Mekanisme Hemostatis Normal dan Fibrinolisis

Susiyanti, Yerizal Karani

Abstrak

Hemostasis dan trombosis merupakan dua sisi mata uang yang tidak dapat dipisahkan. Hemostasis merupakan proses fisiologis tubuh menghentikan perdarahan dan menjaga integritas pembuluh darah setelah cedera jaringan. Trombosis adalah proses pembentukan trombus (bekuan darah) di dalam pembuluh darah. Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara bahan-bahan prokoagulan dan anti koagulan yang menjaga aliran darah tetap adekuat.

Abstract

Hemostasis and thrombosis are the two sides of a coin that can not be separated. Hemostasis is the physiological process of the body to stop bleeding and maintain the integrity of blood vessels after tissue injury. Thrombosis is the formation of a thrombus (blood clot) in the blood vessels. Under normal circumstances there is a balance between procoagulant materials and anti-coagulant that keeps the blood flow remains adequate.

Pendahuluan

Hemostasis merupakan proses fisiologis tubuh menghentikan perdarahan dan menjaga integritas pembuluh darah setelah cedera jaringan.1 Hemostasis menjaga aliran darah dalam kondisi normal, mempersiapkan proses pembekuan darah, serta mencegah terkumpulnya bekuan darah setiap saat ketika integritas aliran darah terganggu.2 Trombosis merupakan penyebab utama serangan jantung dan stroke, terjadi karena mekanisme anti koagulan terganggu secara genetik atau karena ketidakmampuan tubuh dalam menghadapi cedera vaskular.1

Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara bahan-bahan prokoagulan dan anti koagulan yang menjaga aliran darah tetap adekuat. Proses koagulasi, anti koagulasi dan fibrinolisis terjadi seimbang.1,5 Fibrinolisis adalah proses aktivitas enzym hidrolitik plasmin untuk mencerna fibrin dan fibrinogen yang secara progresif mereduksi bekuan (trombus). Mekanisme fibrinolisis diawali dengan konversi plasminogen, protein plasma yang bersirkulasi sebagai zymogen serine proteinase, menjadi plasmin. Fungsi fisiologis plasmin terbatas hanya pada degradasi klot fibrin dan molekul jaringan ikat ekstraselular. Konversi plasminogen memerlukan plasminogen aktivator.2,5

Hemostasis

Hemostasis normal merupakan proses fisiologis untuk mempertahankan aliran darah dalam pembuluh darah, mempersiapkan proses pembekuan darah, serta mencegah terkumpulnya bekuan darah ketika integritas aliran darah terganggu, melalui keseimbangan antara koagulasi dan fibrinolisis1,2.. Terdapat tiga komponen utama dalam sistem hemostasis, yaitu: (1) Dinding pembuluh darah (2) Faktor-faktor koagulasi dan fibrinolitik (3) Platelet dan juga elemen darah yang lain seperti monosit dan sel-sel darah merah.4

Pada gangguan hemostasis maka akan terjadi beberapa proses untuk menjaga aliran darah tetap adekuat, yaitu : (1) Vasokonstriksi pembuluh darah, sehingga diameter pembuluh darah akan menjadi lebih kecil dan aliran darah melambat, (2) Hemostasis primer, platelet berikatan dengan kolagen pada dinding pembuluh darah yang terpapar untuk membentuk sumbatan (plug) hemostasis beberapa detik setelah cedera vaskular, (3) Hemostasis sekunder atau koagulasi, melibatkan beberapa faktor koagulasi dalam suatu proses yang dinamakan kaskade koagulasi yang merubah fibrinogen menjadi fibrin melalui proses polimerisasi, yang akhirnya membentuk bekuan (clot) dan (4) Pembentukan bekuan dan stimulasi pertumbuhan fibroblas dan sel-sel otot polos pada dinding pembuluh darah, dan akhirnya mulailah proses perbaikan berupa pengrusakan bekuan darah. 1,4Konstituen darah berhubungan dengan endotel vaskular yang mengalami kerusakan secara tidak normal. Hubungan yang tidak normal ini akan menyebabkan terjadinya suatu trombus.8

Trombosis

Trombosis adalah proses pembentukan thrombus (bekuan darah) di dalam pembuluh darah yang dapat menyumbat aliran darah melalui sistem sirkulalsi. Berdasarkan triad Virchow terdapat tiga faktor yang berperan dalam patofisiologi trombosis yaitu : (1) Kelainan dinding pembuluh darah, (2) Perubahan aliran darah dan (3) Perubahan daya beku darah. Ketiga faktor tersebut saling berkaitan, tetapi besarnya peranan masing-masing faktor tidak sama. Pada trombosis arteri, faktor yang paling berperan adalah kelainan dinding pembuluh darah, sedangkan pada trombosis vena yang paling berperan adalah stasis dan hiperkoagulabilitas darah.6

