AnexaRecomandrile Societii Europene de Oncologie Medical (ESMO) pentru diagnosticul, tratamentul i urmrirea post terapeutic, n afeciunile oncologice.Actualizare dup ediia Annals of Oncology 2009; Vol 20, Suppliment 4. Revista oficial a Societaii Europene de Oncologie Medical i a societii Japoneze de Oncologie MedicalRevista Publicat de Oxford University Press, Great Clarendon StreetOxford OX2 6DP, UKComitetul de TraducereCiprian AldeaRodica AnghelTudor CiuleanuAdina CroitoruStefan CurascuMircea DediuAlexandru GrigorescuAnca LupuLaurentia MineaViorica NagyGabriela RahneaMembri ai Comisiei Nationale de Oncologie a Ministerului SntiiTraducere efectuat cu permisiuneaOxford University Press, Great Clarendon Street Oxford OX2 6DP, UKsiEuropean Society of Medical Oncology, Education Department, Via L. Taddei 4, CH-6962 Lugano, Switzerland1Recomandri clinice Cancerul mamarRecomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrireAnnals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10iv14, 2009doi:10.1093/annonc/mdp114V. Kataja1 & M. Castiglione2Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice 1Departmentul de Oncologie, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland; 2Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University ofGeneva, Geneva, SwitzerlandEpidemiologie n2006, incidenaanualajustatnfunciedevrstacancerului mamar nUniunea European (date din 25 de ri) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anual prin cancer mamar afost de25/100.000femei. Incidenacretedincauzaintroducerii screening-ului prin mamografiei creterii speranei deviaapopulaiei. Ratamortalitii asczut, mai alesn subgrupul pacientelor tinere, datorit depistrii precoce i mbuntirii opiunilor terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este nc principala cauz de mortalitate prin cancer. Diagnosticare Stabilirea diagnosticului se bazeaz pe trei componente majore: examinarea clinic, imagistici anatomopatologic. Examinareaclinicincludepalpareabimanualasnilor i a limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistic implic efectuarea mamografiei bilaterale i a ecografieiambilor sniia limfoganglionilor locoregionali.Rezonana magnetic nuclear nu este o procedur de rutin, dar poate fi luat n considerare n cazuln care exist incertitudini privind diagnosticul, ca de exemplu n cazul investigrii unui esut mamar cu densitate mare, sau atunci cnd exist ganglioni axilari dar nu se poate obiectiva tumora primar de la nivelul snului. Diagnosticulanatomopatologic trebuie s se bazeze pe biopsia obinut sub ghidajmanual sau preferabil ultrasonografic sau stereotactic. nainte de orice intervenie chirurgical trebuie efectuatbiopsiasau, dacacestanuesteposibil, mcar aspiraiacitologiccuacsubire, pentru confirmarea diagnosticului de carcinom. Diagnosticulpatologic finalar trebuistabilitn conformitate cu clasificarea WHO iTNM, dup examinarea complet a tuturor specimenelor tisulare prelevate.Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea clinic a boliiinclude obinerea uneianamneze complete, a antecedentelor familialedecancer mamar, ovariansaucualtlocalizare, examenul fiziccomplet, evaluarea statusului de performan, hemoleucograma complet, teste funcionale hepatice i renale, fosfataza alcalin, calcemia. Determinarea prezenei/absenei menopauzei este deosebit de important; dac exist incertitudini, se recomand efectuarea dozrilor hormonale. Stadializarea preoperatorie a bolii include clasificarea clinic TNM, examinarea anatomopatologic a biopsiei, care include tipul histopatologic, gradul de difereniere, i trebuie s cuprind suficient esut ct s permit determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici (PgR) i statusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [III, B]. 