found that the rates of resistance to metronidazole and tetracycline were  remarkably  high  and  showed  a  considerable  increase  from  33‐36.3%  to 55.6%  and  0‐0.7%  to  38.1%,  respectively.  However,  the  change  in  resistance  rates  of clarithromycin, amoxicillin and furazolidone was not statistically significant. 81 

Tetracycline is commonly combined to other antibiotics in second‐line therapy for H. pylori  eradication.  A  randomised  study  (n=  415  consecutive  Helicobacter  pylori‐positive patients)  compared  tetracycline‐containing  triple  first‐line  treatment  (lansoprazole  + tetracycline + metronidazole – LTM) with standard  triple  first‐line  therapy  (lansoprazole + amoxicillin    +  clarithromycin  –  LAC)  for  14  days,    as  well  as  with  bismuth‐containing quadruple treatments:   bismuth  subcitrate  +  lansoprazole  +  tetracycline  +  metronidazole  for  10  days  –  BLTM; ranitidine  bismuth  citrate  +  lansoprazole  +  tetracycline  +  metronidazole  –  RBLTM.  The BLTM, RBLTM, and LTM  treatment groups achieved a significantly better eradication  rate than the LAC treatment group (P < 0.001). There was not any significant statistical difference between  the  groups  of  BLTM,  RBLTM,  and  LTM.  So,  tetracycline  triple  treatment  group achieved a significantly better eradication rate than the standard triple treatment group. The success ratio of LTM therapy was comparable with quadruple bismuth‐based treatments.82 

Doxycycline has pharmacokinetic advantages, as a better oral absorption, not reduced by food or milk, and a longer half‐life that allowed a longer interval between administrations (100 mg b.i.d.). A 14‐day  first‐line  triple  therapy  consisting of  ranitidine bismuth  citrate + amoxicillin  +  doxycycline  was  compared  with  ranitidine  bismuth  citrate  +  amoxicillin  + tetracycline  in  115  consecutive  H.  pylori  –  positive  dyspeptic  patients.    There  was  no 

19

statistical significant difference between the two regimens, neither of them being adequately effective for H. pylori eradication as a first line therapy. 83 

As second‐line options, a prospective study randomised 58 patients  in whom a first eradication  regimen  containing  clarithromycin  had  failed  to  receive    rabeprazole  + levofloxacin  +  furazolidone  for  10  days  (RLF)  or  rabeprazole  +  bismuth  subcitrate  + doxycycline + furazolidone (RBDF) for 10 days. Cure rates were similar in both regimens, as well as compliance. Side‐effects (96% mild) were observed  in 87% of the patients and were comparable between groups, except diarrhoea, which was more frequent  in group RLF (P= 0.025). 84  Recommendation Doxycycline should substitute tetracycline in quadruple second‐line therapy, and it is already included in the WHO Model List, as solid oral dosage form containing 50 mg and 100 mg (hydrochloride) and oral liquid containing 25 mg/5 ml; 50 mg/5 ml, with the restriction: use in children < 8 years only for life‐threatening infections when no alternative exists.  Metronidazole

Metronidazole is used in standard triple therapy, either in allergic or clarithromycin‐resistant adults and children infected by H. pylori. This agent is included in WHO Model List as oral liquid (200 mg as benzoate/5 ml) and tablet (200 mg to 500 mg). 

A randomised double‐blind trial performed in 238 H. pylori‐infected children, aged 3 to  15  years  (mean  8.6),  compared  two  2‐week  triple  therapy, with  age  adjusted  doses  of lansoprazole + amoxicillin + metronidazole or clarithromycin, all administered  twice daily. The overall per‐protocol  eradication  (n  =  233) was  similar  in  the  two  treatment  regimens, 62.1%  for  the  metronidazole  and  54.7%  for  the  clarithromycin‐containing  therapy. Eradication rate was higher in children >or= 23 kg (70.9%) than in children < 23 kg (45.7%). In children  >or=  23  kg  (n  =  117)  that  received  twice‐daily  administration  of  all medicines, efficacy  of  the  metronidazole  and  clarithromycin‐containing  treatments  were  69.5%  and 72.4%, respectively. Significant differences for both treatments were found by weight, which could  be  the  result  of  the  once‐daily  proton  pump  inhibitor  and  clarithromycin  or more antibiotic resistant strains in younger children. 85   It is important to recommend no ingestion of alcohol (as beverages or alcohol‐containing formulation medicines) during the use of metronidazole, due to its interaction with metronidazole and disulfiram‐like effect.  

Recommendation Metronidazole  for  first‐  and  second‐line  therapy  is  an  effective  agent  and  it  is  already included  in  the WHO Model Lists, as  tablet  containing 200 mg  to 500 mg and oral  liquid containing 200 mg (as benzoate)/5 ml. Ingestion of alcohol during the use of metronidazole must be avoided.  Bismuth salts 

Bismuth  salts  were  investigated  as  an  alternative  in  first‐line  treatment,  due  to increasing  antibiotic‐resistance.  A  randomised  study  compared  the  efficacy  of  a  14  day‐bismuth‐based  quadruple  regimen  (bismuth  subsalicylate  +  lansoprazole  +  tetracycline  + 

20

metronidazole  – BLTM group) with  a  14 day‐proton pump  inhibitor‐based  triple  regimen (lansoprazole  +  amoxicillin  +  clarithromycin  –  LAC)  for  eradication  of  H.  pylori  in  212 consecutive  H.  pylori‐positive  patients  with  non‐ulcer  dyspepsia.  The  BLTM  treatment achieved a significantly better eradication rate compared with LAC treatment in per protocol analysis  (82.3% vs. 62.7%, P = 0.002). Mild  to severe side‐effects were more  frequent  in  the BLTM group. 86 

Diabetes  mellitus  (DM)  patients  (n=89)  were  randomised  to  receive  either pantoprazole + clarithromycin + amoxicillin for 14 days, or pantoprazole + bismuth citrate + tetracycline + metronidazole  for 14 days  for H. pylori eradication.  In both  intention‐to‐treat (ITT)  and  per‐protocol  (PP)  analyses,  triple  therapy  demonstrated  51%  eradication  rates versus  81%  and  85%  in  the  quadruple  therapy  group  (P  <  0.05). Non‐diabetic patients  (as controls)  had  not  different  eradication  rates with  both  strategies.    So,  the  bismuth‐based quadruple eradication regimen as first‐line therapy achieved a high cure rate in patients with DM, and successful eradication may be beneficial on dyspeptic symptoms. 41  

Another randomised study evaluated the efficacy of a bismuth‐containing quadruple therapy (omeprazole + amoxicillin + clarithromycin + bismuth potassium citrate, twice a day) for  H.  pylori  treatment  in  160  patients  with  functional  dyspepsia  during  7  or  14  days. Fourteen‐day  therapy  led  to  a  significant  increase  of  H.  pylori  eradication  success when compared  to 7‐day  therapy  in  the  intention‐to‐treat analysis and  the per‐protocol analyses. The H. pylori resistance rates to metronidazole, clarithromycin and amoxicillin were 42.1, 18.0 and  0%.  Fourteen‐day  therapy  was  significantly  more  effective  in  patients  with clarithromycin‐resistant  strains.  Incidences  of  adverse  events  were  comparable.  Adding bismuth  and  prolonging  treatment  duration  can  overcome  H.  pylori  resistance  to clarithromycin and decrease the bacterial load. Fourteen‐day bismuth‐containing quadruple therapy  achieved  ITT  success  rate  93%  and  could  be  recommended  as  the  first‐line eradication regimen.87  

Recommendation A 14‐day bismuth‐containing regimen is a complex scheme that demonstrates efficacy in H. pylori  resistance,  but  is  associated with  a  relatively high  incidence  of  adverse  effects,  and bismuth salts are not available worldwide anymore. So its inclusion on the WHO Model List is not recommended.  Nitrofurans 

The following information is provided by one systematic review (51 articles; n = 4946 patients) and meta‐analysis (11 articles) and three small RCTs (total of 247 patients) that evaluated the effect of furazolidone‐ and nitrofurantoin‐based regimens in the first‐, second‐ and  third‐line  therapies  for H. pylori  eradication. For  the meta‐analysis only RCTs were used which  triple or quadruple  regimens  containing  furazolidone were  compared with  the standard regimens.  

