Reproducción Asistida

Mantenimiento de las tasas de embara zo - 2 9 5

Mantenimiento de las tasas de embara zo al optimizar la fase lútea cuandose usa un bolo de GnRH para desencadenar la ov u l a c i ó n

Maintenance of preg n a n cy rates optimizing the luteal phase when using a bo-lus of GnRH agonist for ov u l ation induction

C a l at ayud C, Vila M, Ruiz-Jo rro M.

CREA (Centro Medico de Rep roducción Asistida). Va l e n c i a - E s p a ñ a

R e s u m e n

O b j e t ivo: E valuar la eficacia de utilizar mínimas dosis de hCG para suplementar la fase lútea cuandose utiliza un bolo de GnRH para desencadenar la ovulación. M at e rial y métodos: Estudio re t ro s p e c t i-vo en el que se comparan tres grupos de pacientes: 54 pacientes cuya ovulación ha sido inducida conhCG (grupo hCG), 98 pacientes cuya ovulación ha sido inducida con un bolo de GnRH y la fase lúteasuplementada con 3 dosis de hCG 500 los días 1,4 y 7 tras la aspiración folicular (grupo GnRH3), 79pacientes cuya ovulación ha sido inducida con un bolo de GnRH y la fase lútea suplementada con 2dosis de hCG 500 los días 1 y 5 tras la aspiración folicular (grupo GnRH2). A todos los grupos se lesadministró además proge s t e rona y estradiol. Empleamos ANOVA, test ch i - c u a d rado o regresión log í s-tica en el análisis estadístico. R e s u l t a d o s : No se encontra ron dife rencias en la tasa de embara zo cl í n i-co (hCG =54,9%, GnRH3=58,1%, GnRH2=58,6%), la tasa de implantación (hCG =49,1%,G n R H3=43,8%, GnRH2=43,1%), la tasa de ab o rto (hCG =17,9%, GnRH3=14,8%, GnRH2=17,1%), oen la distri bución de los va l o res hormonales de proge s t e rona en la fase lútea. Ningún paciente desa-rrolló SHO. C o n cl u s i o n e s : La suplementación con mínimas dosis de hCG 500 UI tras desencadenarla ovulación con un bolo de GnRH es suficiente para mantener la función del cuerpo lúteo y las tasasde embara zo cl í n i c o .

Pa l ab ras cl ave: A gonistas GnRH. Antagonistas GnRH. hCG. Fase lútea. Inducción de laov u l a c i ó n .

S u m m a ry

O b j e c t ive : The aim of the present study was to eva l u ate the effi c a cy of minimal hCG suplementation inthe luteal phase when using a Bolus of GnRH to tri gger the ov u l ation. S t u dy design: A re t ro s p e c t ives t u dy wh e re three groups of patients we re compared: 54 patients wh i ch ov u l ation was induced with

Vol. 25- nº 5 - Sep t i e m b re - O c t u b re 2008

Correspondencia: Dra. Carmen CalatayudCREA (Centro Medico de Reproducción Asistida)San Martín 4 (bajo)46003 Valencia - Españ[email protected]

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hCG (hCG Group), 98 patients wh i ch ov u l ation was induced with a bolus of GnRH agonist and re c e i-ved three doses of 500 IU hCG the days 1.4 and 7 after oocyte re t ri eval (GnRH3 G roup), and 79 pa-tients wh i ch ov u l ation was induced with a bolus of GnRH agonist and re c e ived two doses of 500 IUhCG the days 1 and 5 after oocyte re t ri eval (GnRH2 G roup). Proge s t e rone and oestradiol we re alsoa d m i n i s t e red in all groups. We employed analysis of ANOVA, ch i - s q u a re test or logistic regression top e r fo rmed the statistical analysis. R e s u l t s : Th e re we re no significant diffe rences between the thre estudied groups in the clinical preg n a n cy rate (hCG =54.9%, GnRH3=58.1%, GnRH2=58.6%), implan-t ation rate (hCG =49.1%, GnRH3=43.8%, GnRH2=43.1%), miscarri age rate (hCG =17.9%,G n R H3=14.8%, GnRH2=17.1%), or in the distri bution of proge s t e rone levels in the luteal phase. Nop atients in any group developed OHSS. C o n cl u s i o n s : Minimal doses of 500 UI hCG after a bolus ofGnRH to tri gger ov u l ation seem to be sufficient to maintain corpus luteum function and preg n a n cy rat e s .

Key wo rd s : GnRH agonist. GnRH antagonist. hCG. Luteal phase. Ovulation induction.

