7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

1/12

Penyebaran Resistensi Artemisinin Pada

Malaria Plasmodium Falciparum

Latar belakang

Resistensi artemisinin pada Plasmodium falciparum telah muncul di Asia

Tenggara dan sekarang menimbulkan ancaman bagi kontrol dan eliminasi malaria.

Pemetaan batas geogras dalam melawan resitensi ini sangat penting untuk

strategi perencanaan pencegahan dan eliminasi.

Metode

Antara Mei !"" dan April !"#$ kami mendata ".%" orang dewasa dan

anak&anak dengan malaria falciparum tanpa komplikasi akut pada penelitian

terbuka di "' lokasi di "! negara () di Asia dan # di Afrika*. Pasien menerimaartesunat$ diberikan secara oral dengan dosis harian baik mg per kilogram berat

badan per hari atau % mg per kilogram$ selama # hari$ diikuti dengan dosis lan+utan

# hari yang merupakan standar terapi kombinasi berbasis artemisinin. ,umlah

parasit dalam sampel darah perifer pasien diukur setiap - +am$ dan waktu paruh

pembersihan parasit +uga ikut ditentukan.

asil

Rata rata waktu paruh pembersihan dari parasit malaria ber/ariasi dan

sekitar "$0 +am di Republik 1emokratik 2ongo sampai )$! +am di perbatasan

Thailand&2ambo+a. Pembersihan parasit malaria yang lambat (dengan waktu paruh

clearing 3 ' +am*$ sangat terkait dengan mutasi titik tunggal pada daerah 4baling&baling4 dari kelch gen protein P pada falciparum yaitu pada kromosom "# (kelch

"#*$ yang terdeteksi di seluruh daratan Asia Tenggara dari selatan 5ietnam untuk

Myanmar tengah. 6nsiden sebelum terapi dan sesudah terapi$ +umlah gametosit

parasite lebih tinggi pada pasien dengan waktu paruh clearance parasite yang

lambat$ dan ini menun+ukkan adanya potensi besar untuk ter+adinya transmisi. 1i

bagian barat 2ambo+a$ di mana terapi kombinasi berbasis artemisinin gagal$

pemebrian terap selama - hari terapi antimalaria memberikan tingkat kesembuhan

sekitar 0)$)7 (dengan indeks 86 0'7$ 0!$0&00$%* pada % hari.

2esimpulan

Resistensi artemisinin untuk P. falciparum$ yang sekarang telah banyakter+adi di seluruh daratan Asia Tenggara$ terkait dengan mutasi pada kelch "#.

Pemberian terapi kombinasi berbasis artemisinin dalam +angka waktu lama saat ini

berkhasiat di daerah yang mana pemberian terapi selama # hari yang merupakan

terapi standar telah gagal. (1idanai oleh 1epartemen 6nggris Pembangunan

6nternasional dan lain&lain9. 8linicalTrials.go/ nomor$ :8T!"#'!;'-*

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

2/12

1eri/at dari artemisinin masih sangat ampuh serta cepat dalampenanganan malaria sehingga banyak digunakan dan dengan cepat menggantikan

obat obat antimalaria yang ada. 1an sudah +elas akan kemampuan dari deri/ateartemisinin ini dalam pembersihkan parasit malaria. Pada "00!&an$ resistensi

terhadap obat antimalaria seperti klorokuin dan sulfadoksin&pirimetamin memburuk

di seluruh wilayah di dunia yang terdapat endemis malaria.

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

3/12

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

4/12

disediakan informed consent lisan di hadapan saksi. Persetu+uan langsung dapat

diperoleh dari anak di bawah umur yang lebih tua dari "! tahun.

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

5/12

asil Penelitian

asil utamanya adalah waktu paruh parasit$ ukuran tingkat bersihnya +umlah

parasite berasal dari segmen linier dari kur/a log parasitemia&waktu (parasit iBin

paruh log e dibagi dengan tingkat clearance parasit*. asil sekunder adalah

proporsi pasien dengan waktu paruh parasit pembersihan parasit lebih dari ' +am$

parasitemia dideteksi pada microskop pada hari ketiga$ gametocytemia setelahpengobatan$ ke+adian anemia$ dan efekti/itas dari re+imen - hari artesunate

ditambah artemisinin berbasis terapi kombinasi$ diperiksa dengan cara genotiping

menggunakan P8R.