A  systematic  review  and meta‐analysis88  evaluated  the  effect  of  furazolidone‐  and nitrofurantoin‐based  regimens  in  the  eradication  of  H.  pylori  infection.  In  the  first‐line therapy,  the  pooled  eradication  rate  of  PPI‐based  regimens  containing  furazolidone was 76.3%  (CI95%:  67.8‐84.2);  the  odds  ratio  for  furazolidone‐based  regimens  versus  standard triple  therapies  was  2.34  (CI  95%:  0.76‐3.92);  and  quadruple  regimens  containing furazolidone were  superior  to  triple  therapies  (83.4%; CI95%:  69.7‐92.3; P  =  0.01). Primary triple regimens containing furazolidone are slightly less efficient than the standard primary 

21

combinations. In  the  second‐line  therapy,  schedules  containing  furazolidone  obtained eradication rates of 76.1% (CI 95%: 66.4‐85.0; P = 0.28 versus primary regimens). In the third‐line “rescue” therapies, furazolidone was efficient  in 65.5% of  the cases (CI95%: 56.3‐75.5), which  is significantly  lower than the results obtained  in the first‐ and second‐line therapies (P = 0.0001 for both comparisons). Dizziness, nausea, vomiting, diarrhoea, abdominal pain, loss of appetite, taste disturbance, and rash were the dominant side‐effects seen  in patients receiving the regimens containing furazolidone, which were more frequent than in standard therapies  (P = 0.02). The combined odds  ratio of side‐effects  for  furazolidone‐based versus standard  therapies  was  0.74  (CI95%:  0.32‐1.98).  The  duration  of  treatment,  but  not  the furazolidone dose,  influenced the treatment outcome. Ceasing treatment due to side effects was more frequent in the case of regimens containing furazolidone. 

An RCT  (n=  60 patients  receiving  a quadruple  regimen  containing  furazolidone  as second‐line  therapy)  found  side  effects  in  11  patients,  including mild  dizziness,  nausea, diarrhea  and  increased  bowel movement. None  of  them  needed  treatment  for  their  side effects. 89 

Another study (n=157 patients) confirms that a one week regimen with furazolidone may help to decrease its side‐effects. One week of furazolidone in combination with 2 weeks of amoxicillin, omeprazole, and bismuth  subcitrate  is a  safe and  cost‐effective  regimen  for the eradication of H. pylori. Adding metronidazole  to  the above  regimen does not  increase the eradication rate.90 

There is scarce information about the role of nitrofurantoin quadruple therapy for the treatment of H. pylori. In a small pilot study (30 patients), 91 nitrofurantoin quadruple therapy (omeprazole 20 mg + NF 100 mg +   bismuth salicylate +  tetracycline 500 mg, all  t.i.d., for 2 weeks) eradicated the infection in 69.2% (50.6‐85.0) of the cases.   

Recommendation Facing the lower efficacy of nitrofurans, as well as the availability of safer agents in second‐line or rescue quadruple therapies, furazolidone and nitrofurantoin should not be recommended in the WHO Model List for H. pylori eradication at this time.  

Quinolones LEVOFLOXACIN   Two systematic reviews and meta‐analyses, four RCTs (1531 patients) and five non‐randomised  studies  (720  patients)  provided  information  about  the  efficacy  and  safety  of levofloxacin in comparison with other strategies for H. pylori eradication.  SYSTEMATIC REVIEWS AND META‐ANALYSES 

A  systematic  review  and  meta‐analysis  evaluated  the  efficacy  and  tolerance  of levofloxacin‐based  rescue  regimens  in  comparison  with  quadruple  therapy  for  H.  pylori eradication  failures. Mean eradication rate with  levofloxacin‐based regimens was 80%. Ten‐day regimens were more effective than 7‐day combinations (81% vs. 73%; P < 0.01). The meta‐analysis showed better results with  levofloxacin  than with  the quadruple combination (81% vs.  70%; OR  =  1.80;  95% CI  =  0.94‐3.46). This difference  reached  statistical  significance  and heterogeneity markedly decreased when  only  high‐quality  studies were  considered. Meta‐analysis  showed  less  adverse  effects with  levofloxacin  than with  quadruple  regimen,  both overall (19% vs. 44%; OR = 0.27; 95% CI = 0.16‐0.46) and regarding severe adverse effects (0.8% vs. 8.4%; OR = 0.20; 95% CI =0.06‐0.67). 92 

22

Another meta‐analysis of 13 RCTs that compared levofloxacin‐based triple therapy vs. bismuth‐based  quadruple  therapy  found  similar  eradication  rates  of  both  regimens  (OR  = 1.43; 95% CI: 0.82‐2.51; P = 0.21). But the eradication rates demonstrated superiority of the 10‐day  levofloxacin‐based  triple  therapy  over  7‐day  bismuth‐based  quadruple  therapy  (OR  = 4.79; 95% CI: 2.95‐7.79; P < 0.00001). Levofloxacin‐based  triple  therapy was better  tolerated than bismuth‐based quadruple therapy (OR = 0.41; 95% CI: 0.27‐0.61; P < 0.0001), with lower rates of discontinuation of  therapy due  to adverse events  (OR = 0.13; 95% CI: 0.06‐0.33; P < 0.0001). 93  RANDOMISED CLINICAL TRIALS AND OTHER COMPARATIVE STUDIES  FIRST‐LINE THERAPY 

Four hundred‐fifty patients H.  pylori  infected were  randomly  assigned  to  receive  3 regimens:  group  1  (CAE): Clarithromycin  500 mg  twice daily, Amoxicillin  1000 mg  twice daily,  Esomeprazol  20 mg  twice  daily;  group  2  (LAE):  Levofloxacin  500 mg  once  daily, Amoxicillin  1000  mg  twice  daily,  Esomeprazol  20  mg  twice  daily;  group  3  (CLE): Clarithromycin  500 mg  twice  daily,  Levofloxacin  500 mg  once  daily,  Esomeprazol  20 mg twice daily. All the regimens were administered for 7 days. H. pylori eradication (intention to treat) was  successful  in  90.6%,  84.7%  and  78.6% with CLE,  LAE,  and CAE,  respectively. There was  a  significant difference  (P<0.001)  regarding  treatment  success  in CLE  and LAE regimens when compared with CAE. There was no difference among the treatment groups with regard to the incidence and severity of adverse events reported. 94   An  open‐label  trial  randomly  assigned  189  consecutive  patients  to  receive levofloxacin 500 mg + esomeprazole 40 mg + clarithromycin 500 mg once daily  for 7 days (LEC group) or amoxicillin 1 g + esomeprazole 40 mg + clarithromycin 500 mg twice daily for 7 days (AEC group). By intention‐to‐treat and per‐protocol analysis, the H. pylori eradication rate  was  78.9%  (71/90;  95%  CI:  70.3‐87.5%)  and  83.5%  (71/85;  95%  CI:  75.5‐91.6%) respectively, in the LEC group; and 74.8% (74/99; 95% CI: 66.0‐83.5%) and 86.0% (74/86; 95% CI: 78.6‐93.5%) respectively, in the AEC group. The incidence and tolerability of side effects were similar between the two groups. 95   In a previously mentioned study,37 432 patients randomly received one of two regimens:  levofloxacin (750 mg once a day), amoxicillin (1000 mg twice a day) and lansoprazole (30 mg twice a day) for 7 days (LAL Group) or clarithromycin (500 mg twice a day), amoxicillin (1000 mg  twice  a  day)  and  lansoprazole  (30  mg  twice  a  day)  for  7  days  (CAL  group).  The eradication  rates  of  LAL  and  CAL  were  74.2  and  83.7%  (P=0.015)  in  the  intent‐to‐treat analysis,  and  80.1  and  87.4%  (P=0.046)  in  the  per‐protocol  analysis,  respectively.  So  the standard regimen achieved a higher eradication rate than LAL as the first‐line treatment. 