I N T RO D U C C I Ó N

G racias a la introducción de los antagonistas enlos tratamientos de estimulación ov á rica, se ha conse-guido disminuir la dosis de go n a d o t ro finas adminis-t radas y la duración del tratamiento, pero aún quedapendiente re s o l ver los pro blemas relacionados con eluso de hCG o de GnRH para desencadenar la ov u l a-ción, como son: el ri e s go de hipere s t i mulación ov á ri-ca en el caso del hCG y el mantener las tasas de ge s-tación en el caso del bolo de GnRH.

Las publicaciones recientes en las que se ha com-p a rado el uso de hCG con el de GnRH para desenca-denar la ovulación, hablan en favor del uso de hCG,ya que se consigue una mejor tasa de gestación y me-nor tasa de ab o rto (1-4).

Una de las ra zones por las que resulta peor desen-cadenar la ovulación con un bolo de GnRH es que seasocia a una insuficiente estimulación de los cuerp o slúteos, que el soporte con proge s t e rona y estradiol ad-m i n i s t rados en la fase lútea no es capaz de re m o n t a r,p rovocando un defecto de fase lútea (1-2), mientra sque con el uso del hCG como desencadenante de laovulación, se estimulan los cuerpos lúteos y debido asu vida media, todavía permanece su efecto en el mo-mento de la implantación (5).

En lo que respecta a la re c ep t ividad del endometri o ,con el uso del bolo de GnRH se producen dosis tan bajasde LH circulando que ésta podría ser la causa de una es-t i mulación insuficiente del endometrio y de la peor tasade implantación, al contra rio de lo que se observa cuandolos re c ep t o res de LH están ocupados por hCG (6).

Como ya describió Hoff en 1983 (7), el pico nat u ra lde LH tiene tres fases: un ascenso rápido de 14 hora s ,una fase de plateau de 14 horas y un descenso de 20 ho-ras, lo que supone un total de 48 horas ap rox i m a d a m e n-t e. Sin embargo el pico de LH inducido por un bolo deGnRH tiene una fase inicial de ascenso de 4 horas y un

descenso lento de 20 horas, lo que supone un total de 24h o ras (8). Este tiempo de duración es la mitad del queo c u rre de fo rma nat u ral y también es menor al compara r-lo con la vida media del hCG que dura va rios días (9), loque derivaría en un ap o rte reducido de LH, una re d u c i d ae s t e ro i d ogenesis y una rápida luteolosis (10).

Sin embargo, en su favor diremos que el uso del bo-lo de GnRH, además de inducir la ovulación, acaba lam a d u ración ovo c i t a ria (8, 11) y además también pro d u-ce un pico de FSH, como en el ciclo nat u ral, que entreo t ras cosas, induce la fo rmación de re c ep t o res para LHen las células de la gra nulosa, optimizando así la fun-ción del cuerpo lúteo. A su vez este pico de FSH pro-mu eve la maduración del complejo cúmu l u s - ovocito alre a nudar la meiosis del ovocito (12-14) y la ex p a n s i ó ndel cúmulus (15-17). Aunque para que la ovulación ten-ga lugar no es necesario que se desencadene dicho picode FSH, algunos autores han encontrado en ello une fecto beneficioso, ya que han observado un mayo rp o rcentaje de ovocitos maduros (1, 18).

O t ra ventaja del uso de GnRH, es que produce unamenor respuesta infl a m at o ria en la paciente tras laovulación (19).

Ante todo esto, nos planteamos cómo podríamosintentar mejorar las deficiencias provocadas por eluso del bolo de GnRH, manteniendo su efecto benefi-cioso el tiempo sufi c i e n t e.

El objetivo de este estudio es demostrar que suple-mentando la fase lútea con dosis bajas de hCG, seconsiguen las mismas tasas de gestación cuando seusa GnRH o hCG para desencadenar la ov u l a c i ó n .

M ATERIAL Y MÉTO D O S

Pa c i e n t e s

Se trata de un estudio re t ro s p e c t ivo en el que sec o m p a ran los distintos protocolos de inducción de la


ovulación en pacientes de FIV/ICSI, norm o re s p o n d e-d o ras, desde enero 2004 a octubre de 2005.

Todas las pacientes re c i b i e ron estimulación ov á ri-ca con FSH recombinante y antagonistas de GnRH, yse div i d i e ron en dos grupos, según el modo de desen-cadenar la ov u l a c i ó n :

G rupo 1: hCG re c o m b i n a n t e.G rupo 2: Bolo de GnRH, suplementando la fa s e

lútea con hCG.D e n t ro del grupo 2, se dife rencian dos subgru p o s

s egún las dosis de hCG que se administra ro n :

G rupo 2 A: 3 dosis de 500 UI, lo denominare m o sG n R H 3 .

G rupo 2 B: 2 dosis de 500 UI, lo denominare m o sG n R H 2 .