2Cnd se preconizeaz iniierea unui tratament sistemic preoperatoriu (neoadjuvant) trebuie sseexcludprezenabolii metastatice, prininvestigaii suplimentarecumar fi radiografia toracic, ecografiaabdominal, scintigrafiaosoas. Acesteinvestigaii sunt recomandatede asemenealapacienii custadiuclinicavansat (tumori mari sauganglioni limfatici decelabili la palpare) sauatunci cndvalorileanalizelor sausimptomatologiaindicprezenametastazelor chiar i atunci cnd nu este preconizat tratamentul neoadjuvant [III, B].Dupinterveniachirurgical, raportul anatomopatologictrebuiesinclud: numrul de tumori decelate n esutul mamar rezecat, diametrul maxim al celei mai mari tumori (adic T), tipul i gradul histologic al tumorii evaluarea marginilor de rezecie, inclusiv marginea minim exprimat nmilimetri i direciaanatomicaacesteia; numrul total delimfoganglioni extirpai, numrul limfoganglionilor pozitivi, extinderea invaziei ganglionare (ITC, micrometastaze, metastaze) (adic N). Efectuarea biopsiei ganglionului santineleste indicat pentru stadializarea ganglionilor axilari lapacientecutumori stadiuclinicI sauII. Raportul anatomopatologic trebuiesincludi evaluarea imunohistochimic a ER i PgR folosind metodologia standard (deexemplu Allred sau scorul H)i determinareaprinIHCaexpresiei HER2. Determinareagradului deamplificareal genei care codific HER2 se poate face direct din orice tumor folosind tehnica hibridizrii in situ (FISH sau CISH) sau atunci cnd rezultatul imunohistochimic este incert (2+). Trebuie raportat de asemenea i invazia limfovascular sau vascular. Exist trei grupe de risc sczut, intermediar i crescut bazate pe calcularea riscului de recuren; acesta ine cont de vrst, dimensiunea tumorii, gradulhistologic, invazia vascular, invadarea limfoganglionilor axilari, statusul ER/PgR i HER2 (Tabelul 1). Rolulprofiluluigenetic/molecular pare promitor, dar necesit validri prospective nainte de a fi implementat n utilizarea de rutin. Planificarea tratamentului Discuiilencomisii multidisciplinareformatedinoncologmedical, chirurgspecializat n chirurgia snului, radioterapeut i anatomopatolog trebuie s duc la o strategie terapeutic care s integreze tratamentullocal i terapia sistemic i s stabileasc secvena optim a acestora [III, B].Trebuie luat n considerare icomponenta ereditar a canceruluimamar, iar unde este cazul trebuie discutate msurile profilactice ce decurg n urma sfatului genetic i testrii genetice a pacientei [IV, B].Tratamentul local Carcinomul non-invaziv Carcinomulintraductal(carcinomulductalin situDCIS) poate fi tratat prin excizie limitat (intervenie chirurgical conservatoare) dac se pot obine margini de siguran cu esut sntos. Nu exist consens n ceea ce privete noiunea de margininegativesigure. Cu toate acestea, marginile>10mmsunt considerateadecvate, iar cele 3-4 cm), tumorimulticentrice, la paciente cu antecedente de interveniichirurgicale n axilsaubiopsii axilareextinse, dupreconstruciemamarsauimplanturi protetice, ntimpul sarcinii sau alptrii, sau dup tratament neoadjuvant. Contraindicaii ale interveniei limitate sunt tumorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sni mici, mai ales cnd pacienta nu a urmat chimioterapie neoadjuvant), cnd exist marginipozitive dup rezecie, n cazul cancerului mamar cu fenomene inflamatorii, sau dac pacienta dorete mastectomie radical. Radioterapia postoperatorie este clar indicat la pacientele care au suferit intervenii limitate [I, A]. Radioterapia reduce cu dou treimirisculrecurenelor locale icrete supravieuirea.La pacientele cu vrsta peste 70 ani cu tumoriER pozitive, pT1N0, cu marginide siguran libere radioterapia poate fi substituit de tratamentul cu tamoxifen [II, B].Tabelul 1. Definiia categoriilor de risc pentru pacienii cu cancer mamar operat Risc sczut Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea tuturorcriteriilor de mai jos:Riscul de recuren estimat la 10 ani (%) pT 2 cm Grad 1 Absena invaziei vaselor peritumorale ER i PgR pozitivi HER2 negativ Vrst 35 ani 2 cm Grad 2 sau 3 Prezena invaziei vaselor peritumorale ER i PgRabsent HER2 supraexprimat sau amplificat Vrst < 35 aniSAUInvazia a 1-3 limfoganglioniI HER2 negativ I ER i/sau PgR prezeni10-50%Risc crescut Invazie a 1-3 limfoganglioni i HER2 pozitivI ER i PgR abseni SAU HER2 supraexprimat sau amplificatSAU

