REFERENTIEL DE PRISE EN CHARGE ET DE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE.
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REFERENTIEL DE PRISE EN CHARGE
ET DE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE
CRITERES DIAGNOSTIQUES
• Lymphocytose > 5000/mm3
• Examen du frottis sanguin • Immunophénotypage des Lc circulantsCD19/CD5FMC7/CD23/CD19//CD19CD20/CD38/CD19 Score de Matutes
4 LLC
Quel bilan Pronostique
Classification de Binet Temps de doublement des Lymphocytes An. CytogénétiquesCD38? Dosage sérique de la β2-micro globuline ?
Pour tous les patients
Pc individuel
STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1ère LIGNE
RATIONEL DU TRAITEMENT
Objectif:• Sujet jeune Traiter la LLC en vue d’une réduction
maximale et durable de la maladie
• Sujet âgé Privilégier le maintien de la qualité de vie plutôt
que l’obtention d’une réponse
Décision thérapeutique :
- Conditions physiques du patient
- Caractéristiques de la maladie
STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1ère LIGNE
Rationnel
• CONDITIONS PHYSIQUES DU PATIENT PERMETTANT D’ENVISAGER UN TRAITEMENT INTENSIF– Clearance de la créatinine >70ml/mn
– Performans status < 2– Score de Co-morbidité CIRS (cumulative illness rating
scale) <6
Cl(H)= 1,23 x P x (140- âge/créatm)Cl(F)= 1,04x P x (140- âge/créatm)Âge en années, P en Kg, créatm en µmoles/l
0= Aucune atteinte1= Atteinte légère qui n’interfère pas sur l’activité normale- Excellent pronostic2= Atteinte modérée qui interfère avec l’activité normale- Traitement nécessaire- Bon pronostic3= Atteinte sévère, invalidante, nécessitant un traitement urgent, pronostic réservé4= Atteinte extrêmement sévère, pronostic vital en jeu, le traitement est urgent, pronostic grave
• CARACTERISTIQUES DE LA MALADIE
– Classification Binet
– Signes d’activité de la maladie (1 seul critère suffit)
• Développement ou aggravation d’une insuffisance médullaire
• Splénomégalie >6cm du rebord costal ou augmentation rapide de la taille de la rate
• Adénopathie volumineuse>10cm ou augmentation rapide de la taille des ganglions
• Augmentation de la lymphocytose de + de 50% en 2 mois ou temps de doublement des lymphocytes <6mois
• Anémie hémolytique auto immune ou thrombopénie réfractaires aux traitements habituels
• Symptômes B (amaigrissement>10%en 6 mois, fièvre>38°pendant plus de 2semaines en dehors d’une infection, sueurs nocturnes)
– Cytogénétique: les anomalies cytogénétiques n’ont qu’une valeur d’appréciation du pronostic du patient, elles ne sont pas a elles seules décisionnelles pour le traitement.
STRATEGIE THERAPEUTIQUE DE 1ère LIGNE
MOYENS THERAPEUTIQUES
• Chlorambucil: 0,1 mg/kg en continu
Protocole F-C (PO) Cycles 1 à 6 (J1 à J28)
Fludarabine 30 mg/m2/j J1 à J5
Endoxan 200 mg/m2/j J1 à J5
Protocole F-C-R
Cycles
1 2 à 6
Fludarabine10mg PO
30 mg/m2/j
J2 à J6 J1 à J5
Endoxan50mg PO
200 mg/m2/j
J2 à J6 J1 à J5
Rituximab IV J1
375mg/m2
J1
500mg/m2
MOYENS THERAPEUTIQUES
Stades A et B
Aucun critère d’activité
• Abstention thérapeutique• Surveillance clinico-
biologique
≥≥1 critère d’activité
• FCR si conditions physiques du patient favorables
(Problème avec la 17p-)
• Sinon Chlorambucil, ou autres
STRATEGIE THERAPEUTIQUE
Stade CConditions physiques du patient favorables
• FC (Pb 17p-*)• Le FCR reste le « gold
standard » dans tous les groupes coopératifs
• Actuellement la survie sans progression n’est pas statistiquement améliorée par l’adjonction du Rituximab (recul
insuffisant)
• Chlorambucil ou autres
Conditions physiques du patient défavorables
STRATEGIE THERAPEUTIQUE
*Robak T et al ASH 2007 essai randomisé Cladribine-C vs F-C PALG-CLL3 Patients avec 17p: CR 57% vs 14% P=0.04 en faveur de la
Cladribine
STRATEGIE THERAPEUTIQUEDE 2ème LIGNE
PATIENTS PREALABLEMENT TRAITES SELON LA 1ère LIGNE DU REFERENTIEL
Décision thérapeutique :
- Conditions physiques du patient
- Délai de progression ou de rechute de la maladie par
rapport à la fin du traitement initial
- Type de traitement initial
Délai de progression ou de rechute > 12 mois
Conditions physiques favorables
• FCR• La survie sans
progression est statistiquement améliorée par l’adjonction du Rituximab quelque soit le stade de la maladie
Conditions physiques défavorables
• Chlorambucil ou autre
Délai de progression ou de rechute < 12 mois
Patients réfractaires à la Fludarabine
Conditions physiques favorables
• Chimiothérapie pour réduire la masse tumorale suivie d’une Allogreffe (voir conditions)
• Si Allogreffe non envisageable: options thérapeutiques hors consensus
Conditions physiques défavorables
• Options thérapeutiques hors consensus
PATIENTS PREALABLEMENT TRAITES EN DEHORS DU REFERENTIEL
Décision thérapeutique :
- Conditions physiques du patient
- Présence ou non de l’anomalie 17p-
- Type de traitement initial
Conditions physiques favorables
• FCR• La survie sans
progression est statistiquement améliorée par l’adjonction du Rituximab quelque soit le stade de la maladie
Conditions physiques défavorables
• Chlorambucil ou autre
CRITERES DE REPONSE- Absence de syndrome tumoral clinique
- Lymphocytes 4000 /mm3
- PNN 1500 /mm3
- Plaquettes 100 000/mm3
- Hb 11 g/dl (en dehors de toute transfusion)
- Quand l’objectif thérapeutique était une réduction maximale et durable de la maladie: (pas pour tous les patients)
- Myélogramme + BOM
- TDM cervico thoraco abdomino pelvienne
- Ceux qui seront en RC , bénéficieront d’une étude d’une MRD en cytométrie de flux?