Analisis statistik

Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada tingkat pembersihan parasit

antara ".0' pasien yang diobati dengan artesunat peroral antara !!" dan !"! di

barat laut Thailand$ yang memiliki distribusi log&normal$ dengan tingkat

pembersihan parasti secara geometrik antara !$"0 dan !$% per +am dan logging

skala standar de/iasi antara !$%! dan !$'' (koesien /ariasi pada skala asli$ %#&

%07*. Atas dasar komponen log&linear yang landau dari parasitemia&waktu$ kamimenghitung bahwa sampel '! pasien per kelompok di setiap lokasi akan

memberikan "$ "'$ dan ")7 presisi dan ;!7 kekuatan untuk mendeteksi !7$ '

7$ dan )7 penurunan rata&rata pada geometris dari tingkat pembersihan parasit

untuk tarif antara !$") dan !$#! per +am$ dengan asumsi nilai log dari standar

de/iasi berubah dari !$%!$ !$'!$ dan !$''$ masing&masing. 2ami menghitung bahwa

kita perlu mengumpulkan -! pasien per kelompok untuk meminimalkan kehilangan

kehilangan data follow up men+adi "!7.

1ata yang dimasukkan ke dalam database berbasis web (=pen8linica$ /ersi

#.!* dan dibersihkan serta dianalisis dengan menggunakan perangkat lunak

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

6/12

asil

Pasien pasien penelitian

Antara Mei !"" dan April !"#$ total ";.;-' pasien disaring dan hanya

".%" pasien dengan malaria falciparum yang terdaftar$ di antaranya ;0 (-)7*

sedang dalam keadaan demam pada saat di daftar. aktu paruh pembersihan parasit berkisar dari +am di Attapeu (Laos*$ ) +am di

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

7/12

Ada gradien berkepan+angan pada pembersihan parasit$ dengan proporsi

tertinggi (3 ' +am* di 2ambo+a barat dan Thailand timur (%0&)#7*$ dibandingkan

dengan "% sampai ;7 di utara 2ambo+a$ 5ietnam$ dan Myanmar timur$ dan

proporsi yang rendah di tempat lain. Proporsi pasien dengan parasitemia dapat di

deteksi menggunakan mikroskop pada ) +am (hari #*$ ada banyak kriteria untuk

menun+ukkan adanya resitensi artemisin$ dan berkisar antara !7 di 2enya untuk-;7 di Thailand timur. 1i antara lokasi penelitian di benua Afrika$ nilai rata rata

waktu paruh pembersihan parasit hamper sama di di 2enya dan :igeria (P !$)'*$

tetapi secara signikan lebih pendek di Republik 1emokratik 2ongo di bandingkan di

dua situs tersebut Afrika (P H!.!!"*.

Pembersihan parasit nilai paruh geometris berarti mempunyai waktu paruh

yang sama pada kelompok yang menerima artesunat dengan dosis mg per

kilogram dan kelompok yang menerima artesunat dengan dosis % mg per kilogram.

Perbedaan secara keseluruhan$ dikelompokkan menurut situs$ adalah &%$07 (0'7

condence inter/al N86O$ &"!$) "$%9 P !$"#*. 1alam 2inshasa$ nilai waktu paruh

pembersihan parasit secara signikan lebih lama dengan artemether& lumefantrinedibandingkan dengan artesunat dengan dosis % mg per kilogram ($ +am Nrentang$

"$&%$-O /s "$0 +am Nrentang$ !$)&)$!O 9 P !$!!#*.

2orelasi enetik dari pembersihan parasit lambat

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

8/12

Mutasi tunggal pada sebuah titik pada baling&baling dari kelch"# setelah posisi %%!

dikaitkan dengan peningkatan nilai rata&rata waktu paruh pembersihan parasite

sampai ""-7 (0'7 86$ "!#&"#"9 P H!.!!"*.

1alam model regresi logistik multi/ariat$ dengan penyesuaian untuk usia$

+umlah parasit dasar$ dan dosis artesunate$ sebuah infeksi terkait dengan mutasi

pada baling&baling kelch"# secara substansial lebih mungkin untuk memiliki iBin

parasit paruh lebih lama dari ' +am (rasio odds$ 0%$)9 0'7 86$ '%$-&"-%$!9 P

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

9/12

H!$!!"*. 1alam studi ini$ mutasi pada baling baling kelch"# memiliki sensiti/itas

0"$;7 dan ;;$%7 spesisitas dalam mengidentikasi waktu paruh pembersihan

parasite yang lebih lama dari ' +am. 1i antara infeksi dengan tipe liar dari alel

kelch"#$ #$%7 (" dari -""* memiliki nilai waktu paruh pembersihan parasit lebih

lama dari ' +am.

Pembawa gametosit

ametositemia yang +elas telihat (kepadatan gametocyte atas tingkat

mikroskop deteksi* dilaporkan di "' pasien pada saat pendaftaran$ dengan tingkat

tertinggi di Republik 1emokratik 2ongo (#"7* dan 2ambo+a barat ("07 di Pailin dan

";7 di Pursat *. 1urasi rata&rata gametositemia adalah -$) hari (kisaran$ H- +am

untuk "!$' hari*9 itu tidak berbeda secara signikan antara situs (P !$#-* dan

tidak berhubungan dengan parasit iBin paruh. ametocytemia mulai berkembang di

%; pasien dalam waktu % +am$ dan di %) pasien lain antara hari " dan hari ke&)

(waktu rata&rata untuk muncul$ % +am9 kisaran$ %&"-0*. Pre/alensi gametocytemia

saat pendataan lebih tinggi di antara pasien dengan pembersihan parasit lambat.