A  non‐randomised  study  (n=123  consecutive  patients)  compared  levofloxacin, esomeprazole and amoxicillin (group I; first 59 patients) with levofloxacin, esomeprazole and clarithromycin (group II; next 64 patients) for one week. Both regimens demonstrated similar efficacy (cure rates: 96% vs. 93%, in groups I and II, respectively). Minor side effects occurred in  29%  of  patients  in  group  I  and  in  41%  of  patients  in  group  II. Major  side  effects  that warranted  discontinuation  of  therapy  occurred  in  two  patients  in  group  II.  So,  the combination  with  amoxicillin  seems  to  be  better  tolerated  than  the  combination  with clarithromycin. 96 

A randomised  trial  (n=  460  patients)  compared  clarithromycin  and  levofloxacin  in triple  and  sequential  first‐line  regimens  for  10  days.  The  schemes  were  the  following: standard  OCA:  omeprazole,  clarithromycin  and  amoxicillin;  triple  OLA:  omeprazole, 

23

levofloxacin and amoxicillin; sequential standard OACM: omeprazole plus amoxicillin  for 5 days,  followed by omeprazole plus clarithromycin plus metronidazole  for 5 days; modified sequential  OALM:  omeprazole  plus  amoxicillin  for  5  days,  followed  by  omeprazole  plus levofloxacin plus metronidazole for 5 days. Eradication rates were lower with OCA than with all  the  other  regimens  (P  <  0.05).  Levofloxacin‐based  triple  and  sequential  therapies were superior to standard triple scheme as first‐line regimens in a setting with high clarithromycin resistance.  However,  all  of  these  therapies  still  have  a  20%  failure  rate. No  differences  in compliance or adverse effects were demonstrated among treatments.31 

 

Conclusion The studies comparing  levofloxacin versus clarithromycin  in  triple, quadruple or sequential regimens  for  first‐line  therapy  showed  variable  efficacy,  better  or  similar  levofloxacin tolerability, and more effectiveness with 10‐day versus 7‐days regimens of levofloxacin. Even when the superiority was evidenced, all alternative therapies still have a 20% failure rate.     SECOND‐LINE THERAPY 

One  study  (n=160)  investigated  different  dosage  (500 mg  once  or  twice  daily)  and length (7, 10 or 14 days) of triple levofloxacin‐based regimens used as an alternative second‐line  treatment. Eradication  of H.  pylori  infection was  successful  in  all  four  schemes. Based upon duration of treatment, eradication rates were: 67.5%  in 7 days groups and 87.5%  in 10 days groups (P=0.004). Dosage of levofloxacin did not affect the eradication rates (77.5% both in the once daily and twice daily groups). Mild adverse events were reported overall in 16% of patients (22.5%  in 7 days groups; 27.5%  in 10 days groups; P=0.58; 12%  in  the once daily group; 32.5% in the twice daily group; P=0.04). 97 

Another  study  assessed  the  efficacy  and  tolerability  of  omeprazole  20  mg  b.i.d., clarithromycin  500 mg  b.i.d.  and  levofloxacin  500 mg  b.i.d.  for  10  days  as  a  second‐line rescue option in 35 patients allergic to penicillin who have failed H. pylori first‐line treatment (omeprazole‐clarithromycin‐metronidazole  for  7  days).  Per‐protocol  and  intention‐to‐treat eradication  rates were  both  73%  (11/15;  95%CI=45‐92%).  Compliance with  treatment  and follow‐up was complete  in all  the cases. Adverse events were reported  in 4 patients (20%), which did not prevent the completion of treatment: mild nausea (2 patients), and vomiting and myalgias/arthralgias (1 patient).68 

The  efficacy  and  tolerability  of  a  triple  second‐line  levofloxacin‐based  regimen (levofloxacin 500 mg b.i.d., amoxicillin 1 g b.i.d., and omeprazole 20 mg b.i.d.  for 10 days) was  investigated  in 300 consecutive patients with H. pylori eradication  failure. Per‐protocol and  intention‐to‐treat  eradication  rates  were  81%  (95%  CI  77‐86%)  and  77%  (73‐82%). Adverse effects were reported in 22% of the patients, mainly including nausea (8%), metallic taste (5%), abdominal pain (3%), and myalgias (3%); none of them were severe.98 

A  levofloxacin‐based  quadruple  therapy  (esomeprazole  40  mg  b.i.d.,  bismuth subcitrate  240 mg  b.i.d.,  amoxicillin  1  g  b.i.d.,  levofloxacin  500 mg  b.i.d.  for  7  days) was compared  with  a  traditional  quadruple  therapy  (esomeprazole  40  mg  b.i.d.,  bismuth subcitrate 240 mg b.i.d., metronidazole 400 mg  t.d.s. and  tetracycline  500 mg q.d.s.)  in 102 patients with  resistant H. pylori  infection.  In  intention‐to‐treat analysis H. pylori eradication was  achieved  in  73%  vs.  88%  (P  =  0.046)  subjects  in  levofloxacin  and metronidazole/tetracicline groups, respectively. Per‐protocol eradication rates were 78% and 94%  (P = 0.030),  respectively  in  the same groups. So,  levofloxacin‐based quadruple  therapy was inferior to traditional quadruple therapy for resistant H. pylori infection. 99

24

 

Conclusion Based  upon  two  meta‐analyses  and  four  small  non‐randomised  studies,  levofloxacin‐containing  triple  or  quadruple  regimens  are  safer,  but  no more  effective  alternatives  as  a second‐line  rescue  therapy  for  H.  pylori  resistant  infection  in  comparison  to  standard regimens.  

 

THIRD‐LINE THERAPY A prospective multicenter study evaluated the efficacy and tolerability of a third‐line 

levofloxacin‐based regimen (levofloxacin 500 mg b.i.d., amoxicillin 1 g b.i.d., and omeprazole 20 mg b.i.d.  for 10 days)  in 76 patients with  two consecutive H. pylori eradication  failures. Per‐protocol and intention‐to‐treat eradication rates were 66% (95% CI: 56‐75%) and 60% (50‐70%). Adverse effects were reported  in 25% of  the patients, mainly  including metallic  taste (8%), nausea (8%), myalgia/arthralgia (5%), and diarrhea (4%); none of them were severe. 100  

Economic data about the use of levofloxacin for H. pylori eradication were not found.   MOXIFLOXACIN 

Two  systematic  reviews  and  meta‐analyses  and  three  RCTs  (691  total  patients) provided  information about efficacy and safety of moxifloxacin  in comparison with other strategies for H. pylori eradication in first‐ and second‐line therapies. One non‐randomised study  (361  patients)  analysed  the H.  pylori  resistance  degree  to moxifloxacin  in  different periods.  SYSTEMATIC REVIEWS AND META‐ANALYSES 

A meta‐analysis of four randomized RCTs (n= 772 patients) compared moxifloxacin‐based triple therapy versus clarithromycin‐based triple therapy for first‐line treatment of H. pylori  infection.  The mean  eradication  rate was  84.1%  vs.  73.6%  in  the moxifloxacin  and clarithromycin groups, respectively. There was a slightly statistical significance between the two  groups  (RR=  1.13;  95%  CI:  1.01‐1.27;  P=0.04).  There  was  no  statistically  significant difference in the overall side effects (RR=0.61; 95% CI: 0.25‐1.48; P<0.28).101 

Another meta‐analysis compared a moxifloxacin‐based triple therapy with a bismuth‐based quadruple therapy as second‐line therapy for persistent H. pylori infection. The results suggested  that  the  eradication  rates  of  the moxifloxacin‐based  triple  therapy  had  a  slight superiority  to  bismuth‐based  quadruple  therapy,  but  there was  no  significant  difference between them.93   RANDOMISED CONTROLLED TRIALS 