Traitement adjuvant dans le cadre de la prise en
charge de la LLC
PROPHYLAXIE ANTI-INFECTIEUSE
• Pas de consensus ni d’études randomisées : place de l’antibioprophylaxie chez les patients LLC traités par des analogues puriniques
• ↓ du risque d’infections sévères de 30-50% à < 10%
• Les patients à haut risque d’infections peuvent bénéficier de cette antibioprophylaxie.
Elias Anaissie. Infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Chronic Lymphocytic Leukemia 2008
De façon systématique• Sulfaméthoxazole-triméthoprime Bactrim® 400 mg : 1 cp/j ou 2cp 1j/2• Acyclovir Zovirax®
200 mg : 2 cp x 2 /j ou• Valacyclovir Zelitrex 500mg 1cp/j durant toute la période d’administration de la
chimiothérapie et poursuivie au moins 6 mois après la dernière cure de chimiothérapie (jusqu’à récupération d’un taux de Lc CD4+ > 200 /mm3)
Si PNN < 100/mm3
• Ciprofloxacine Ciflox® : 500 mg/j• Fluconazole Triflucan® : 200 mg/j
SUBSTITUTION EN IgIV• Une hypogammaglobulinémie est présente dans 85% des
cas• L’utilisation des IgIV est laissée à la libre appréciation des
praticiens, elle est néanmoins recommandée. FCGCLL & GCLLSG (CLL7 ET CLL8)
• Recommandations de la SFH (grade A) et de la Société Italienne d’Hématologie (grade B)
- Hypogammaglobulinémie ≤ 4 g/l et/ou
- Infections bactériennes sévères (pneumonie, bactériémie) et /ou récurrentes (≥ 2 épisodes les 12 derniers mois)
• Dose : 400 mg/kg/3 sem = 250 mg/kg/mois = 10 g/mois • Durée: 12 mois Blood Reviews 2005; 19:253-273 Hematol Cell Ther 1999; 41:145-51
Faut-il associer les facteurs de croissance?
Les guidelines internationales recommandent l’utilisation
prophylactique des facteurs de croissance après un
traitement par des analogues puriniques chez les
patients LLC à haut risque d’infection.
Haematologica 2006; 91: 1662-1673
La transfusion
• Les produits sanguins doivent être déleucocytés et irradiés en cas de traitement par les analogues puriniques
Recommandations de la SFH
VACCINATION• Réponse variable• Facteurs prédictifs d’une réponse significative :- Age jeune- Stade précoce- Taux normaux d’IgM, IgA et des IgG totales• Facteurs prédictifs d’une mauvaise réponse :- Stades avancés- Patients lourdement pré-traités Elias Anaissie. Infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Chronic Lymphocytic Leukemia 2008
- Absence de recommandations spécifiques concernant un quelconque bénéfice de la vaccination pour les patients
- Vacciner les membres proches de la famille contre le virus de la grippe
A/B C
Signes d’activités
Non Oui
Conditions Physiques
Favorables Défavorables
Abstention
CLB FCR
Conditions Physiques
Favorables Défavorables
FC/R CLB
Evaluation de la Réponse
Réfractaire RC ou RP
Rechute avec maladie active
Surveillance Délai / Rechute
< 12 mois > 12 mois
C. Physiques C. Physiques
Favorables Défavorables Favorables
CLB ou autres FCR Envisager allogreffe ( Faisabilité ?)
Oui Non
Stable
Autres options : FCR…
Algorithme décisionnel de traitement de la LLC
Allogreffe Autres options