> 50Invazie a 4 limfoganglioni 4Radioterapia post-mastectomie este recomandat ntotdeauna pacienilor cu patru sau mai muli ganglioni axilari invadai [II, B], sau cu tumori T3-T4 indiferent de statusul ganglionar [III, B]. Radioterapiapost-mastectomiepoatefi luatnconsiderarei ncazdetumorT1i 1-3 limfoganglioni invadai lapacieni tineri, tumorT2saumai mare, tumori situatecentral, care prezint semne de agresivitate (ER/PgR negative, G3, HER2 pozitive, cu activitate de proliferare crescut, ex. Ki-67 crescut). Tratamentul sistemic neoadjuvant (primar) Tratamentul sistemicneoadjuvant esteindicat ncazul tumorilormamarelocal avansate (stadiile IIIA-B), inclusiv boala inflamatorie [III, B], sau la pacientele cu tumori de dimensiuni mari, operabile per primam, n scopul reducerii dimensiunilor tumorale pentru a permite rezecia limitat [I,A]. nainte de iniierea tratamentului sistemic neoadjuvant se recomand efectuarea unei biopsii pentruadeterminatipul histologici aputeaevaluafactorii predictivi. Mai mult, laaceast categorie de paciente, la care riscul este mai mare, este necesar efectuarea stadializrii clinice completepentruaexcludeprezenaleziunilor metastatice. Poateconstanchimioterapiesau tratament hormonal, alegereabazndu-sepefactorii predictivi precumncazul tratamentului adjuvant. Trastuzumabul trebuiesfieluat nconsiderarepentrupacientelecutumori HER2 pozitive. Dac este posibil, acest tratament ar trebui urmat de operaie, radioterapie i tratament sistemic adjuvant. Tratamentul sistemic adjuvant Tratamentul este iniiat cu scopul de a obine o reducere a riscului de recuren calculat, care poate fi obinut cu toxiciti legate de tratament acceptabile. Expresia receptorilor hormonali i aHER2reprezintcei mai relevani factori predictivi nceeaceprivetediferitelestrategii terapeutice. Tumorile cu grad nalt sau intermediar de expresie a ER i/sau PgR sunt considerate responsive la tratamentul hormonal. Pacienii la care nu se poate detecta expresia ER sau PgR sunt considerai rezisteni la acest tratament. Responsivitatea la tratamentul hormonal este consideratincertatunci cndnivelul deexpresieal ERi PgResteredus, PgRnusunt exprimai, tumora este G3, markerii de proliferare (ex. Ki 67) sunt crescui, exist supraexpresie HER2, sau exist expresie de uPA i PAI-1.La pacientele cu tumori sensibile la tratamentul hormonal se poate administra numai acest tip de tratament (Tabelul 2), sau acesta poate fi asociat cu chimioterapia. Tumorile cu responsivitate incert se trateaz de obicei prin ambele metode. Pacientele ale cror tumori sunt neresponsive obin beneficii mai mari de la chimioterapie i nu ar trebui s primeasc tratament hormonal. Pe lng aceste dou tipuri de tratament, la pacientele cu tumori care exprim HER2 (supraexpresiesauamplificaregenic) ar trebui luat nconsideraretratamentul adjuvant cu trastuzumab (vezi mai jos). Tabelul 2. Alegerea modalitilor terapeutice n conformitate cu Consensul de la St Gallen 2007 (Goldhirsch A et al., 2007)Statusul HER2 Receptori pozitivi Rezultat incert Receptori negativiNegativ HTa(se poate lua n considerare asocierea CT n funcie de categoria de risc)bHT (se poate lua n considerare asocierea CT n funcie de categoria de risc)CTPozitiv HT + Trastuzumab+ CT HT + Trastuzumab+ CTTrastuzumab+ CTa Hormonoterapia este eficace pentru prevenia carcinomului ductal in situ i de aceea poate fi luat n considerare la pacientele cu neoplasm mamar invaziv cu risc foarte sczut5bLa pacientele hormonoresponsive sau cu rspuns incert, necesitatea asocierii chimioterapiei se