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

10/12

Efekti/itas Pengobatan

Pasien di follow up selama ; hari di 2inshasa dan selama % hari di Pailin$

Attapeu$ ?inh Phuoc$

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

11/12

1iskusi

P. falciparum resisten artemisinin sekarang banyak di timur Myanmar$

2ambo+a barat$ Thailand$ dan 5ietnam selatan$ dan mulai muncul di Laos selatan

dan timur laut 2ambo+a. Meskipun adanya penyebaran resistensi yang baru$ kami

menemukan bahwa terapi kombinasi berbasis artemisinin di wilayah ini masih

sangat efektif$ mungkin karena tingkat kepercayaan keefekti/itasaan obat yang dikombinasikan dengan artesunat lebih tinggi sehingga pemberian komponen

artemisinin lebih kecil.

:amun$ tingkat kegagalan pengobatan dengan artesunat&meJoIuine di

Thailand dan dengan dihydroartemisinin&piperaIuine di 2ambo+a telah meningkat

dengan faktor lebih dari '. 1enagn pemodelam matematika$ secara in /itro$ dan

studi transcriptomic semua menun+ukkan bahwa kerentanan berkurangnya

kerentanan dari tahap 8incin parasit menyebabkan ppembersihan parasit lambat.

?ukti kuat keterkaitan genetik dengan daerah kromosom P. falciparum "# sekarang

telah translasi ke penemuan marker molekuler & polimorsme nukleotida tunggal

(

7/26/2019 Resistensi Artemisinin Pada Malaria Plasmodium Falciparum Translate

12/12

pada posisi %%" (tidak terkait dengan pembersihan parasit yang lambat* +uga lebih

sering di 2inshasa (#! dari ) pasien*. Pembersihan parasit lambat setelah

pengobatan dengan turunan artemisinin +arang diteliti lagi setelah di perkenalkan

sebagai obat antimalarial di Asia. Faktor lain adalah dosis awal dari turunan

artemisinin$ yang ber/ariasi antara terapi kombinasi berbasis artemisinin yang

berbeda dan berkisar dari "$- mg artemeter per kilogram di artemeter&lumefantrine$' mg dihydroartemisinin per kilogram di dihydroartemisinin&piperaIuine untuk %

mg artesunat per kilogram dalam terapi kombinasi berbasis artemisinin lainnya. 1i

2inshasa$ pembersihan parasit lebih cepat dengan artesunat dengan dosis % mg per

kilogram per hari dibandingkan dengan artemeter dengan dosis "$- mg per

kilogram per hari$ menun+ukkan efek submaCimal dengan artemeter.

Ada efekti/itas yang baik dengan pengobatan - hari di daerah dengan

resistensi artemisinin. Pada hari % tingkat kegagalan 7 (0'7 86$ "&0*$ di Pailin

setelah # hari dari artesunate diikuti oleh # hari dari dihydroartemisinin&piperaIuine

menun+ukkan "! kali lebih rendah dari tingkat kegagalan baru&baru ini '7 (0'7

86 $ "!&'"* dengan standar # hari re+imen dihydroartemisinin&piperaIuine di area

yang sama. Program pemberian pengobatan berkepan+angan adalah salah satupilihan untuk mengobati malaria dengan resisten artemisinin.

asil yang lebih tinggi dari sebelum pengobatan dan pasca&pengobatan

gametocytemia pada pasien dengan pembersihan parasit yang lambat

menun+ukkan bahwa resitstensi artemisinin pada infeksi P. falciparum memiliki

transmisi yang dapat mendorong penyebaran resistensi. Peningkatan pasca

perawatan gametocytemia ini mungkin sebagai pertanda meningkatnya tingkat

kegagalan pengobatan$ seperti dilaporkan sebelumnya dengan sulfadoksin&

pyrimethamine.Pada !"$ >= memperkuat rekomendasinya untuk

menambahkan gametosidal dosis tunggal dari primakuin untuk terapi kombinasi

berbasis artemisinin untuk membatasi penyebaran ter+adinya resistensi artemisinin$tetapi adopsi kebi+akan >= ini mengecewakan.

Penyebaran resistensi artemisinin dan akibat timbulnya resistensi sampai

meningkatnya obat kombinasi yang tidak terproteksi pada re+imen kombinasi

berbasis artemisinin mungkin membalikkan keuntungan pada pencapaian

pengendalian malaria. =bat antimalaria baru sedang dalam pengembangan$ tetapi

tidak akan tersedia selama beberapa tahun. Langkah&langkah radikal diperlukan di

daerah Asia Tenggara untuk mencegah resistensi terhadap artemisinin dan obat&

obatan kombinasinya agar tidak menyebar ke sampai ke 6ndia dan kemudian ke

benua Afrika.