Los cri t e rios de inclusión fueron: a) edad < 40años, b) FSH basal <12 mUI/ml, c) ciclos reg u l a re s ,d) tres o menos ciclos previos de rep roducción asisti-da, e) si la paciente ha realizado más de un ciclo det ratamiento durante el estudio, sólo se ha incluído elp ri m e ro .

Q u e d a ron ex cluidas del estudio, las pacientes conova rio poliquístico y altas re s p o n d e d o ras (aquellasque tuvieron >4500 pg/ml E2 el día de la inducciónde la ovulación o en las que se obtuvieron >25 fo l l i-cules >11 mm), así como las que tenían un ciclo pre-vio de baja respuesta (en el que se desarro l l a ran tres omenos folículos >=14 mm).

Se incl u ye ron un total de 231 pacientes, 54 en elgrupo de hCG, 98 en el grupo de GnRH3 y 79 en elgrupo GnRH2.

Estimulación ovárica y procedimiento de FIV/ICSI

La estimulación ov á rica comienzó el 2º-3º día dec i clo con 150-250 UI de FSH recombinante (rFSH)( P u regon, Organon, Dinamarca, or Gonal-F, Sero n oS.A., España) dependiendo de la edad de la de la pa-c i e n t e, FSH basal y nº de folículos antrales, re a l i z á n-dose el primer control en el 5º - 6º día de ciclo. Ap a rtir de ese momento, se ajustó la dosis, dep e n d i e n-do de la respuesta ov á rica y los niveles de estra d i o l .Cuando el tamaño folicular alcanzó 14-16 mm de diá-m e t ro o E2> 400pg/ml, las pacientes comenzaron aa d m i n i s t ra rse 0,25 mg diarios de ga n i relix (Orga-l u t ran, Organon, Denmark) y 75 UI de rLH (Luve ri s ,S e rono S.A.) hasta el día de la inducción de la ov u l a-ción. Cuando la mayoría de los folículos fueron >=15 mm y al menos dos de ellos >17 mm, se indujo laovulación con 6500 IU/i.m. of rhCG (Ovitre l l e,S e rono S.A., España), o con un bolo de 1,75 mg dea c e t ato de leuprolide (Pro c rin, Abbot S.A., España)

ap roximadamente 12 horas después de la última ad-m i n i s t ración de ga n i re l i x .

La aspiración folicular se realizó a las 35-36 hora sbajo anestesia ge n e ral y se realizó la FIV - ICSI se-gún cada caso. Aunque de fo rma ru t i n a ria, desdeE n e ro de 2003, en nu e s t ro centro se tra n s fi e ren dose m b riones, las pacientes que solicitaron que se lest ra n s fi ri e ran 3 embriones, también se incl u ye ron en elestudio (n=16).

El 93% de las tra n s fe rencias embri o n a rias se re a l i-z a ron en el tercer día de desarrollo embri o n a ri o .

Suplemento de la fase lútea

Todas las pacientes lleva ron como soporte de fa s elútea, 600 mg/día de proge s t e rona vagi n a l( U t rogestan, Seid, España) y 4 mg/día de estra d i o lo ral (Progy n ova, Sheri n g, España) o parches de 50m i c rogramos de estradiol cada 4 días (Estradot 50,N ova rtis, Alemania), comenzando el día después dela aspiración folicular hasta la pru eba de embara zo .

Todas las pacientes en las que se indujo la ov u l a-ción con un bolo de GnRH, re c i b i e ron además hCG( h C G - l ep o ri, Pharma Lep o ri, España) durante la fa s elútea, de la siguiente manera :

a) 3 dosis de 500 IU/i.m.de hCG administradas enlos días +1, +4 y +7 de la fase lútea

b) 2 dosis of 500 IU/i.m. de hCG adminstradas enlos días +1 y +4 de la fase lútea.

Como se realizó un control sérico de niveles dee s t radiol y proge s t e rona en fase lútea temprana, cuan-do éstos fueron adecuados, no se administró la terc e radosis de 500 UI de hCG.

Cuando la beta hCG fué positiva a los 14 díasp o s t - t ra n s fe r, las pacientes continu a ron con la admi-n i s t ración de estradiol durante 7 días más hasta com-p robar la presencia de saco intra ú t e ro y con la admi-n i s t ración de la proge s t e rona hasta la semana 10-12de ge s t a c i ó n .

Va l o ración hormonal y cl í n i c a

El control de la estimulación ov á rica se re a l i z ócon ecografía tra n s vaginal y determinaciones séri c a sde estradiol, comenzando en el 5º-6º día de trat a m i e n-to. A partir de ese momento, se rep i t i e ron los contro-les cada dos días ap rox i m a d a m e n t e, hasta el momen-to de la inducción de la ovulación. En la fase lúteat e m p rana, día 6-7 post punción-aspiración fo l i c u l a r,se realizó una determinación de estradiol y proge s t e-rona, y en los casos en los que se consideró que noe ra necesario, se omitió la última dosis de hCG.