face n funcie de expresia receptorilor steroidieni, i de categoria de risc n care este ncadrat pacientaHT, tratament hormonal; CT, chimioterapie. n fiecare caz, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie inut cont de beneficiile poteniale, efectele secundare posibile i preferinele pacientei. Pentru facilitarea comunicriintre medic i pacient, n vederea alegerii tratamentului adjuvant, au fost puse la punct mai multe instrumente specializate. Tratamentul hormonal De acest tratament ar trebui s beneficieze pacientele cu tumori hormono-sensibile sau cu sensibilitate incert (Tabelul 2). . Lafemeilenpremenopauzesteindicatasociereadintreablaiafunciei ovarienei tamoxifen, sau numaitratament cu tamoxifen (20 mg/zi timp de 5 ani). Extirparea sau iradierea ovarelor reprezint metode de ablaie ireversibil a funciei ovariene. Analogii hormonului eliberator degonadodropin(analogi GnRH) produc deobicei supresieovarianreversibil. Acetia ar trebui administrai cel puin 2 ani, ns durata optim pentru acest tip de tratament nu a fost stabilit [III, D]. n prezent nu se recomand folosirea ca tratament adjuvant a asocierii ntre analogi GnRH i inhibitori de aromataz (AI) sau a inhibitorilor de aromataz ca monoterapie. La femeile n premenopauz analogii de GnRH pot fi iniiaiconcomitent cu chimioterapia, ceea ce conduce la o instalare rapid a amenoreei. npostmenopauz, tratamentul timpde5ani cutamoxifenncreprezintoalternativ viabillaanumitecategorii depacieni. nceeacepriveteinhibitorii dearomataz, celemai utilizate strategii sunt introducerea acestora dup 2-3 ani de tamoxifen sau chiar de la nceput [I, A]. Iniierea tratamentului cu AI este opiunea preferabil la pacientele cu risc crescut de recidiv (tumori de dimensiunimari, ganglionipozitivi, tumori HER2 pozitive). Pentru pacientele care au ncheiat 5 ani de tratament cu tamoxifen, se poate lua n considerare administrarea AI nc 2-3 ani, nspecial laceleculimfoganglioni invadai [I, A]. Duratatotaloptimatratamentului hormonal este de 5 pn la 10 ani, 5 ani de tratament cu tamoxifen fiind considerat tratamentul standard. Hormonoterapia trebuie administrat mai curnd secvenial dect concomitent cu chimioterapia [II, A]. Nu este clar dac AI trebuie iniiai concomitent sau secvenial chimioterapiei. Trebuie luate n considerare efectele secundare osteoarticulare pe termen lung ale inhibitorilor dearomataz. Femeiletratatecuinhibitori dearomatazar trebui sprimeasc suplimente cu vitamina D i calciu. Nu exist dovezi clare care s susin utilizarea bisfosfonailor ca tratament adjuvant, concomitent cu inhibitoriide aromataz. n acest sens, exist n derulare cteva studii randomizate care urmeaz s comunice rezultatele. naintea iniierii tratamentului cu AI ar trebui determinat densitatea mineral osoas (BMD) prin DEXA i s primeasc tratament cu bisfosfonai dac scorul T este mai mic de -2,5 SD, ceea ce semnific osteoporoz.Chimioterapia Chimioterapia adjuvant este n general indicat pacientelor cu risc intermediar sau crescut. Exist o multitudine de regimuriterapeutice acceptate pentru tratamentulchimioterapic adjuvant (tabelul3). Se recomand administrarea antraciclinelor tuturor pacienilor dar mai ales pacienilor cuHER2amplificat. Cutoateacestea, launii pacieni (vrstnici, cucontraindicaii cardiace) se pot administra regimuri care nu conin antracicline (CMF). Durata optim a tratamentului nu este cunoscut. Cu toate acestea trebuie administrare cel puin patru cicluri (16 sptmni), intindu-sespreadministrareaa6-8cicluri (18-24sptmni). Folosireataxanilor poatefi limitatnumai lapacientelecurisccrescut. Folosireachimioterapiei cudensificarede doz i administrare profilactic de G-CSF este controversat, n timp ce folosirea terapiei n doze mari ce necesit administrarea de celule stem periferice nu este recomandat. Chimioterapia cu 6duratmai scurt(12-16sptmni) poatefi administratpacienilor