Proses pembentukan trombus diawali dengan diproduksinya platelet oleh sel megakariosit sebagai suatu sel berinti dengan genom DNA (deoksiribo nucleat acid) terbatas, tetapi berisi megakaryocyte-derived mRNA (messenger ribo nucleat acid) dan proses translasinya dibutuhkan untuk sintesis protein. Sambungan pre mRNA (pre mRNA splicing) yang merupakan suatu fungsi tipikal dari inti, dapat terdeteksi dalam sitoplasma platelet. Transkriptom platelet terdiri dari lebih kurang 3000-6000 transkrip. Setelah meninggalkan sumsum tulang, platelet bersikulasi dalam darah selama 10 hari. Fungsi utama platelet adalah menghentikan perdarahan setelah trauma jaringan dan cedera vaskular.9

Penarikan awal platelet ke tempat cedera vaskular dimediasi oleh glikoprotein Ib/V/IX, suatu kompleks reseptor unik yang diekspresikan di megakariosit dan platelet. VWF merupakan ligand mayor untuk kompleks ini (gambar 1). Ketiadaan faktor-faktor ini menyebabkan defek pada hemostasis primer dan koagulasi.10 Selain glikoprotein Ib, beberapa reseptor kolagen dengan fungsi untuk menarik (tethering) ditemukan pada permukaan platelet, yaitu berupa : glikoprotein VI dan Ia, suatu bagian dari superfamili immunoglobulin.11

Setelah adesi inisial platelet pada matriks ekstraseluler, proses perbaikan berlangsung cepat, dimediasi mediator autokrin dan parakrin, termasuk ADP (adenosine di-phosphate), trombin, epinefrin dan TxA2 (thromboxane A2). Mediator-mediator ini memperkuat (amplifikasi) sehingga berlangsunglah respons inisial platelet dan selanjutnya akan mengambil platelet yang bersikulasi dalam aliran darah untuk membentuk sumbatan (plug) hemostatik.11 Sebagian besar agonis yang mengaktifasi platelet teraktivasi melalui G protein coupled respons. Jalur akhir dari semua agonis adalah aktivasi integrin glikoprotein IIb/IIIa (IIb3) platelet yang merupakan reseptor utama untuk adesi dan agregasi platelet.9

Beberapa substrat adesif berikatan dengan glikoprotein IIb/IIIa. Fibrinogen memainkan peranan penting dalam mempertahankan stabilitas trombus, dengan ikatan glikoprotein IIb/IIIa antara platelet-platelet,vWF penting untuk memfasilitasi ikatan interplatelet pada aliran darah yang lambat secara invitro. Platelet yang diam (quiescent platelets) terdiri dari molekul pre mRNA yang dinamakan TF (tissue factor), inisiator primer pada kaskade koagulasi akan merubah protrombin menjadi trombin dan fibrinogen menjadi fibrin. Signal dependent splicing dari pre mRNA TF memungkinkan sintesis protein TF dan selanjutnya terjadilah propagasi dan stabilisasi trombus.9,12

Jika pembuluh darah terluka, maka kolagen pada matriks subendotel serta TF akan terpapar pada aliran darah yang selanjutnya akan menginisiasi pembentukan trombus. Paparan terhadap kolagen merangsang akumulasi dan aktivasi platelet, sementara TF akan menginisiasi pembentukan trombus, merubah fibrinogen menjadi fibrin serta mengaktivasi platelet.3

Apapun penyebab inisiasinya, trombin merubah fibrinogen menjadi fibrin, selanjutnya bersama dengan sel darah merah, platelet dan plasminogen membentuk suatu trombus (gambar 2).13,14,15

Secara ringkas, regulasi endotel dalam hal hemostasis dan trombosis dapat dikelompokkan sebagai berikut :

a. Faktor platelet

Anti trombotik : NO, PGI2, ecto-ADPase

Protrombotik : sekresi vWF, faktor aktifasi platelet, ekspresi TF

b. Faktor fibrinolitik

Anti trombotik : sekresi tPA, sekresi scuPA, faktor pengikat fibrinolitik

Protrombotik : sekresi PAI-1

c. Faktor koagulasi

Anti trombotik : TM dan protein S,heparin sulfat dan GAGs lainnya, TFPI

Protrombotik : ikatan faktor IX dan X, membran fosfolipid, sekresi faktor V

d. Faktor vasomotor

Anti trombotik ; NO, PGI2

Protrombotik : TxA2 dan endotelin.8

Trombosis dan hemostasis

Sistem hemostasis berfungsi tidak hanya mempertahankan darah pada kondisi fisiologis tetapi juga harus bereaksi cepat terhadap cedera vaskular dengan menutupi luka dengan bekuan fibrin.1 Platelet dibutuhkan untuk hemostasis, baik sebagai konstituen trombosis sendiri maupun sebagai platform protein-protein koagulasi. Pembekuan darah normal dan trombosis terjadi melalui jalur yang sama.1