Las pacientes que tuvieron betahCG negat iva, in-


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t e rru m p i e ron la medicación ese mismo día y se deter-minó la duración de la fase lútea, desde el día post as-p i ración hasta el primer día de reg l a .

Las determinaciones de estradiol, proge s t e rona y betah C G, se re a l i z a ron por inmu n o e n s ayo (MiniVi d a s ,B i o m e rieux, Francia). Los límites de detección fue-ron de 9 pg/ml para el Estradiol, 0,25 ng/ml para lap roge s t e rona y 2 mUI/ml para la beta-hCG. Los coe-ficientes de va riación intra e inter ensayo fueron <8% y < 10% para el estradiol, < 6% y < 7% para lap roge s t e rona y < 7% y < 9% para la beta-hCG, re s-p e c t iva m e n t e.

Las pacientes aumentaron la dosis de estradiol op roge s t e rona durante la fase lútea, cuando los nive l e ss é ricos de proge s t e rona fueron <20 ng/ml o cuando elratio del estradiol entre el día de la inducción de laovulación y la fase lútea temprana fue <5.

Se definió como embara zo clínico cuando se com-p robó saco gestacional intra u t e rino con latido card i a-co positivo a las dos semanas de la beta hCG positiva .

Se consideró embara zo bioquímico cuando la betahCG fué >10 mUI/ml sin presencia de saco ge s t a c i o-nal. La tasa de implantación se definió como el nº to-tal de sacos gestacionales dividido entre el nº total dee m b riones tra n s fe ri d o s .

Análisis estadístico

Pa ra el análisis de datos se utilizó el SPSS ve rs i ó n11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Los re s u l t a d o sse presentan como media ± SD. Las dife rencias entregrupos se eva l u a ron utilizando el análisis ANOVA ,test ch i - c u a d rado o regresión logística. El nivel des i g n i ficancia fue p<0.05.

R E S U LTA D O S

C a n c e l a c i o n e s

La tra n s fe rencia embri o n a ria se canceló en 17 pa-cientes (3 en el grupo de hCG, 8 en el grupo deG n R H2 y 5 en el grupo GnRH3) debido a la ausenciade ovocitos maduros, fallo de fecundación o deten-ción de la división embri o n a ria. En uno de los casos,los embriones deb i e ron ser vitri ficados debido al in-s u ficiente desarrollo de la línea endometri a l .

C a racterísticas de las pacientes

La causa de esterilidad fué similar entre los tre sgrupos. No hubo dife rencias signifi c at ivas entre laedad de las pacientes (hCG: 34,3 ± 3,1 años, GnRH3:

33,7 ± 3,3 años GnRH2: 33,4 ± 3,8 años), niveles ba-sales de FSH (hCG: 6,6 ± 2,3 mUI/ml, GnRH3: 6,5 ±1,5 mUI/ml GnRH2: 6,6 ± 1,9 mUI/ml,) ni en el nº dec i clos previos de FIV/ICSI (hCG: 0,4 ± 0,6, GnRH3:0,2 ± 0,5,GnRH2: 0,2 ± 0,6).

La tabla 1 mu e s t ra las características de la estimu-lación ov á rica. Las dosis de rFSH y rLH y los días dee s t i mulación fueron similares en los distintos gru p o s .El nº de folículos desarrollados y los niveles de estra-diol en el día de la inducción de la ovulación, fuero ntambién comparables (Tabla 1).

N iveles hormonales en la Fase Lútea

No hubo dife rencias entre los tres grupos en cuan-to a los niveles de estradiol (hCG: 1408±653 pg/ml,GnRH3: 1422±724 pg/ml, GnRH2: 1462±657 pg/ml)ni entre la duración de la Fase Lútea de las pacientesque no quedaron gestantes (hCG: 17,3±2,3 días,G n R H3: 17,8±1,4 días , GnRH2: 17,1±1,9 días).

Los va l o res de P tampoco difi ri e ron entre los gru-pos. Al no hab e rse realizado dilución de la proge s t e-rona cuando los va l o res fueron superi o res a 80 ng/ml,los resultados se agru p a ron en intervalos. En la Tabl a2 se mu e s t ra la distri bución de las pacientes en cadai n t e rva l o .

En 4 pacientes (1 correspondiente al grupo deh C G, 2 correspondientes al grupo GnRH3 y 1 corre s-pondiente al grupo GnRH2), no fue posible tener losva l o res de P en fase lútea (Tabla 2).