vrstnici, lacarerolul chimioterapiei nu este clar stabilit. Pacientele n premenopauz pot beneficia n timpul primului an de tratament de administrarea la 3-6 luni a unei perfuzii cu bisfosfonai, pentru combate scderea densitii osoase asociat cu modificrile hormonale definitive sau temporare din timpul tratamentului adjuvant [II, B]. Tabelul 4. Regimuri de chimioterapie adjuvant Tipul regimuluiNumr de cicluriDurata unui ciclu (sptmni) CMF 6 4ACMF44 (-8)34CEF6 4CAF 6 4ACT44 33ACT (G-CSF)44 22DAC6 3FECD33 33FEC1006 3ADCMF333 334DC 4 3A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, fluorouracil; G-CSF, filgrastim; M, metotrexat; T, paclitaxel. Trastuzumabul Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2 (3+) sau prezint amplificare a genei HER2 pot obine beneficii n urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu exist dovezi referitoare la eficacitatea trastuzumabuluila pacientele fr invazie limfoganglionar icu tumorimici( < 1 cm) HER2pozitive, mai alesncazul tumorilor responsivelatratamentul hormonal. Pebaza analizelor defarmacocinetic, administrareaodatla3sptmni (6mg/kg)esteconsiderat echivalent cu administrarea sptmnal (2 mg/kg). Durata standard a tratamentului cu trastuzumab nu a fost nc stabilit, n prezent fiind acceptat intervalul de 1 an. Administrarea de trastuzumab poate fi nceput concomitent cu cea de taxani, dar nu se recomand asocierea cu antracicline. Chiar i atunci cnd se administreaz dup regimuri care includantraciclinetrastuzumabul areefectecardiotoxice, astfel nct funciacardiacartrebui monitorizat de rutin. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia, fr chimioterapie nu este susinut de dovezi din studiile clinice. Este important s se evite administrarea trastuzumabului la pacieni cu fracie de ejecie a ventriculului stng sczut ( 12 luni, se poate administra din nou tamoxifen:acesta n asociere cu ablaieovarian(realizatprinadministrareadeanalogi ai hormonului eliberator dehormon luteinizant sau intervenie chirurgical) reprezint cea mai bun opiune [I, B] . n caz contrar pot fi luai n considerare inhibitori de aromataz de generaia a treia, dup sau concomitent cu ablaia ovarian. Pacientele n postmenopauz.Dac nu s-au administrat inhibitori de aromataz de generaia a treia(anastrozol, letrozol, exemestan), acetiareprezintopiuneaterapeuticpreferatatunci cnd sunt utilizai n prima linie de tratament, deoarece sunt superiori fa de tamoxifen n ceea ce priveterataderspuns, timpul pnlaprogresiabolii i ncazul letrozolului supravieuirea globalela2ani [II, A]. ncazuri selectatetamoxifenul rmneoalternativacceptabilca tratament de prim linie. Tratamentul hormonal de linia a doua poate include tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, fulvestrant, megestrol acetat i androgeni. Nu pot fi oferite recomandri clare referitoare la ordinea optim de utilizare a diferitelor clase de medicamente hormonale i mai ales nu se cunoate care este cea mai bun opiune terapeutic n cazul progresiei dup inhibitori de aromataz.Lapacientelelacaretumorapareafi rezistentlatratamentul hormonal ar trebui iniiat chimioterapia sau aceste ar trebui nrolate n studii clinice. 12Pacientele cu neoplasmmamar tipul bazal (cancer mamar cu receptori negativi) Pacientele ale cror tumori nu exprim receptori hormonali sunt candidate pentru chimioterapie citotoxic. Agenii i regimurile disponibile sunt prezentate n Tabelul 3. Singurul standardterapeuticcunivel deevidenI estefolosirearegimurilor terapeutice careinclud taxani, ca tratament de prim linie lapacientele care progreseaz dup tratamentuladjuvant cu antracicline [I, A]. Alegerea regimuluii a agentuluichimioterapic trebuie individualizat i trebuie inut cont de factorii listai n Tabelul 1. Pentrumareamajoritateapacienilor, supravieuireaduputilizareasecvenialaunui singur agent chimioterapic este echivalent cu cea dup utilizarea unei