Proses trombosis terdiri dari 2 tahap, yaitu hemostasis primer dan sekunder. Hemostasis primer diawali oleh platelet yang bergerak ke arah pembuluh darah yang cedera dan membentuk plug platelet. Tahap 2 melibatkan aktifasi sistem koagulasi yang menyebabkan zymogen (enzim yang tidak aktif) menjadi aktif dan pada akhirnya menyebabkan fibrin membentuk sumbatan hemostatik.14

Jalur independent aktifasi platelet

Pendapat yang menyatakan bahwa aktivasi platelet terjadi melalui 2 jalur yang terpisah dan paralel dibuat berdasarkan penelitian pada mencit yang sudah dimodifikasi secara genetik. Jalur pertama menyatakan bahwa paparan terhadap kolagen subendotel akan menginisiasi aktifasi platelet dan jalur kedua menyatakan bahwa trombin yang dibentuk faktor jaringan dinding pembuluh darah atau yang berasal dari darah yang beredarlah yang merupakan inisiator aktifasi platelet (gambar 3). Tergantung cedera atau penyakit yang mendasari, satu atau lebih jalur mungkin dominan, tetapi konsekwensi aktifasi platelet pada kedua jalur adalah sama.3

Interaksi glikoprotein VI platelet dengan kolagen pada dinding pembuluh darah yang terekspos dan glikoprotein Ib-V-IX platelet dengan faktor kolagen vWF mengakibatkan adesi platelet pada tempat yang cedera. Interaksi glikoprotein VI dan Ib-V-IX platelet pada inisiasi penarikan platelet, tergantung derasnya aliran darah. Bagaimanapun, interaksi kolagen dengan glikoprotein VI dibutuhkan sebagaimana glikoprotein Ib, suatu komponen kompleks glikoprotein Ib-V-IX. Sebagai tambahan, ikatan platelet dengan kolagen membutuhkan glikoprotein VI sebagai agonis mayor untuk inisiasi aktifasi platelet dan pelepasan granul-granul. Integrin 21 platelet memainkan peran suportif tapi tidak esensial dalam interaksi antara platelet dengan kolagen. Aktifasi platelet pada collagen initiated pathway ini, tidak tergantung pada trombin.3

Faktor jaringan (TF) menstimulasi jalur kedua. Aktifasi platelet yang diinisiasi oleh jalur ini tidak memerlukan kerusakan endotel dan tidak tergantung vWF maupun glikoprotein VI. 17 Penelitian pada mencit memperlihatkan bahwa hanya sebagian platelet adheren yang teraktifasi, (gambar 3C).8 Trombin mengaktifkan protease, suatu reseptor 4 yang sudah teraktifasi (Par4 (Par1 pada manusia)) pada permukaan platelet, selanjutnya mengaktifasi platelet dan menyebabkan pelepasan ADP, serotonin dan TxA2 Selanjutnya agonis-agonis ini mengaktifkan platelet lainnya dan terus berlanjut berupa amplifikasi signal pembentukan trombus. Jalur kedua ini tidak menerangkan bagaimana platelet dilibatkan pada tempat injuri di dinding pembuluh darah dimana kolagen tidak terpapar aliran darah. Mungkin inisiasi melibatkan sel endotel dalam pemaparan molekul adesif yang menarik platelet ke tempat endotel yang mengalami injuri.3

Kaskade Pembekuan

Konsep modern proses koagulasi dimulai tahun 1940 ketika Paul Owren (1947) meneliti perdarahan diatesis pada wanita muda yang tidak dapat diterangkan dengan 4 faktor koagulasi yang sudah dikenal saat itu, sehingga dia menduga terdapat keterbatasan FV. Faktor-faktor koagulasi dinamai sesuai angka numerik yang penemuannya berkembang dari tahun ke tahun. Konsep kaskade koagulasi diperkenalkan tahun 1964 oleh Macfarlane yang diikuti model waterfall oleh Davie dan Ratnoff tahun yang sama. Inisiasi masing-masing jalur (intrinsik dan ekstrinsik) menghasilkan FX yang akhirnya akan melalui jalur bersama.9

2.5.1 Model air terjun (waterfall model)

Menurut waterfall model, pembentukan fibrin dapat terjadi melalui dua jalur, yaitu jalur intrinsik dan ekstrinsik yang akhirnya akan menempuh jalur bersama seperti yang terdapat pada gambar 4 . Proses pembekuan dimulai melalui dua jalur. Jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya fase kontak dan pembentukan kompleks activator F X. Kemudian jalur ini akan diaktifkannya F XII, F XI, F IX, F VIII, HMWK, PK dan ion kalsium. Jalur Ekstrinsik terdiri dari reaksi tunggal yaitu dengan adanya ion calcium, faktor tromboplastin oleh karena adanya pembuluh darah yang luka, maka faktor VII akan teraktifasi menjadi F VIIa. Kedua jalur ini kemudian bergabung menjadi jalur bersama, yaitu Faktor VIIa, IXa, ion Ca akan mengaktifkan Faktor X menjadi Faktor Xa serta melibatkan Faktor V, Protrombin dan fibrinogen1,15