For a second‐line eradication treatment in H. pylori infection, a study randomised 160 patients to receive one of the following 7‐day treatment regimens: (1) OMM: omeprazole 20 mg twice a day, moxifloxacin 400 mg/day, metronidazole 500 mg three times a day; and (2) OBMT: omeprazole 20 mg twice a day, colloidal bismuth subcitrate 120 mg four times a day, metronidazole  500  mg  three  times  a  day,  tetracycline  500  mg  four  times  a  day.  The eradication  rates were 73.2% and 78.9% with moxifloxacin‐based  triple  therapy, and 53.8% and 64.6% with bismuth‐based quadruple therapy, by intention‐to‐treat (P = 0.018) and per‐protocol  (P=  0.088) analyses,  respectively. Adverse  events and  compliance were  similar  in both regimens. 102 

25

  Another  study  evaluated  the  effectiveness  of  moxifloxacin,  amoxicillin  and esomeprazole (moxifloxacin in four regimens) in 393 previously untreated patients infected by H. pylori. The patients were randomly assigned  to different dosage (800 mg b.i.d. for 10 days and 400 mg o.i.d. for 10 days) and duration (moxifloxacin 800 mg b.i.d. for 5, 7 and 10 days)  of  the  triple  first‐line  therapy.  A  statistically  significant  difference  was  reached between moxifloxacin  800 mg  b.i.d.  for  10  days  and  the  same  dosage  for  5  (P<0.01)  or  7 (P<0.05) days, and versus moxifloxacin 400 mg/day for 10 days (ITT: P<0.05; PP: P<0.04). The high  cost  of moxifloxacin‐based  treatment,  however, may  limit  its wide  use  as  first‐line treatment of H. pylori infection.103  Moxifloxacin resistance was investigated in 138 patients randomly assigned into two groups:  group  1  received moxifloxacin  400 mg/d  during  7  days  and  the  other  received moxifloxacin 400 mg/d during 10 days, both combined with amoxycillin 1 g twice daily and lansoprasole 30 mg twice daily. Eradication rates were 84% and 76%  in the first group and 90% and 84% in the second group, according to the PP and ITT analysis (P = NS). Among 129 patients  (86%  of  study  group),  6%  of  strains  were  primary  resistant  to  moxifloxacin. Eradication of moxifloxacin sensitive/resistant strains was 98%/66% (P < 0.05).104  NON‐RANDOMISED STUDY 

A  prospective  study  investigated  efficacy  and  safety  of  a moxifloxacin‐containing triple  therapy  (moxifloxacin 400 mg q.i.d., amoxicillin 1000 mg b.i.d., esomeprazole 20 mg b.i.d.) as second‐line treatment for Helicobacter pylori infection, given for 7, 10 and 14 days. A week  treatment  achieved  eradication  rates  of  75.6/83.8%  (ITT/PP). Moxifloxacin  resistance was 5.6% (2004). When therapy was extended to 10 days, eradication rates were 71.9/82.6% (ITT/PP);  moxifloxacin  resistance  had  increased  to  12%  (2005‐2006).  The  final  group  of patients who were  treated  for 14 days also had  low eradication  rates  (68/79.9%), but  there was  no  statistical  significance  in  the  efficacy  among  the  treatment  periods. Moxifloxacin resistance was 28.2%  (2007‐2008). Side‐effect  increased with  treatment duration  (P = 0.001). The 7‐day moxifloxacin‐containing triple therapy produced an unacceptably low eradication rate.  Increasing  the  duration  of  therapy  the  expected  increased  did  not materialize, most likely because of coincident marked increase in the prevalence of resistance to moxifloxacin. Tailored  treatment based on antibiotic susceptibility  testing might be more effective  in  the achievement of high eradication rate when rapid antibiotic resistance such as moxifloxacin is occurring. 105  

Economic data about the use of moxifloxacin for H. pylori eradication were not found.   CIPROFLOXACIN   Ciprofloxacin  is  the unique quinolone already  included  in  the current WHO Model Lists. A Medline search  for  its  role  in H. pylori eradication  found only an old  randomised, double‐blind, placebo controlled trial (n=36 patients).106 The H. pylori  infection cleared  in 13 of 17 patients  (76%)  in  the  ciprofloxacin group versus 5 of 19  (26%)  in  the placebo group. Studies  that  investigate  resistance  to  quinolones  includes  ciprofloxacin  and  evidenced  an increased resistance rate for these antibiotics in last years.  

26

Recommendation Levofloxacin and moxifloxacin should not be included in the Model List as alternative regimens for first‐line therapy or second‐ and third‐line rescue therapies for H. pylori resistant infection, due to insufficient evidence of a superior efficacy, a still 20% failure rate, the availability of other alternative therapies for this context, and the easily acquired resistance to quinolones in countries with a high consumption rate of these antibiotics.   Rifabutin 

Despite rifabutin be already listed as an antituberculosis medicine, it is only used as a rescue therapy in empirical fourth‐line therapy H. pylori infection. The publicized experience is scarce. Besides, usually there is an adequate rate of cure with third‐line regimens, without need of rifabutin‐based schemes. Additionally, caution is warranted in the use of rifabutin, which may lead to resistance of mycobacteria in patients with preexisting mycobacterial infection.   

Recommendation The inclusion of rifabutin for H. pylori fourth‐line therapy should not be recommended under the context of essential medicines in the WHO Model List.  Probiotics 

Three  systematic  reviews  and meta‐analyses  (3678  patients)  and  four RCTs  (1627 total  patients)  provided  information  about  efficacy  and  safety  of  the  use  of  non‐antimicrobial  add‐on medications  (such  as  lactoferrin,  probiotics  and  others)  in  patients with  more  than  one  H.  pylori  treatment  failure,  with  the  aims  either  to  improve  the eradication rate or to minimize side effects.  SYSTEMATIC REVIEWS AND META‐ANALYSES 

A meta‐analysis  of  ten  randomised  trials  (n=  963  patients)  evaluated  the  effect  of fermented  milk‐based  probiotic  preparations  on  Helicobacter  pylori  eradication  and demonstrated  a  significant  but  discrete  improvement in  H.  pylori  eradication  rates  by approximately 5‐15%, whereas the effect on adverse effects was heterogeneous. 107 

Another meta‐analysis  of  nine  randomised  trials  (n  =  1343)  that  compared  bovine lactoferrin  supplementation  to  placebo  or  no  treatment  added  to  anti‐H.  pylori  regimens demonstrated that bovine lactoferrin potentially improves H. pylori eradication rates (86.57% vs.  74.44%  for  controls; OR=2.26;  95%CI:  1,70‐3.00),  and  could  be  considered  helpful  for patients with  eradication  failure.   Furthermore,  lactoferrin  shows  a positive  impact  on H. pylori therapy‐related side‐effects, especially for nausea (OR=0.15; 95%CI: 0.04‐0.54).108   The  same  authors  performed  another  meta‐analysis  (8  RCTs;  1372  patients)  to evaluate  whether  adding  Lactobacilli  to  H.  pylori  eradication  regimens  could  improve eradication  rates  and  reduce  side  effects  during  anti‐H.  pylori  treatment.  Pooled H.  pylori eradication rates were 82.26% vs. 76.97% (OR= 1.78; 95%CI = 1.21‐2.62) for patients with or without Lactobacilli by  intention‐to‐treat analysis, respectively. The occurrence of total side effects  had  no  significant  difference.  However,  Lactobacilli  supplementation  group  had lower occurrence of diarrhoea, bloating and taste disturbance. 109  

27

RANDOMISED CONTROLLED TRIALS An  Italian  randomised  study  compared  standard  triple  therapy  (esomeprazole, 

clarithromycin, amoxicillin) with bovine lactoferrin (bLf) and probiotics (Pbs) plus standard triple therapy for H. pylori eradication in 206 patients. The results suggested that the addition of bLf and Pbs could  improve  the  standard eradication  therapy  for H. pylori  infection and reduce the side effects of antibiotic therapy.110 