E volución cl í n i c a

La Tabla 3 mu e s t ra la evolución de las ge s t a c i o-nes. No se encuentran dife rencias en la media de ovo-citos y embriones por paciente. Tampoco hay dife re n-cias entre la calidad y el nº de embriones tra n s fe ri d o s ,el porcentaje de embara zos clínicos, tasa de implanta-ción y de ab o rto, entre los tres grupos. Se re a l i z a ro nanálisis adicionales ajustando las va ri ables estudia-das, por edad, nº de intentos previos y nº de ovo c i t o sre c u p e rados, obteniéndose idénticos resultados. Nohubo ningún caso de SHO en ninguno de los tres gru-pos (Tabla 3).

D I S C U S I Ó N

Este estudio mu e s t ra cómo es posible re e s t abl e c e rla fase lútea al evitar la luteolisis del cuerpo lúteocuando se ha desencadenado la ovulación con un bolode GnRHa, administrando tres dosis de hCG de 500UI cada tres días o dos dosis de 500 UI, empezando


Mantenimiento de las tasas de embara zo - 2 9 9Vol. 25- nº 5 - Sep t i e m b re - O c t u b re 2008

Tabla 1Características de la estimulación ovárica

hCG GnRH3 GnRH2 PCantidad total de FSH rec (IU) 1852±485 1843±455 1729±413 0,17Cantidad total LH rec (IU) 175±143 227±156 213±151 0,13Días de estimulación 8.6±1.3 8.4±1.4 8.2±1.2 0,20Folículos >11 mm el día de la inducción de la ovulación 8.5±3.6 9.4±4.5 9.6±4.4 0,32Folículos >17 mm el día de la inducción de la ovulación 3.8±1.7 3.9±2.5 4.0±2.2 0,84E2 (pg/ml) el día de la inducción de la ovulación 1921±1017 1968±848 2159±887 0,25

Test ANOVA. Los valores son medias ± SD

Tabla 2Porcentaje de pacientes en cada intervalo de concentración de Progesterona

hCG GnRH3 GnRH2 P

Progesterona (ng/ml) 0.17 a

0 - 20 6.0 % 6.6 % 4.3 %20 - 40 12.0 % 4.4 % 14.5 %40 - 80 24.0 % 18.7 % 29.0 %>80 58.0 % 70.3 % 52.2 %

a Test Chi-cuadrado

Tabla 3E volución cl í n i c a

h C G G n R H3 G n R H2 PPacientes (n=231)a 5 4 9 8 7 9Nº ovocitos/paciente (media ± SD)a 7 , 3 ± 4 , 4 7 , 8 ± 4 , 7 8 , 5 ± 5 , 8 0 , 5 7Nº Embriones/paciente (media ± SD)a 4 , 4 ± 3 , 5 4 , 2 ± 2 , 3 4 , 2 ± 2 , 4 0 , 8 1Pacientes con tra n s fe rencia (%)a 51 (94%) 93 (90%) 70 (81%) 0 , 2 4Nº de embriones tra n s fe ridos (media ± SD)a 2 , 0 4 ± 0 , 5 3 1 , 9 1 ± 0 , 3 5 1 , 9 4 ± 0 , 3 8 0 , 2 0Nº de embriones de buena calidad tra n s fe ridos(media ± SD)a 1 , 4 8 ± 0 , 9 4 1 , 4 3 ± 0 , 7 4 1 , 3 7 ± 0 , 7 9 0 , 5 1ß-hCG positiva por tra n s fe rencia (%)b 29 (56,9%) 63 (67,7%) 43 (61,4%) 0 , 4 0Tasa embara zo clínico (%)b 28 (54,9%) 54 (58,1%) 41 (58,6%) 0 , 9 1Tasa implantación (%)b 4 9 , 1 % 4 3 , 8 % 4 3 , 1 % 0 , 7 4Tasa de ab o rto (%)b 5 (17,9%) 8 (14,8%) 7 (17,1%) 0 , 9 3

a Test ANOVA b Test Chi-cuadra d o

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el día posterior a la aspiración fo l i c u l a r. Con ello esp o s i ble lograr las mismas tasas de embara zo e im-plantación que cuando se utiliza hCG para desenca-denar la ovulación. Reducir las dosis de hCG en la fa-se lútea, de tres a dos administraciones, podríao f recer la ventaja de disminu i r, todavía mas, el ri e s gode SHO al reducir la cantidad total de hCG adminis-t ra d a .

Algunos autores ya pro p u s i e ron el uso de hCG du-rante la fase lútea. Empera i re (21) y Pe ñ a rrubia (20)d e m o s t ra ron una adecuada fase lútea usando una do-sis única de 1500 UI a las 12 horas del bolo deGnRH, o dos de 2500 UI los días 6 y 10 tras la ov u l a-ción, re s p e c t iva m e n t e, en casos de IA. Romeu (22)h i zo lo propio con 1000 o 2500 UI los días +0, +2 y+5 de fase lútea. Recientemente Humaidan (23) haobtenido resultados similares en pacientes de FIV/IC-SI utilizando una dosis de 1500 UI hCG a las 12h o alas 32h.