Walaupun model waterfall ini mencerminkan interaksi berbagai protein dengan baik, tetapi kurang mencerminkan proses hemostasis secara invivo. Sebagai contoh, kekurangan FXII, HK (high molecular weight kininogen), atau prekallikrein tidak menyebabkan perdarahan. Dalam kondisi normal hemostasis diinisiasi oleh TF. Jika jalur intrinsik dan ekstrinsik terpisah secara esensial, aktifasi FX oleh jalur ekstrinsik dapat mengkompensasi kekurangan FVIII atau IX.15, 17

Pemeriksaan PT (protrhombin time) mencerminkan jalur ekstrinsik sementara aPTT (activated partial prothrombin time) mencerminkan jalur intrinsik.15

Sudah sejak lama disepakati ahli bahwa koagulasi tidak terjadi dalam larutan, tetapi terlokalisasi pada permukaan. Keuntungannya adalah bahwa koagulasi tidak terjadi menyeluruh (diseminata), tetapi hanya pada tempat yang cedera. 18

2.5.2 Model koagulasi berdasarkan sel (Cell-Based Model of Coagulation)

Perkembangan dalam lebih 18 tahun terakhir menunjukkan bahwa paparan terhadap sel dengan TF pada permukaannya penting dan dibutuhkan untuk inisiasi koagulasi darah invivo. Ini memberi keyakinan bahwa jalur intrinsik (the contact system) tidak mempunyai fisiologis sebenarnya pada hemostasis. Bukti ini didukung oleh kenyataan bahwa defisiensi FXII tidak menyebabkan perdarahan , sebaliknya ketiadaan FXII dapat melindungi trombosis patologis .15

Pada model berbasis sel, hemostasis membutuhkan pembentukan platelet yang tidak permeable dan sumbatan pada tempat cedera vaskular. Hemostasis juga membutuhkan prokoagulan yang sudah teraktifasi sehingga proses dapat berlangsung pada tempat yang cedera. Fragmen membrane ini berasal dari beberapa tipe sel: lekosit, endotelium dan platelet yang memainkan peranan penting pada hemostasis patologis (trombosis) sebagai lawan dari pembekuaan normal. 17 Kestabilan integritas vaskular terjadi melalui empat fase koagulasi yaitu : inisiasi, amplifikasi, propagasi dan terminasi.

Pada fase inisiasi terlokalisasi pada sel yang mengekspresikan TF, dimana dalam keadaan normalnya ditemukan di luar pembuluh darah. FVIIa-TF mengaktifkan sejumlah kecil FIX dan FX. Faktor, kofaktor, FVa membentuk komplek protrombinase pada TF bearing cell. FV juga dapat diaktifkan oleh FXa atau oleh protease non koagulasi untuk membentuk FVa yang dibutuhkan untuk perakitan protrombinase. 10

Aktifitas tingkat rendah dari jalur TF terjadi pada setiap waktu dalam ruang ekstra vaskular. Protein koagulasi menembus jaringan, meninggalkan vaskular dan ditemukan di saluran kelenjar limfe dalam berbagai ukuran molekulnya. Mirip dengan FVII yang berikatan dengan TF ekstravaskular walaupun tanpa cedera, FX dan FIX ekstravaskular juga dapat diaktifkan ketika melewati jaringan. Proses koagulasi memasuki tahap amplifikasi hanya jika kerusakan pada vaskular memungkinkan platelet dan FVIII (berikatan dengan vWF) keluar ke dalam jaringan, berikatan dengan TF bearing cell pada tempat ujungnya.15

Pada fase amplifikasi sejumlah kecil trombin yang dibentuk TF bearing cell mempunyai fungsi penting. Fungsi utama adalah aktifasi platelet, memaparkannya pada reseptor dan merupakan tempat ikatan faktor-faktor pembekuan yang teraktifasi. Sebagai akibat aktifasi ini, platelet melepaskan sebagian bentuk aktif dari FV pada permukaannya.15

Fungsi lain trombin pada fase inisiasi adalah sebagai kofaktor FV dan FVIII pada permukaan platelet yang teraktifasi. Pada proses ini kompleks FVIII-vWF terdisosiasi, kemungkinan vWF memediasi adesi platelet tambahan dan agregasi pada tempat injuri. Sebagai tambahan, sejumlah kecil trombin mengaktifkasi FXI dan FXIa pada permukaan platelet.15

Pada fase propagasi, sejumlah besar platelet ditarik ke tempat injuri dan terkumpul pada permukaan platelet yang teraktifasi. Selanjutnya akan terjadi beberapa hal, pertama : FXa yang sudah teraktifasi pada tahap inisiasi, sekarang berikatan dengan FVIIIa pada permukaan platelet. Kedua : FIXa tambahan dapat disuplai oleh ikatan FXIa platelet. Ketiga: karena FXa tidak dapat bergerak efektif dari TF bearing cell ke platelet yang teraktifasi, maka FXa harus didorong langsung. Keempat: FXa dan FVa berikatan dengan platelet selama fase amplifikasi. Akhirnya protrombinase komplit ini membentuk trombin.15