In another randomised trial, 991 HP infected patients were allocated into one of three groups:  (A) PPI‐based 7‐day  triple  therapy,  (B)  the  same  triple  therapy plus Saccharomyces boulardii  for  4  weeks,  and  (C)  the  same  7‐day  triple  therapy  plus  S.  boulardii  and  a mucoprotective agent for 4 weeks. According to the results of an intention‐to‐treat analysis, HP eradication rates for the groups A, B, and C were 71.6% (237/331), 80.0% (264/330), and 82.1% (271/330), respectively (P = 0.003). According to the results of a per protocol analysis, the eradication rates were 80.0% (237/296), 85.4% (264/309) and, 84.9% (271/319), respectively (P = 0.144). The frequency of side effects in group B (48/330) and C (30/330) was lower than that in group A (63/331) (P < 0.05). This study suggests that supplementation with S. boulardii could be effective for  improving HP eradication rates by reducing side effects thus helping completion  of  eradication  therapy.  However,  there  were  no  significant  effects  on  HP eradication  rates  associated with  the  addition  of mucoprotective  agents  to  probiotics  and triple therapy. 111 

The same group of  investigators compared  the efficacy, safety and compliance of a type  of  yogurt  (containing  Lactobacillus  acidophilus  HY2177,  Lactobacillus  casei  HY2743, Bifidobacterium longum HY8001, and Streptococcus thermophilus B‐1) added to PPI‐based triple therapy  (yogurt  group,  n  =  168;  1  bottle  per  day,  for  3 weeks) with  those  of  triple‐only standard  therapy  (control  group,  n  =  179;  PPI  b.i.d.,  clarithromycin  500  mg  b.i.d.,  and amoxicillin  1 g b.i.d.,  for  7 days). By  intention‐to‐treat  analysis  the  eradication  rates were similar  in both groups. However, by per‐protocol  (PP) analysis,  the eradication  rate  in  the yogurt group was higher  than  that  in  the  control group  (87.5%  vs.  78.7%; P  =  0.037). The frequency  of  adverse  effects  in  the  yogurt  group were  higher  than  in  the  control  group (41.1% vs. 26.3%; P = 0.003). 112 

A  double‐blind,  placebo‐controlled,  randomised  trial  compared  a  7‐day,  triple eradication regimen (omeprazole 0.5 mg/kg b.i.d., amoxicillin 25 mg/kg b.i.d., clarithromycin 10 mg/kg b.i.d.) supplemented with Lactobacillus GG (LGG) or with placebo in 83 children with H. pylori infection. The groups did not differ with respect to H. pylori eradication rates (69% vs. 68%; RR= 0.98; 95% CI: 0.7‐1.4), and with respect to adverse effects, as well. 113  

Recommendation The available evidence of benefit of these non‐antimicrobial add‐on medications on H. pylori eradication is limited and further research is necessary to confirm the findings. So they are not recommended for inclusion on the WHO Model List.  

28

SUMMARIZED RECOMMENDATION Recommendation  Already listed on the WHO 16th 

Model List To be added on the WHO 

Model List First‐line therapy (triple regimen) Proton pump inhibitor (PPI) 

Omeprazole * Powder for oral liquid: 20 mg; 40 mg sachets. Solid oral dosage form: 10 mg; 20 mg; 40 mg. 

 

Amoxicillin   Amoxicillin* Powder for oral liquid: 125 mg (anhydrous)/5 ml; 250 mg (anhydrous)/5 ml  Solid oral dosage form: 250 mg; 500 mg (anhydrous). 

 

Clarithromycin    Clarithromycin # Powder for oral liquid: 125 mg/5 ml.  Solid oral dosage form:250mg,500 mg.

Metronidazole  Metronidazole * Oral liquid:200 mg (as benzoate)/5 ml.Tablet: 200 mg to 500 mg. 

 

Second‐line therapy (triple or quadruple regimens) Proton pump inhibitor (PPI) 

Omeprazole (see above)   

Tetracycline  Doxycycline *† Oral liquid: 25 mg/5 ml; 50 mg/5 ml  Solid oral dosage form: 50 mg; 100 mg (hydrochloride). 

 

Metronidazole  Metronidazole (see above)   Amoxicillin   Amoxicillin (see above)   * Also listed on the 2nd. WHO Model List of Essential Medicines for Children (updated March 2010) # To be added on the WHO Model List of Essential Medicines for Children, as well.   † Doxycycline: Use in children <8 years only for life‐threatening infections when no alternative exists.  References: 1. McColl KE. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2010; 362 (17): 1597‐1604. 2. Ford AC, Delaney B, Forman D, Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2010. Art. No. CD003840.  3. Liu CC, Lee CL, Chan CC, Tu TC, Liao CC, Wu CH, Chen TK. Maintenance treatment is not necessary after Helicobacter pylori eradication and healing of bleeding peptic ulcer: a 5‐year prospective, randomised, controlled study. Arch Intern Med 2003; 163(17):2020‐2024. 4. Kiltz U, Zochling J, Schmidt WE, Braun J. Use of NSAIDs and infection with Helicobacter pylori‐‐what does the rheumatologist need to know? Rheumatology (Oxford) 2008; 47(9):1342‐1347.  5. Vergara M, Catalan M, Gisbert JP, Calvet X. Meta‐analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21 (12): 1411‐1418. 6. de Leest HT, Steen KS, Lems WF, Bijlsma JW, van de Laar MA, Huisman AM, et al. Eradication of Helicobacter pylori does not reduce the incidence of gastroduodenal ulcers in patients on long‐term NSAID treatment: double‐blind, randomised, placebo‐controlled trial. Helicobacter 2007; 12 (5): 477‐485. 