combinaii, dar este asociat cu toxicitate mai redus i calitate mai bun a vieii pacientei. Aadar, n absena necesitii obinerii rapide a unui rspuns semnificativ aa cum se impune pentru controlul simptomatologiei sau n situaii amenintoare de via, se prefer administrarea secvenial a unui singur agent citotoxic. Cu toate acestea, foarte puine studiiclinice au tratat corect aceast problem, ceea ce face s fie necesar apariia unor studiiclinice, prospective, randomizate pentru a compara tratamentulmonochimioterapic secvenial, cu combinaiile de chimioterapice n prima linie de tratament la pacientele cu CMM. Nu exist o abordare standard pentru pacientele care necesit linia a doua de tratament din moment ce nu exist date care s ateste superioritatea vreunui regim. Durata fiecruiregim inumrulde regimuricare pot fiutilizate trebuie individualizate n cazul fiecrui pacient. Continuareadupliniaatreiadetratament poatefi justificatla pacieni cu status bun de performan i care au beneficiat de chimioterapia anterioar. Nu se recomand administrarea de regimuri n doz mare (high-dose chemotherapy). Tabelul 3.Ctevadinregimurile/agenii chimioterapici utilizai lapacientelecucancer mamar metastaticRegimuri care nu conin antracicline - Ciclofosfamid/metotrexat/fluorouracil (CMF)- Combinaii pe baz de sruri de platin (ex Cisplatin + 5Fluorouracil)- Capecitabin - Vinorelbin - Capecitabin+vinorelbin - VinorelbinGemcitabin- Ciclofosfamid oral cu sau fr metotrexat (chimioterapie metronomic)Regimuri care conin antracicline - Epirubicin monochimioterapie (sptmnal sau la 3 sptmni)- Doxorubicin/ciclofosfamid sau epirubicin/ciclofosfamid- Doxorubicin lipozomal cu sau fr ciclofosfamid- Fluorouracil/doxorubicin/ciclofosfamid - Fluorouracil/epirubicin/ciclofosfamid Regimuri care conin taxani - Paclitaxel sptmnal (monochimioterapie) - Docetaxel la 3 sptmni sau sptmnal (monochimioterapie)- Doxorubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel) - Epirubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel) - Docetaxel/capecitabin - Paclitaxel/gemcitabin- Paclitaxel/vinorelbin- Paclitaxel/carboplatib13Noi ageni citotoxici- Ixabepilone- Abraxane (nab-paclitaxel)Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2/neu Pacientele cu cancer mamar metastatic care supraexprim HER2 ar trebuis primeasc trastuzumab ca monoterapie sau n asociere cu un regim de chimioterapie. Trastuzumabul trebuie oferit ct mai devreme tuturor pacientelor cu CMM care supraexprim HER2. Pacienii trebuies-i monitorizezefunciacardiacnaintei ntimpul tratamentului cu trastuzumab. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia este n curs de evaluare, iar studiul EGF30008careinvestigheazasocierealapatinibletrozol tocmai aterminat nrolrile. Datele retrospective i rezultatele obinute din studiul de faz III, randomizat Trial Beyond Progressionauartat ccontinuareaadministrrii trastuzumabului nasocierecuunalt agent chimioterapic, dup progresia iniial a bolii, este superioar fa de discontinuarea acestuia. Odat cu aprobarea lapatinibului n tratamentul bolii metastatice, rmne deschis problema continurii trastuzumabului sau a schimbrii terapiei, folosind lapatinib. Lapatinibuln combinaie cu xeloda a dovedit o cretere semnificativ a timpuluipn la progresia bolii, la pacienii care au prezentat progresia bolii dup tratamentul cu trastuzumab. Ali ageni ndreptai mpotrivaHER2sauatuturor receptorilor familiei HERcumar fi pertuzumab i HKI-272 sunt n curs de investigare, ca i combinaiile dintre trastuzumab i ali ageni biologici cu sau fr chimioterapie, n ncercarea de a rezolva problema rezistenei la trastuzumab.Utilizarea altor ageni biologici Civa ageni biologici sau molecule intite sunt n acest moment n curs de investigare n monoterapie sau n combinaii. Bevacizumabul, un agent antiangiogenic,a fost aprobat de FDA ide EMEA pentru a fi utilizat n asociere cu