Pada fase terminasi, ketika bekuan platelet fibrin terbentuk menutupi area injuri, proses pembekuan harus dibatasi untuk menghindari oklusi pada area normal sekeliling vaskular.15

Tiga tipe antikoagulan alami yang mengatur pembekuan yaitu : antitrombotik (AT III) menghambat aktifitas trombin dan protease serine lainnya seperti FIXa, FXa, FXIa dan FXIIa.15

Menurut Monroe DM et al tahun 2002, model koagulasi berdasarkan sel terjadi seperti pada gambar 5. Model ini dibuat sebagai bagian penelitian yang menggunakan monosit, fibroblast sebagai sumber TF dan platelet yang teraktifasi pada permukaan trombin. Koagulasi terjadi melalui tiga fase, yaitu : inisiasi, priming dan propagasi.17

Selama proses hemostasis, robekan pada dinding vaskuler menyebabkan plasma berhubungan dengan TF bearing cells. TF ini mungkin berasal dari ekstravaskuler seperti fibroblas atau merupakan bagian encrypted (bentuk yang tidak aktif) yang berasal dari darah melalui CD62 (P-selectin)/CD15 (Pselectin glycoprotein ligand 1)mediated mechanism. FVII berikatan dengan TF dan cepat teraktifasi oleh protease koagulan dan non koagulan, tergantung lokasi TF. FVII dan TF mengaktifkan FX dan FIX, kemudian masing-masingnya akan memainkan peranan berbeda. FX mengaktifasi FV pada sel TF (dapat juga oleh protease seluler lain). Jika FXa berdifusi dari lingkungan yang terlindungi pada permukaan sel, maka FXa dapat secara cepat dihambat oleh TFPI atau atau oleh anti trombin. Bagaimanapun ikatan FXa dengan FV dapat menyebabkan sejumlah kecil trombin memainkan peranan pada proses amplifikasi. FVII-TF selanjutnya dihambat oleh TFPI bersama-sama dengan FXa. 17,18

Pada fase inisiasi FVII berikatan dengan TF mengaktifkan FIX dan juga FX. FXa kemudian mengaktifkan FV pada permukaan TF bearing cell bersama dengan FVa dan merubah sejumlah kecil FII menjadi FIIa.17

Pada fase primer (primary phase) sejumlah kecil trombin inisial berikatan dengan platelet yang berikatan dengan matriks ekstravaskular pada tempat injuri yang dimediasi vWF- kolagen. Proses ikatan protein matriks terutama kolagen, sebagian akan mengaktifasi platelet dan melokalisasinya pada tempat TF terpapar. Trombin meningkatkan aktifasi platelet melalui mekanisme PAR (protease activated receptor). Terdapat sinergi antara aktifasi kolagen-platelet dan aktifasi thrombin-platelet, sehingga aktifitas platelet lebih tinggi. Aktifasi trombin platelet menyebabkan degranulasi yang melepaskan sebagian FVa dari granula platelet (stimulasi reseptor kolagen platelet) pada subset populasi dengan FV yang tinggi.17

Hasil akhir fase priming adalah platelet yang sudah teraktifasi yang berikatan secara cepat dengan kofaktor Va dan VIIIa sebagaimana FIXa. 17

Pada fase propagasi FIXa dibentuk oleh ikatan FVII/TF menjadi platelet aktif dan selanjutnya mengaktifkan FX. FXa ini disuplmentasi oleh FIXa yang dibentuk pada permukaan platelet oleh FXI a. Selanjutnya FXa bergerak langsung ke kompleks yang sudah terlindungi dengan FVa menyebabkan pembentukan sumbatan thrombin.17

BAB III

FIBRINOLISIS

Fibrinolisis adalah proses aktivitas enzym hidrolitik plasmin untuk mencerna fibrin dan fibrinogen yang secara progresif mereduksi bekuan (trombus). Mekanisme fibrinolisis diawali dengan konversi plasminogen, protein plasma yang bersirkulasi sebagai zymogen serine proteinase, menjadi plasmin. Fungsi fisiologis plasmin terbatas hanya pada degradasi klot fibrin dan molekul jaringan ikat ekstraselular. Konversi plasminogen memerlukan plasminogen aktivator. Pada normal plasma, plasma tidak mempunyai kemampuan untuk mendegradasi klot fibrin bila tidak mendapat plasminogen aktivator dari jaringan atau plasma itu sendiri.Ini terbukti dengan membiarkan darah pada tabung gelas akan terjadi koagulasi, karena plasminogen aktifator tidak tersedia.25,32,33

3. 1 Fibrinogen dan produk fibrin degradasi.