29

7. Gisbert JP, Khorrami S, Carballo F, Calvet X, Gené E, Dominguez‐Muñoz E. Helicobacter pylori eradication therapy vs. antisecretory non‐eradication therapy (with or without long‐term maintenance antisecretory therapy) for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2010. Art. No. CD004062. 8. Moayyedi P, Soo S, Deeks JJ, Delaney B, Harris A, Innes M, Oakes R, Wilson S, Roalfe A, Bennett C, Forman D. Eradication of Helicobacter pylori for non‐ulcer dyspepsia. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2010. Art. No. CD002096. 9. Malfertheiner P, Sipponen P, Naumann M, et al. Helicobacter pylori eradication has the potential to prevent gastric cancer: a state‐of‐the‐art critique. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2100‐2115.  10. Asaka M, Kato M, Takahashi S, Fukuda Y, Sugiyama T, et al. Guidelines for the Management of Helicobacter pylori Infection in Japan: 2009 Revised Edition. Helicobacter 2010; 15: 1‐20. 11. Mabe K, Takahashi M, Oizumi H, Tsukuma H, Shibata A, Fukase K, et al. Does Helicobacter pylori eradication therapy for peptic ulcer prevent gastric cancer? World J Gastroenterol 2009; 15 (34): 4290‐4297. 12. Wu CY, Kuo KN, Wu MS, Chen YJ, Wang CB, Lin JT. Early Helicobacter pylori eradication decreases risk of gastric cancer in patients with peptic ulcer disease. Gastroenterology 2009; 137(5): 1641‐8.e1‐2. 13. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Bazzoli F, El‐Omar E, Graham D, et al., The European Helicobacter Study Group (EHSG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772‐781. 14. Fischbach W, Goebeler‐Kolve ME, Dragosics B, Greiner A, Stolte M. Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series. Gut 2004; 53: 34‐37. 15. Lin HC, Wu PY, Friedman M, Chang HW, Wilson M. Difference of Helicobacter pylori colonization in recurrent inflammatory and simple hyperplastic tonsil tissues. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010; 136 (5):468‐470. 16. Xin‐Hua Qu, Xiao‐Lu Huang, Ping Xiong, Cui‐Ying Zhu, You‐Liang Huang, Lun‐Gen Lu, et al. Does Helicobacter pylori infection play a role in iron deficiency anemia? A meta‐analysis. World J Gastroenterol 2010; 16(7): 886‐896.  17. Huang X, Qu X, Yan W, Huang Y, Cai M, Hu B, et al. Iron deficiency anaemia can be improved after eradication of Helicobacter pylori. Postgrad Med J 2010; 86 (1015): 272‐278. 18. Duque X, Moran S, Mera R, Medina M, Martinez H, Mendoza ME, Torres J, Correa P. Effect of eradication of Helicobacter pylori and iron supplementation on the iron status of children with iron deficiency. Arch Med Res 2010; 41(1):38‐45.  19. Ott EA, Mazzoleni LE, Edelweiss MI, Sander GB, Wortmann AC, Theil AL, et al. Helicobacter pylori eradication does not cause reflux oesophagitis in functional dyspeptic patients: a randomised, investigator‐blinded, placebo‐controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21 (10): 1231‐1239. 20. Yaghoobi M, Farrokhyar F, Yuan Y, Hunt RH. Is there an increased risk of GERD after Helicobacter pylori eradication? A meta‐analysis. Am J Gastroenterol 2010; 105 (5):1007‐1013. 21. Chey WD, Wong BCY, and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. American College of Gastroenterology Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808‐1825.  22. Kato S. Helicobacter pylori eradication therapy in children. Nippon Rinsho 2009; 67(12): 2311‐2316. 23. Luther J, Higgins PD, Schoenfeld PS, Moayyedi P, Vakil N, Chey WD. Empiric quadruple vs. triple therapy for primary treatment of Helicobacter pylori infection: Systematic review and meta‐analysis of efficacy and tolerability. Am J Gastroenterol 2010; 105 (1): 65‐73.  24. Jafri NS, Hornung CA, Howden CW. Meta‐analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment. Ann Intern Med 2008; 148: 923‐931. 25. Gatta L, Vakil N, Leandro G, Di Mario F, Vaira D. Sequential therapy or triple therapy for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta‐analysis of randomised controlled trials in adults and children. Am J Gastroenterol 2009; 104 (12): 3069‐3079. 26. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, Grilli D, Magrini N, Bazzoli F. Meta‐analysis: duration of first‐line proton‐pump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Ann Intern Med 2007; 147: 553‐562. 27. Taylor JL, Zagari M, Murphy K, Freston JW. Pharmacoeconomic comparison of treatments for the eradication of Helicobacter pylori. Arch Intern Med 1997; 157(1): 87‐97. 28. Wu DC, Hsu PI, Wu JY, Opekun AR, Kuo CH, Wu IC, et al. Sequential and concomitant therapy with four drugs is equally effective for eradication of H. pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8(1): 36‐41.  29. Sanchez‐Delgade J, Calvet X, Bujanda L, Gisbert JP, Tito L, Castro M. Ten‐day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in clinical practice. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2220‐2223.  

30

30. Gisbert JP, Calvet X, OʹConnor A, Mégraud F, OʹMorain CA. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: a critical review. J Clin Gastroenterol 2010; 44 (5): 313‐325. 31. Molina‐Infante J, Perez‐Gallardo B, Fernandez‐Bermejo M, Hernandez‐Alonso M, Vinagre G, Dueñas C, et al. Clinical trial: clarithromycin vs. levofloxacin in first‐line triple and sequential regimens for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(10):1077‐1084.  32. Sancar M, Izzettin FV, Apikoglu‐Rabus S, Besisik F, Tozun N, Dulger G. Pharmacoeconomic comparison of Helicobacter pylori eradication regimens. Pharm World Sci 2006; 28 (4): 207‐214. 33. Leontiadis GI, Ford AC, Moayyedi P. Helicobacter pylori infection (updated). In: BMJ Publishers. Clinical Evidence 2010. Web publication date: 01 Oct 2009 (based on September 2007 search) 34. Essa AS, Kramer JR, Graham DY, Treiber G. Meta‐analysis: four‐drug, three‐antibiotic, non‐bismuth‐containing ʺconcomitant therapyʺ versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2009; 14(2): 109‐118. 35. Lamouliatte H, Mégraud F, Delchier JC, Bretagne JF, Courillon‐Mallet A, De Korwin JD, et al; Multicentre Study Group. Second‐line treatment for failure to eradicate Helicobacter pylori: a randomised trial comparing four treatment strategies. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (8):791‐797. 36. Gisbert JP. ʺRescueʺ regimens after Helicobacter pylori treatment failure. World J Gastroenterol 2008; 14 (35): 5385‐5402. 37. Liou JM, Lin JT, Chang CY, Chen MJ, Cheng TY, Lee YC, Chen CC, Sheng WH, Wang HP, Wu MS. Levofloxacin‐based and clarithromycin‐based triple therapies as first‐line and second‐line treatments for Helicobacter pylori infection: a randomised comparative trial with crossover design. Gut 2010; 59 (5):572‐578. 38. Bahremand S, Nematollahi LR, Fourutan H, Tirgari F, Nouripour S, Mir E, Aghakhani S. Evaluation of triple and quadruple Helicobacter pylori eradication therapies in Iranian children: a randomized clinical trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18(5):511‐514. 39. Usta Y, Saltik‐Temizel IN, Demir H, Uslu N, Ozen H, Gurakan F, Yuce A. Comparison of short‐ and long‐term treatment protocols and the results of second‐line quadruple therapy in children with Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol 2008; 43(6):429‐433. 40. Suzuki H, Nishizawa T, Hibi T. Helicobacter pylori eradication therapy. Future Microbiol 2010; 5(4):639‐648. 41. Demir M, Göktürk S, Oztürk NA, Serin E, Yilmaz U. Bismuth‐based first‐line therapy for Helicobacter pylori eradication in type 2 diabetes mellitus patients. Digestion 2010; 82 (1): 47‐53. 42. Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X. Systematic review and meta‐analysis: proton pump inhibitor vs. ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2005; 10 (3): 157‐171. 43. Kim N, Park SH, Seo GS, Lee SW, Kim JW, Lee KJ, et al. Lafutidine versus lansoprazole in combination with clarithromycin and amoxicillin for one versus two weeks for Helicobacter pylori eradication in Korea. Helicobacter 2008; 13(6): 542‐549. 44. Gisbert JP, Pajares JM. Esomeprazole‐based therapy in Helicobacter pylori eradication: a meta‐analysis. Dig Liver Dis 2004; 36(4): 253‐259. 45. Wang X, Fang JY, Lu R, Sun DF. A meta‐analysis: comparison of esomeprazole and other proton pump inhibitors in eradicating Helicobacter pylori. Digestion 2006; 73 (2‐3):178‐186. 46. Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Pajares JM. Pantoprazole based therapies in Helicobacter pylori eradication: a systematic review and meta‐analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16 (1): 89‐99. 47. Choi HS, Park DI, Hwang SJ, Park JS, Kim HJ, Cho YK, Sohn CI, Jeon WK, Kim BI. Double‐dose, new‐generation proton pump inhibitors do not improve Helicobacter pylori eradication rate. Helicobacter 2007; 12 (6): 638‐642. 48. Wu IC, Wu DC, Hsu PI, Lu CY, Yu FJ, Wang TE, et al. Rabeprazole‐ versus esomeprazole‐based eradication regimens for H. pylori infection. Helicobacter 2007; 12(6): 633‐637. 49. Jeong Hoon L, Hwoon‐Yong J, Kee Don C, Ho June S, Gin Hyug L,Jin‐Ho K. The Influence of CYP2C19 Polymorphism on Eradication of Helicobacter pylori: A Prospective Randomised Study of Lansoprazole and Rabeprazole. Gut Liver 2010; 4(2): 201–206. 50. Zhao F, Wang J, Yang Y, Wang X, Shi R, Xu Z, Huang Z, Zhang G. Effect of CYP2C19 genetic polymorphisms on the efficacy of proton pump inhibitor‐based triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta‐analysis. Helicobacter 2008; 13(6): 532‐541. 51. Lodato F, Azzaroli F, Turco L, Mazzella N, Buonfiglioli F, Zoli M, Mazzella G. Adverse effects of proton pump inhibitors. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24(2):193‐201. 52. Gray SL, LaCroix AZ, Larson J, Robbins J, Cauley JA, Manson JE, Chen Z. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women: results from the Womenʹs Health Initiative. Arch Intern Med 2010; 170 (9): 765‐771. 53. Ogawa R, Echizen H. Drug‐drug interaction profiles of proton pump inhibitors. Clin Pharmacokinet 2010; 49 (8): 509‐533. 