Aunque en FIV la estimulación ov á rica y por tan-to el desarrollo folicular es mu cho mayor que en IA,n o s o t ros nos planteamos suplementar la fase lúteacon hCG a mínimas dosis para ap rove char sus efe c t o sb e n e ficiosos y evitar al máximo el r i e s go deH i p e re s t i mulación Ovárica. Puesto que existen indi-cios de que no es posible re c u p e rar la actividad nor-mal del cuerpo lúteo con la producción endógena dehCG del embara zo cuando la fase lútea únicamenteha sido estimulada con proge s t e rona (24), cre e m o sque es necesario que la pri m e ra dosis de hCG se ad-m i n i s t re con anteri o ri d a d. Otros autores, han adve rt i-do, que un uso ex c e s ivamente precoz (12h) podría serc o n t rap roducente al coincidir con el período re f ra c t a-rio e insensible del cuerpo lúteo temprano (23).

El hCG tiene la misma subunidad alfa y el 85% dela subunidad beta que la LH, por lo que comparten elmismo re c eptor (25). Sabemos que al administrar unbolo de GnRH, el pico de LH que se produce duraap roximadamente 24 horas. Sin embargo la viab i l i d a ddel cuerpo lúteo puede pre s e rva rse hasta 3 días sins o p o rte de LH (26). Por ello, a los 3 días, decidimosa d m i n i s t rar una pri m e ra dosis de hCG de 500 UI quese une a los re c ep t o res impidiendo así la luteolisis.Como la vida media del hCG varía entre 3 y 7días(9), repetimos la administración de 500 UI a los 3 dí-as y una terc e ra dosis tres días después. Con esto con-s eguimos, además de evitar la luteolisis, que haya su-ficientes niveles de hCG durante el períodop e riimplantacional. Dado que los niveles de estra d i o ly proge s t e rona se midieron antes de la terc e ra dosisde hCG, en el 5-6º día de fase lútea, coincidiendo conel período periimplantacional, a la vista de que los ni-veles obtenidos eran normales se decidió suprimir la

última administración de hCG, constituyéndose así elúltimo grupo de estudio.

A n t e ri o rmente se ha cuestionado la eficacia cl í n i-ca del uso del bolo de GnRH para finalizar la madu-ración y desencadenar la ovulación, ya que los estu-dios rea lizados pre s e n t aban una menor tasa degestación (3, 4) e incluso algunos de los estudiosp ro s p e c t ivos han tenido que interru m p i rse por ra zo-nes éticas (1, 2). Un soporte inadecuado, incapaz dec o rregir la insuficiencia lútea que se crea con el usode los agonistas, podría, según estos autores, ser larazón principal de tales re s u l t a d o s .

En los tres estudios pro s p e c t ivos más re c i e n t e sdonde se enfrenta GnRH vs hCG se utiliza diari a m e n-te para ap oyar la fase lútea 90 ó 600 mg de proge s t e-rona vaginal micronizada combinado con 4 mg de es-t radiol (1, 2) o únicamente 50 mg proge s t e rona i.m.(5) hasta va rios meses después de conseguir la ge s t a-ción, ex c epto en el pri m e ro de ellos, que se suspendea los 12 días de la tra n s fe rencia. Los dos pri m e ros es-tudios coinciden en resaltar la menor tasa de ge s t a-ción y mayor tasa de ab o rto con el uso de GnRH,m i e n t ras que en el de Fa u s e r, a pesar de no encontra r-se dife rencias la tasa de gestación es baja en ambosgrupos (hCG:13% vs GnRHa: 18-20%).

En otras publicaciones, revisiones y estudios noc o n t rolados, sus autores han utilizado las mismas ví-as de administración para la proge s t e rona (a ve c e sjunto con estrógenos). Los autores que han utilizadola vía vaginal, presentan tasas de gestación en fre s c oe n t re el 17% y el 51% (18, 27, 28) y los que han utili-zado la vía i.m. entre el 14% y el 60, 9% (29-32).I n cluso algunos autores que no han ap oyado la fa s elútea presentan tasas de gestación por tra n s fe re n c i adel 14% (33).