Awalnya, Plasmin akan mendegradasi terminal karboksil dari rantai A dan dan domain pertama dari rantai B. Degradasi ini menghasilkan fragment X yang masih mempunyai kemampuan koagulasi. Fragment X kemudian dapat dipotong menjadi fragmen Y dan fragmen D. Kemudian fragmen Y dapat dipotong menjadi fragment D dan fragment E. 25,31,32,33

Namun degradasi fibrin yang telah cross-linked berbeda . Pertama, degradasi fibrin akan berjalan lambat karena adanya ikatan kovalent yang ekstensif dan stabilisasi oleh faktor XIII membuat sulit untuk plasmin mencapai lokasi di degradasi. Kedua, produk degradasi mempunyai struktur yang unik sehingga terbentuk ikatan covalent dan non-kovalent yang mempertahankan fibrin monomer. Setelah fibrin klot terdegradasi, plasmin mentargetkan domain E dan D dari coiled-coil. Degradasi ini akan menghasilkan fragment dengan ukuran yang berbeda beda, sehingga kehilangan integritas polimer fibrin. Degradasi yang komplit akan menghasilkan bentuk dimerik dari fragment D yang dikenal sebagi D-Dimer. D-dimer adalah produk degenerasi fibrin yang berguna untuk mengetahui abnormalitas pembentukan bekuan darah atau kejadian trombotik dan untuk menilai adanya pemecahan bekuan atau proses fibrinolitik.31

3.2 Struktur plasminogen dan formasi plasmin.

Plasminogen disintesis di hati. Plasminogen bersirkulasi di plasma dengan konsentrasi 200 mcg/l dan mempunyai waktu paruh 2 hari. Pada keadaan patologis dimana terjadi aktivasi sistim fibrinolisis waktu paruhnya menjadi menjadi sangat singkat

Struktur genetik plasminogen telah diketahui secara lengkap. Rantai DNA-nya mempunyai urutan regulasi untuk transkripsi yang mirip dengan urutan regulasi transkripsi protein reaktan pada fase akut. Sehingga Ekspresi plasminogen juga akan meningkat pada proses inflamasi.12

Pada keadaan nonfisiologis glu-plasminogen akan auto-digest menjadi lys-plasminogen yang mempunyai waktu paruh lebih pendek. Namun mempunyai affinitas terhadap fibrin dan glu-Plasminogen lebih kuat dibanding lys-plasminogen.

3.3 Mekanisme inhibisi fibrinolitik pada plasma dan jaringan

Ada beragam jenis inhibitor terhadap fibrinolisis di plasma, sel darah, jaringan dan jaringan ikat. Inhibitor alammiah ini dapat bekerja langsung pada plasmin atau menghambat konversi plasmin dari plasminogen. Pada plasma, 10% dari protein adalah serine proteinase inhibitor dan ada beberapa yang dapat meninaktifkan serine proteinase pada sistim fibrinolisis dengan membentuk kompleks yang irreverisbel. Saat plasmin terbentuk , 2-antiplasmin akan membentuk kompleks dengan plasmin sehingga menjadi tidak aktif. Selain 2-antiplasmin ada beberapa serine proteinase inhibitor yang bekerja pada plasmin; 1-antitrypsin, 2-macroglobulin, antithrombin III, dan C-1 esterase inhibitor. Namun secara klinis inhibitor-inhibitor ini tidak terlalu significant dan kemungkinan baru menjadi bermakna bila 2-antiplasmin sudah habis.25,33

3.3.1 2-antiplasmin

Struktur 2-antiplasmin terdiri dari 452 asam amino dengan site aktifnya di posisi Arginine346-Met347. Protein ini disintesis di hati , tapi juga ditemukan pada granula-ntrombosit. Konsentrsi lokal dari 2-antiplasminmempunyai peran penting dalam mempertahankan thrombus dari degradasi plasmin. 2-antiplasmin akan berikatan dengan fibrin klot secara kompetitif dengan plasmin. Setelah berikiatan dengan fibrin kot maka akan membuat ikatan dengan faktor XIII dan polimer fibrin. Jadi 2-antiplasmin anti plasmin menghambat fibrinolisis denga 2 cara : pertama dengan berikatan langsung dengan plasmin, kedua dengan kompetitif inhibisi pada fibrin klot. 25,33

3.3.2 Plasminogen Activator Inhibitor (PAI)

Sekurang-kurangnya ada 4 PAI, PAI-1-4 yang telah ditemukan. PAI-1 terdiri dari 60% dari total PAI yang ada dan memiliki peran penting dalam meregulasi fibrinolisis. Peningkatan kadar PAI-1 dalam plasma diasosiasikan dengan peningkatan risiko thrombosis. Sampai saat ini, PA-1 dan PA-2 yang mempunyai peran yang dominan dalam meregulasi sistim fibrinolisis. 25,33

Peningkatan kadar PAI-1 meningkatkan risiko penyakit vaskuler. Sintesis PAI-1 diregulasi ditingkat transkripsi dan dapat diunduksi oleh lipopolisakarida, interleukin-1, TNF-, TGF, basic fibroblast gowth factor , thrombin dan VLDL, Lp-a dan angiotensin-2. Trombosit dapat meninduksi pelepasan PAI-1 dari endotel dengan mensekresi TGF.25,33

3.4. Plasminogen Aktivator

Proses aktivasi plasmin dapat berlangsung melalui 3 jalur : (1) Sistim aktivator intrinsik, (2) Sistim aktivator ekstrinsik (3) Sistim aktivator eksogen. Sistim aktivasi eksogen menjadi perhatian penting dalam keadaan sindroma koroner akut dengan elevasi segmen ST.