31

54. Laine L, Hennekens C. Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: fact or fiction? Am J Gastroenterol 2010; 105 (1): 34‐41. 55. Wei‐Hao Sun, Xi‐Long Ou, Da‐Zhong Cao, Qian Yu, Ting Yu, Jin‐Ming Hu, et al. Efficacy of omeprazole and amoxicillin with either clarithromycin or metronidazole on eradication of Helicobacter pylori in Chinese peptic ulcer patients. World J Gastroenterol 2005; 11(16):2477‐2481. 56. Shin JM, Sachs G. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep 2008; 10(6): 528–534.  57. Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Pajares JM. Systematic review: Rabeprazole‐based therapies in Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17(6):751‐764. 58. Gibbons TE, Gold BD. The use of proton pump inhibitors in children: a comprehensive review. Paediatr Drugs 2003; 5(1):25‐40. 59. Villoria A, Garcia P, Calvet X, Gisbert JP, Vergara M. Meta‐analysis: high‐dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28(7): 868‐877.  60. Kim BG, Lee DH, Ye BD, Lee KH, Kim BW, Kim SG, et al. Comparison of 7‐day and 14‐day proton pump inhibitor‐containing triple therapy for Helicobacter pylori eradication: neither treatment duration provides acceptable eradication rate in Korea. Helicobacter 2007; 12(1): 31‐35. 61. Zagari RM, Bianchi‐Porro G, Fiocca R, Gasbarrini G, Roda E, Bazzoli F. Comparison of 1 and 2 weeks of omeprazole, amoxicillin and clarithromycin treatment for Helicobacter pylori eradication: the HYPER Study. Gut 2007; 56 (4): 475‐479. 62. Jacobson Vann JC, Christofferson S, Humble CG, Wegner SE, Feaganes JR, Trygstad TK. Pharmacist and physician satisfaction and rates of switching to preferred medications associated with an instant prior authorization program for proton pump inhibitors in the North Carolina Medicaid program. J Manag Care Pharm 2010; 16(4): 250‐263. 63. Mason JM, Raghunath AS, Hungin AP, Jackson W. Helicobacter pylori eradication in long‐term proton pump inhibitor users is highly cost‐effective: economic analysis of the HELPUP trial. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28 (11‐12):1297‐1303. 64. Graham DY, Shiotani A. Newer concepts regarding resistance in the treatment Helicobacter pylori infections. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008; 5(6): 321–331. 65. Kato S, Fujimura S. Primary antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in children during the past 9 years. Pediatr Int 2010; 52(2):187‐190. 66. Di Mario F, Cavallaro LG, Scarpignato C. ʹRescueʹ therapies for the management of Helicobacter pylori infection. Dig Dis 2006; 24 (1‐2):113‐130. 67. Kim SY, Lee SW, Jung SW, Koo JS, Yim HJ, Park JJ, et al. Comparative study of Helicobacter pylori eradication rates of twice‐versus four‐times‐daily amoxicillin administered with proton pump inhibitor and clarithromycin: a randomised study. Helicobacter 2008; 13 (4): 282‐287. 68. Gisbert JP, Pérez‐Aisa A, Castro‐Fernández M, Barrio J, Rodrigo L, Cosme A, et al. Helicobacter pylori first‐line treatment and rescue option containing levofloxacin in patients allergic to penicillin. Dig Liver Dis 2010; 42(4):287‐290.  69. Francavilla R, Lionetti E, Castellaneta S, Margiotta M, Piscitelli D, Lorenzo L, Cavallo L, Ierardi E. Clarithromycin‐resistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori. J Pediatr 2010; 157(2): 228‐232. 70. Ben Mansour K, Burucoa C, Zribi M, Masmoudi A, Karoui S, Kallel L, et al. Primary resistance to clarithromycin, metronidazole and amoxicillin of Helicobacter pylori isolated from Tunisian patients with peptic ulcers and gastritis: a prospective multicentre study. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2010; 9(1): 22.  71. Liou JM, Chen CY, Wu MS, Hsu MT, Fang CC, Lin YL, et al. Comparative study of modified‐release clarithromycin and immediate‐release clarithromycin in the treatment of Helicobacter pylori‐associated peptic ulcer disease. Hepatogastroenterology 2006; 53(71): 792‐796. 72. Higuchi K, Maekawa T, Nakagawa K, Chouno S, Hayakumo T, Tomono N, et al. Efficacy and safety of Helicobacter pylori eradication therapy with omeprazole, amoxicillin and high‐ and low‐dose clarithromycin in Japanese patients: a randomised, double‐blind, multicentre study. Clin Drug Investig 2006; 26 (7): 403‐414. 73. Jungi Choi, Joo Young Jang, Joon Sung Kim, Hwa Young Park, Yon Ho Choe, Kyung Mo Kim. Efficacy of Two Triple Eradication Regimens in Children with Helicobacter pylori Infection. J Korean Med Sci 2006; 21(6): 1037–1040. 74. Sun WH, Ou XL, Cao DZ, Yu Q, Yu T, Hu JM, Zhu F, Sun YL, Fu XL, Su H. Efficacy of omeprazole and amoxicillin with either clarithromycin or metronidazole on eradication of Helicobacter pylori in Chinese peptic ulcer patients. World J Gastroenterol 2005; 11(16): 2477‐2481. 75. Hung IF, Chan P, Leung S, Chan FS, Hsu A, But D, et al. Clarithromycin‐amoxycillin‐containing triple therapy: a valid empirical first‐line treatment for Helicobacter pylori eradication in Hong Kong? Helicobacter 2009; 14(6): 505‐511. 76. Rogha M, Pourmoghaddas Z, Rezaee M, Shirneshan K, Shahi Z. Azithromycin effect on Helicobacter pylori eradication: double blind randomised clinical trial. Hepatogastroenterology 2009; 56(91‐92):722‐724. 