Aunque algunos trabajos demostra ron que la víavaginal consigue niveles mas altos de proge s t e rona enel tejido endometrial, que la vía intra mu s c u l a r, a pe-sar de que los niveles en sangre sean algo mas bajos(34-37), la ex p e riencia re c ogida después de años dee s t i mulación ov á rica con los protocolos basados en ladesensibilización pituitaria, no ha permitido establ e-cer dife rencias entre las distintas vías de administra-ción (oral, vaginal e intra muscular) a la hora de con-s eguir el embara zo clínico (38). Si a ello sumamos elh e cho de que los trabajos publicados hasta la fe cha enlos que la ovulación se desencadena con GnRHa ob-tienen tasas de gestación tan dispares, se hace difícilpensar que éstas sean debidas únicamente a la vía dea d m i n i s t ración. Sin embargo, dada la dive rsidad enlas dosis, rutas, momento de inicio y uso o no de es-t radiol junto con proge s t e rona en los trabajos citados,serán necesarios nu evos estudios pro s p e c t ivos para


d e t e rminar su eficacia, a la vista de las altas tasa dee m b a ra zo publicadas por algunos autores (32, 39).

A dife rencia de lo observado por otros autores quetambién han utilizado proge s t e rona vaginal y un ap o r-te de estrógenos (1, 2), en nu e s t ro estudio sí se ha ob-tenido la misma tasa de gestación e implantación en-t re el grupo control y los grupos de estudio, siendo laúnica dife rencia el ap o rte de hCG durante la fase lú-tea. Tampoco se han observado dife rencias en las ta-sas de ab o rto que se mantienen dentro de los límitesn o rmales en los tres gru p o s .

La insuficiencia de la fase lútea que se crea tras unbolo de GnRH podría deb e rse a una deficiente esti-mulación del cuerpo lúteo y su consiguiente luteolisis(40). La idea de un cuerpo lúteo comprometido vieneademás ap oyada por el perfil hormonal de la fase lú-tea, donde los niveles de proge s t e rona y estróge n o sson menores cuando se utiliza un bolo de GnRH paradesencadenar la ovulación (5, 41), incluso cuando nose ha suplementado la fase lútea (33). Los niveles dee s t r ó genos, re flejo de la actividad endógena del cuer-po lúteo cuando las pacientes han sido suplementadassólo con proge s t e rona, o los de la inhibina A y pro - a l-fa C, directamente sintetizados por el cuerpo lúteo,re flejan la luteolisis irreve rs i ble a la que se ve someti-da. Los niveles de estrógenos son tres veces más ba-jos el día de la tra n s fe rencia embri o n a ria y 100 ve c e smas bajos en la fase lútea media (5) y los niveles deinhibina A y pro - a l fa C, son 18 y 40 veces mas bajoscuando se utiliza GnRH que cuando se utiliza hCG(24) y todos ellos, infe ri o res a los alcanzados en unc i clo nat u ral. Como consecuencia, la duración de lafase lútea es, para la mayoría de autores, más corta enlos ciclos en los que se ha utilizado GnRH para ov u-l a r, afectando entre un 16% y un 40% de los cicl o st ratados (21, 33, 42-46). Todo ello explicaría que mu-chos autores consigan mejores tasas de gestación enlos ciclos con los embriones sobrantes congelados oen ciclos de donación ovo c i t a ria (47, 48). Los desór-denes de la fase lútea descritos, podrían deb e rse a unap o rte insuficiente de LH para mantener el cuerpo lú-teo como consecuencia de una desensitización hipofi-s a ria posterior al “flair up” inicial tras el uso deGnRH (40) y/o a un ex c e s ivo descenso en los nive l e sde esteroides tras la ovulación (33).

N u e s t ros resultados concuerdan con dicha hipóte-sis, ya que con las pequeñas dosis de hCG utilizadases posible estimular al cuerpo lúteo y re s t ablecer tan-to el comportamiento hormonal como la duración dela fase lútea, evitando la luteolisis que acontece en suausencia. En nu e s t ro estudio, no se encuentran dife-rencias entre los va l o res de estradiol, proge s t e rona oen la duración de la fase lútea en ninguno de los gru-

pos, coincidiendo con lo encontrado por otros autore sque también utilizaron hCG en fase lútea (20-22). Enel caso de la proge s t e rona, cuando los niveles fuero ni n fe ri o res a 20 ng/ml., en el grupo de GnRHa3 queda-ron embarazadas 4 de 6 pacientes, mientras que no loconsiguió ninguna de las 3 pacientes del grupo deGnRH2 (datos no mostrados). A la vista de estos re-sultados, actualmente administramos una terc e ra do-sis de hCG cuando los niveles hormonales de una pa-ciente no alcanzan este límite.