3.4.1 Sistim aktivator intrinsik

Badan manusia telah berevolusi sedemikian rupa sehingga dapat mengenal benda asing yang sebagian besar bermuatan negatif. Muatan negatif pada permukaan tersebut akan mengaktifkan jalur intrinsik dari koagulasi yang dimulai dengan faktor XII (faktor hageman), prekalikrein, high molecular weight kininogen (HMWK), faktor XI. Plasmin, faktor XIIa dan kalikrein dapat mengaktivasi scu-PA secara lokal pada permukaan thrombus Faktor koagulasi intrinsik berperan pada fibrinolisis dengan mengakitifkan prourikinase, plasminogen aktivator.33

3.4.2 Sistim aktivator ekstrinsik

Pada tubuh, ada dua sistim aktivator ekstrinsik yang dominan, tissue typeplasminogen aktivator (t-PA) dan urokinase type (u-PA) plasminogen aktivator. Plasminogen aktivator ini mempunyai struktur dan karakteristik yang unik sehingga mempengaruhi spesifisitas dan rate pembentukan plasmin.

Ada beberapa hipotesa tentang fibrin-spesifik aktivitas dari urokinase. Pertama, kemampuan katalitik enzim diinhibisi oleh inhibitor sirkulasi dimana inhibisi ini akan ditanggulangi dengan adanya plasmin. Kedua, glu-plasminogen akan mengalami perubahan konformasi menjadi molekul yang spesifik untuk fibrin saat berikatan dengan fibrin yang terdegradasi. Hipotesa berikut, scu-merupakan zymogen yang tidak mempunyai aktivitas untuk palsminogen. Pada keadaan ini, pemotongan plasminogen menjadi plasmin hanya terjadi setelah scu-PA diubah menjadi tcu-PA.35

BAB IV

KESIMPULAN

1. Hemostasis normal merupakan proses fisiologis untuk mempertahankan aliran darah dalam pembuluh darah ,mempersiapkan proses pembekuan darah, serta mencegah terkumpulnya bekuan darah ketika integritas aliran darah terganggu, melalui keseimbangan antara koagulasi dan fibrinolisis..

2. Trombosis adalah proses pembentukan trombus( bekuan darah) didalam pembuluh darah yang dapat menyumbat aliran darah melalui sistem sirkulalsi.

3. Fibrinolisis adalah proses aktivitas enzym hidrolitik plasmin untuk mencerna fibrin dan fibrinogen yang secara progresif mereduksi bekuan (trombus).

4. Hingga saat ini belum ada agen fibrinolitik tunggal yang dapat mengatasi fibrinolisis dengan risiko perdarahan yang minimal.

5. Secara global, Streptokinase merupakan agen fibrinolitik yang paling banyak digunakan merupakan agen fibrinolitik pertama dengan biaya terjangkau dan risiko perdarahan intrakranial paling rendah.

DAFTAR PUSTAKA

1. Hakim, Naday S, Canelon, Ruben. Haemostasis in surgery. Imperial College Press 2007 : 95-6

2. Barbara AK, Simon D, Andrew IS. Hemostasis, thrombosis, fibrinolysis and cardiovascular disease, In : Braunwalds disease, a textbook of cardiovascular medicine. 8th ed. Philadelphia 2007: 2049-75

3. Furie B, Furie BC. Mechanism of thrombus formation. N Engl J Med 2008; 359: 938-49

4. Kumar V, Abbas A, Faousto N, Robbins, Cotran. Pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelpia, Elsevier 2005 : 105-22

5. Becker RC, Fintel DJ, Green D. Antithrombotic therapy.. Professional Communication. 2th ed. New York 2002: 13-20

6. Setiabudi RD. Patofisiologi trombosis. Dalam Hemostasis dan trombosis. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Jakarta 2007 : 34-7

7. Collman RW. Are hemostasis and thrombosis two sides of the same coin? N Engl J Med 2006; 203: 493-95

8. Harker LA, Mann KG. Thrombosis and fibrinolysis. In Cardiovascular Thrombosis. 2th ed. Lippincott-Rayen Philadelphia1998 : 3-22

9. Davi G, Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med 2007; 357 : 2482-904

10. Holtkotter O, Nieswandt B, Smyth N. Integrin alpha 2 deficient mice develop normally, are fertile, but display partially defective platelet interaction with collagen. J Biol Chem 2002; 277: 10784-94