32

77. Minakari M, Davarpanah Jazi AH, Shavakhi A, Moghareabed N, Fatahi F. A randomized controlled trial: efficacy and safety of azithromycin, ofloxacin, bismuth, and omeprazole compared with amoxicillin, clarithromycin, bismuth, and omeprazole as second‐line therapy in patients with Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2010; 15(2):154‐159. 78. Dong J, Yu XF, Zou J. Azithromycin‐containing versus standard triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a meta‐analysis. World J Gastroenterol 2009; 15(48): 6102‐6110. 79. Kang MS, Park DI, Yun JW, Oh SY, Yoo TW, Park JH, et al. Levofloxacin‐azithromycin combined triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Korean J Gastroenterol 2006; 47 (1):30‐36. 80. Agah S, Shazad B, Abbaszadeh B. Comparison of azithromycin and metronidazole in a quadruple‐therapy regimen for Helicobacter pylori eradication in dyspepsia. Saudi J Gastroenterol 2009; 15(4): 225‐228. 81. Siavoshi F, Saniee P, Latifi‐Navid S, Massarrat S, Sheykholeslami A. Increase in resistance rates of H. pylori isolates to metronidazole and tetracycline‐‐comparison of three 3‐year studies. Arch Iran Med 2010; 13(3): 177‐187. 82. Songür Y, Senol A, Balkarli A, Baştürk A, Cerçi S. Triple or quadruple tetracycline‐based therapies versus standard triple treatment for Helicobacter pylori treatment. Am J Med Sci 2009; 338 (1): 50‐53. 83. Akyildiz M, Akay S, Musoglu A, Tuncyurek M, Aydin A. The efficacy of ranitidine bismuth citrate, amoxicillin and doxycycline or tetracycline regimens as a first line treatment for Helicobacter pylori eradication. Eur J Intern Med 2009; 20 (1):53‐57. 84. Sanches B, Coelho L, Moretzsohn L, Vieira G Jr. Failure of Helicobacter pylori treatment after regimes containing clarithromycin: new practical therapeutic options. Helicobacter 2008; 13(6): 572‐576. 85. Nguyen TV, Bengtsson C, Nguyen GK, Hoang TT, Phung DC, Sörberg M, Granström M. Evaluation of two triple‐therapy regimens with metronidazole or clarithromycin for the eradication of H. pylori infection in Vietnamese children: a randomised, double‐blind clinical trial. Helicobacter 2008; 13 (6):550‐556. 86. Uygun A, Kadayifci A, Safali M, Ilgan S, Bagci S. The efficacy of bismuth containing quadruple therapy as a first‐line treatment option for Helicobacter pylori. J Dig Dis 2007; 8(4): 211‐215. 87. Sun Q, Liang X, Zheng Q, Liu W, Xiao S, Gu W, Lu H. High Efficacy of 14‐Day Triple Therapy‐Based, Bismuth‐Containing Quadruple Therapy for Initial Helicobacter pylori Eradication. Helicobacter 2010; 15(3):233‐238. 88. Buzás GM, Józan J. Nitrofuran‐based regimens for the eradication of Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22(10):1571‐1581. 89. Cheng H, Hu FL. Furazolidone, amoxicillin, bismuth and rabeprazole quadruple rescue therapy for the eradication of Helicobacter pylori. World J Gastroenterol 2009; 15(7): 860‐864. 90. Hasan SR, Vahid V, Reza PM, Roham SR. Short‐duration furazolidone therapy in combination with amoxicillin, bismuth subcitrate, and omeprazole for eradication of Helicobacter pylori. Saudi J Gastroenterol 2010; 16 (1):14‐18. 91. Graham DY, Saeed MA, Hoffman J, El‐Zimaity HM, Kwon DH, Osato MS. Nitrofurantoin quadruple therapy for Helicobacter pylori infection: effect of metronidazole resistance. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(4):513‐518. 92.  Gisbert  JP,  Morena  F.  Systematic  review  and  meta‐analysis:  levofloxacin‐based  rescue  regimens  after Helicobacter pylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (1): 35‐44. 93. Li Y, Huang X, Yao L, Shi R, Zhang G. Advantages of Moxifloxacin and Levofloxacin‐based triple therapy for second‐line treatments of persistent Helicobacter pylori infection: a meta‐analysis. Wien Klin Wochenschr 2010; 122(13‐14):413‐422. 94.  Assem  M,  El  Azab  G,  Rasheed  MA,  Abdelfatah  M,  Shastery  M.  Efficacy  and  safety  of  Levofloxacin, Clarithromycin  and Esomeprazol  as  first  line  triple  therapy  for Helicobacter pylori  eradication  in Middle East. Prospective, randomized, blind, comparative, multicenter study. Eur J Intern Med 2010; 21(4):310‐314. 95. Chen LW, Chien RN, Chang JJ, Fang KM, Chang LC. Comparison of the once‐daily levofloxacin‐containing triple therapy with the twice‐daily standard triple therapy for first‐line Helicobacter pylori eradication: a prospective randomised study. Int J Clin Pract 2010; 64 (11):1530‐1534.  96. Schrauwen RW, Janssen MJ, de Boer WA. Seven‐day PPI‐triple therapy with levofloxacin is very effective for Helicobacter pylori eradication. Neth J Med 2009; 67(3): 96‐101. 97. Di Caro S, Franceschi F, Mariani A, Thompson F, Raimondo D, Masci E, Testoni A, et al. Second‐line levofloxacin‐based triple schemes for Helicobacter pylori eradication. Dig Liver Dis 2009; 41(7): 480‐485. 98. Gisbert JP, Bermejo F, Castro‐Fernández M, Pérez‐Aisa A, Fernández‐Bermejo M, Tomas A, Barrio J, et al; H. pylori Study Group of the Asociación Española de Gastroenterología. Second‐line rescue therapy with levofloxacin after H. pylori treatment failure: a Spanish multicenter study of 300 patients. Am J Gastroenterol 2008; 103(1):71‐76.  

33

99. Yee YK, Cheung TK, Chu KM, Chan CK, Fung J, Chan P, But D, Hung I, Chan AO, Yuen MF, Hsu A, Wong BC. Clinical trial: levofloxacin‐based quadruple therapy was inferior to traditional quadruple therapy in the treatment of resistant Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26(7): 1063‐1067. 100. Gisbert JP, Castro‐Fernández M, Bermejo F, Pérez‐Aisa A, Ducons J, Fernández‐Bermejo M, et al; H. pylori Study Group of the Asociación Española de Gastroenterología. Third‐line rescue therapy with levofloxacin after two H. pylori treatment failures. Am J Gastroenterol 2006; 101 (2): 243‐247. 101. Wenzhen Y, Kehu Y, Bin M, Yumin L, Quanlin G, Donghai W,  Lijuan Y. Moxifloxacin‐Based Triple Therapy Versus Clarithromycin‐Based Triple Therapy for First‐Line Treatment of Helicobacter pylori Infection: A Meta‐Analysis of Randomized Controlled Trials. Inter Med 2009; 48: 2069‐2076. 102. Bago J, Pevec B, Tomić M, Marusić M, Bakula V, Bago P. Second‐line treatment for Helicobacter pylori infection based on moxifloxacin triple therapy: a randomised controlled trial. Wien Klin Wochenschr 2009; 121 (1‐2): 47‐52. 103. Sacco F, Spezzaferro M, Amitrano M, Grossi L, Manzoli L, Marzio L. Efficacy of four different moxifloxacin‐based triple therapies for first‐line H. pylori treatment. Dig Liver Dis 2010; 42(2):110‐114.  104. Bago J, Majstorović K, Belosić‐Halle Z, Kućisec N, Bakula V, Tomić M, Bago P, Troskot R. Antimicrobial resistance of H. pylori to the outcome of 10‐days vs. 7‐days moxifloxacin based therapy for the eradication: a randomized controlled trial. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2010; 9: 13. 105. Yoon H, Kim N, Lee BH, Hwang TJ, Lee DH, Park YS, et al. Moxifloxacin‐containing triple therapy as second‐line treatment for Helicobacter pylori infection: effect of treatment duration and antibiotic resistance on the eradication rate. Helicobacter 2009; 14 (5): 77‐85. 106. Dresner D, Coyle W, Nemec R, Peterson R, Duntemann T, Lawson JM. Efficacy of ciprofloxacin in the eradication of Helicobacter pylori. South Med J 1996; 89(8):775‐778. 107. Sachdeva A, Nagpal J. Effect of fermented milk‐based probiotic preparations on Helicobacter pylori eradication: a systematic review and meta‐analysis of randomised‐controlled trials. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21(1): 45‐53. 108. Zou J, Dong J, Yu XF. Meta‐analysis: the effect of supplementation with lactoferrin on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Helicobacter 2009; 14(2): 119‐127. 109. Zou J, Dong J, Yu X. Meta‐analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first‐line therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2009; 14 (5): 97‐107. 110. de Bortoli N, Leonardi G, Ciancia E, Merlo A, Bellini M, Costa F, et al. Helicobacter pylori eradication: a randomised prospective study of triple therapy versus triple therapy plus lactoferrin and probiotics. Am J Gastroenterol 2007; 102(5):951‐956. 111. Song MJ, Park DI, Park JH, Kim HJ, Cho YK, Sohn CI, Jeon WK, Kim BI. The Effect of Probiotics and Mucoprotective Agents on PPI‐Based Triple Therapy for Eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter 2010; 15 (3): 206‐213. 112. Kim MN, Kim N, Lee SH, Park YS, Hwang JH, Kim JW, Jeong SH, Lee DH, Kim JS, Jung HC, Song IS. The effects of probiotics on PPI‐triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2008; 13 (4): 261‐268. 113. Szajewska H, Albrecht P, Topczewska‐Cabanek A. Randomised, double‐blind, placebo‐controlled trial: effect of lactobacillus GG supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48 (4): 431‐436.