Detrás de todas estas alteraciones de la fase lúteap a rece estar la menor duración del pico de LH com-p a rado con los ciclos nat u rales (24 vs 48h), insufi-ciente para tra n s fo rmar y mantener la función delc u e rpo lúteo como ya se demostró en estudios conp ri m ates (49-51). Por ello, dive rsos estudios se hanc e n t rado en rep roducir su comportamiento fi s i o l ó gi-co, sobretodo en lo que se re fi e re a la duración: un pi-co de LH ex c e s ivamente corto tendrá un efecto luteo-lítico, mientras que un pico ex c e s ivamente largopotenciará un efecto luteotrópico, similar al queacontece con hCG. Sin embargo los intentos de mejo-rar la amplitud de la acción de la LH administra n d odosis más altas de GnRH o repitiendo la administra-ción del bolo, no han conseguido remontar la insufi-ciente fase lútea ni mejorar las tasas de ge s t a c i ó n(21). Tampoco parece haber tenido éxito la adminis-t ración de una dosis entre 15000-30000 UI de rLHp a ra inducir la ovulación, pues aunque fue efe c t iva eninducir la maduración ovo c i t a ria y en disminuir elri e s go de SHO, no re s t ableció los niveles de estra d i o ly proge s t e rona en fase lútea, y las tasas de ge s t a c i ó n ,al pare c e r, fueron menores (52). A la vista de estosresultados nosotros proponemos otra fo rma de inten-tar re s t a u rar la fase lútea, y con ella los resultados cl í-nicos, centrada en estimular el funcionamiento delc u e rpo lúteo.

Es cierto que el uso de hCG para re s c atar la fun-ción del cuerpo lúteo tras inducir la ovulación con unbolo de GnRH parece una contradicción, puesto quela luteolisis parece ser la razón por la que se evita els í n d rome de hipere s t i mulación ov á rica (SHO). Esmás, la administración de hCG como soporte de la fa-se lútea se asocia a un mayor ri e s go de hipere s t i mu l a-ción (38). En nu e s t ro estudio no se observó ningúncaso de SHO, ni siquiera en las 26 pacientes con ni-veles de entre 3000 y 4500 pg/ml de estradiol el díade la inducción de la ovulación. Sin embargo, la inci-dencia de SHO con el uso de este protocolo debe sermás ampliamente va l o rada a fin de determinar si esrealmente menor de la que se observa cuando se de-sencadena la ovulación con hCG. Empera i re (21),o b t u vo una mayor incidencia (5,8%) con las mismas



dosis totales de hCG como ap oyo de la fase lútea(1500 UI) pero administradas en una sola dosis, loque podría poner de re l i eve la importancia de ajustarno solo la dosis, sino también la frecuencia o el nú-m e ro de repeticiones para minimizar el ri e s go .Aunque otros autores no han observado la misma in-cidencia, sus resultados todavía son pre l i m i n a res (53)o no son comparables por el protocolo de estimu l a-ción utilizado (54).

El nu m e ro total de re c ep t o res de LH/hCG (55) ola ex p resión del mRNA del re c eptor de LH/hCG (56)en el cuerpo lúteo aumenta progre s ivamente desde lafase lútea temprana antes de decaer en la fase lúteat a rdía, y el nivel total de re c ep t o res es similar a la se-c reción de proge s t e rona por el cuerpo lúteo (55).Estos niveles pueden aumentar en ciclos estimu l a d o sh o rmonalmente (57). Dado que una ocupación <10%(58) es suficiente para conseguir una respuesta bioló-gica máxima, proponemos utilizar dosis mínimas deh C G, mu cho menores que las utilizadas para ov u l a r,p e ro suficientes para mantener el funcionamiento delc u e rpo lúteo hasta la consecución del embara zo, yc o n s eguir disminuir el ri ego de SHO al reducir lac o n c e n t ración de hCG en suero (59). El ap o rte dehCG debe ser el mínimo necesario para conseg u i runos niveles adecuados de estrógenos y proge s t e ro n aa lo largo de la fase lútea de cada paciente. Por ello, ypor los resultados obtenidos con pacientes norm o re s-p o n d e d o ras, estamos embarcados en un estudio pro s-p e c t ivo en pacientes altas re s p o n d e d o ras que re c i b e nsuplementación de la fase lútea con 250 UI hCG.

En resumen, los resultados de este estudio sugi e-ren que la administración de dos o tres dosis de 500UI de hCG cada tres días después de la inducción a laovulación con un bolo de GnRHa es suficiente parare s c atar al cuerpo lúteo de la luteolisis y norm a l i z a rla estero i d ogenesis de la fase lútea, manteniendo altaslas tasas de gestación en pacientes norm o re s p o n d e d o-ras. Aunque la incidencia de SHO en el grupo que re-cibió dos dosis fue nula, se necesitan mas estudiosp ro s p e c t ivos antes de aplicar este soporte a pacientesaltas re s p o n d e d o ras. Prev i a m e n t e, es necesario esta-blecer si es posible disminuir el ri e s go, disminu ye n d oal mínimo el ap o rte de hCG en el período peri i m p l a n-tacional, a partir del control de los niveles de proge s-t e rona y estradiol en la fase lútea.

B I B L I O G R A F Í A

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