11. Ruggeri ZM. Platelets in atherothrombosis. Nat Med 2002; 8 : 1227-34

12. Schwerts H, Tolley ND, Foulks JM, Denis MM, Risenmay BW, Buerke M, et al. Signal-dependent splicing of tissue factor pre-mRNA modulates the thrombogenecity of human platelets. J Exp Med 2006; 203: 2433-40

13. Lafferty JC, McCord DA, Homayuni AR. Thrombolitic agents. In Cardiology secrets.Hanley &Belfus Inc. Philadelphia 1995; 231-34

14. Duval WL, Vorchheimer DA, Fuster V. Thrombogenesis and antithrombotic therapy, In : Hursts The Hurt..11th ed. The McGraw-Hill Companies, New York 2004: 1361-1418

15. Riddel JP, Aouizerat BE, Miaskowski C, Lillicrap DP. Theories of blood coagulation. Journal of pediatric oncology nursing 2007 ; 24 : 123-131

16. Moncada S. Adventures in vascular biology; a tale of two mediators. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2006; 361: 735-59

17. Monroe DM, Hoffman M, Roberts HR. Platelets and thrombin generation. Arterioscler Tromb Vasc Biol 2002; 22: 1381-1389

18. Dubois C, Panicot Dubois L, Merrill SG, Furie B, Furie BC. Glycoprotein VI dependent and independent pathways of thrombus formation in vivo. Blood 2006; 107: 3902-6

19. Brass LF, Zhu L, Stalker TJ. Minding the gaps to promote thrombus growth and stability. J Clin Invest 2005; 115:3385-92

20. Kleinschnitz C, Stoll G, Bendszus M. Targeting coagulation factor XII provides protection from pathological thrombosis in cerebral ischemia without interfering with hemostasis. J Exp Med 2006;203:513-8.

21. Baugh RJ, Broze GZ Jr, Krishnaswamy S. Regulation of extrinsic pathway factor Xa formation by tissue factor pathway inhibitor. J Biol Chem 1998;273:4378-86.

22. Pedicord DL, Seiffert D, Blat Y. Feedback activation of factor XI by thrombin does not occur in plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:12855-60.

23. Schafer AI, Ali NM, Levine, GN, Hemostasis, Thrombosis, Fibrinolysis, and Cardiovascular Disease, In : Braunwald E, Zipes DP, Libby P. Heart Disease, A Textbook of Cardiovascular Medicine. 6th ed. W. B. Saunders Philadelphia; 2001.

24. Cannon CP, Fuster V, Thrombogenesis, Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, In : Fuster V, Alexander RW, ORourke RA, Roberts R King III SB, Wellens HJJ. Hursts The Heart. 10th ed. The Mc Graw-Hill Co 2001.

25. Greenberg CS, Orthner CL.: Blood Coagulation and Fibrinolysis, In: Haematology

26. Nesheim M, Thrombin and Fibrinolysis. Chest 2003;124:33s-39s

27. Parise LV, Boudignon-Proudhon C, Kelly PJ, Naik UP. Platelets in Haemostasis and Thrombosis, In : haemaotology

28. Bajzar L.Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor and an Antifibrinolytic Pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2511-2518

29. Montalescot G, Ankri A, Vicaout E, et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as risk factor for restenosis. Circulation 1995; 92:31-8.

30. Ernst E. Fibrinogen : its emerging role as cardiovascular Risk Factor. Angiology 1994; 45:87-93

31. Sane DC, Callif RM, Topol EJ, Stump DC. Bleeding during Thrombolitic Therapy for Acute Myocardial Infarction: Mechanism and Management. Ann Int Med 1989; 111: 1010-1022.

32. Wiman B, The Fibrinolitic Enzyme System. Hematol/Oncology Clinics of North America 2000; 14(2): 325-338.

33. Dobrovolsky AB, Titaeva EV. The Fibrinolysis System: regulation of Activity and Physiologic Function of Its Main Components. Biochemistry (Moscow) 2002; 67(1):99-108.

34. Petersen TE, Martzen MR, Ichinose A, Davies EW. Characterization of the gene for human plasminogen: a key pro-enzyme in fibrinolytic system. J Biol Chem 1990;265:6104-11

35. Young JJ, Kereiakes DJ. Pharmacologic Reperfusion Strategies for the Treatment of ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Rev Cardiovasc Med 2003;4(4):216-227.

36. Bell WR, Thrombolitic Solution : Therapeutic agents - Pharmacokinetic and Pharmacodynamics. Rev Cardiovasc. Med. 2002;3(suppl 2): S34-S44

37. Armstrong PW, Collen D. Fibrinolysis for Acute Myocardial Infarction: Current status and New Horizons for Pharmacological reperfusion part 1. Circulation 2001;103:2862-2866

38. Armstrong PW, Collen D. Fibrinolysis for Acute Myocardial Infarction: Current status and New Horizons for Pharmacological reperfusion part 2. Circulation 2001;103:2987-2992

7