paclitaxel ca prim linie de tratament pentru CMM. Cu toate acestea, unal doileastudiurandomizat defazIII nuaconfirmat valoareabevacizumabului la populaii neselectate cu cancer mamar i trebuie efectuate eforturi pentru a identificaclar cine poate beneficia dup aceste terapii costisitoare. Sunitinibul, un inhibitor potent al mai multor tirozin kinaze, cu efect antiangiogenic i antiproliferativ este n curs de investigare n studii de faz III, la paciente HER2 negative i pozitive. Evaluarea rspunsului Se recomand ca dup 3 luni de tratament hormonal sau dup dou/trei cicluri de chimioterapierspunsul latratament sfieevaluat clinic, subiectiv(dectrepacient, prin descrierea simptomelor), prin analize iprin repetarea investigaiilor imagistice care iniialau pus n eviden leziuni secundare. Cu toate acestea, intervalul dintre reevaluri trebuie s fie individualizat n funcie de necesitile clinice ale pacienilor i de agresivitatea bolii. La monitorizarea rspunsului, n cazul leziunilor secundare dificil de msurat, poate contribuidozarea markerilortumorali(CA 15-3), dar aceast analiz nu ar trebuiutilizat ca justificare unic pentru deciziile terapeutice. Rolul PET/PET-CT n evaluarea rspunsului nu este nc clar stabilit.14Urmrire Urmrirea dup finalizarea tratamentului recurenelor loco-regionale se face la fel ca pentru tumorile mamare primare. Pacientele trebuie evaluate suficient de frecvent pentru a asigura un tratament paliativ optim i o calitate a vieii ct mai bun, ceea ce nseamn la 2-3 luni, n medie, n cazul hormonoterapiei, i dup 1-2 cicluri n cazul chimioterapiei. Notn parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cumsunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrilendreptul croranuestetrecut ungradderecomandareaufost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie1. ESO-MBC Task Force. Metastatic breast cancer. Recommendations proposalfrom the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16:910.2. Kataja V, Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMOClinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol2008; 19 (Suppl 2): ii11ii13.3. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: BreastCancer, Version 2. In Edition 2008.4. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N et al. Achievements in systemictherapies in the pre-genomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007;12: 253270.5. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxelversus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;17: 23412354.6. OShaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabineplus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients withadvanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20:28122823.7. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versuspaclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prioranthracycline treatment: final results of a global phase III study. J Clin Oncol2008; 26: 39503957.8. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab andvinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J ClinOncol 2001; 19: 27222730.9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versuspaclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357:26662676.10. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxelin first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24:39123918.11. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastaticbreast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366.15Cancerul ovarian epitelialRecomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrireS. Aebi1 & M. Castiglione2Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri TerapeuticeBreast/Gynecologic Cancer Center and Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern, Switzerland; Bern, SwitzerlandAnnals of Oncology 20 (Supplement 4): iv21iv23, 2009doi:10.1093/annonc/mdp117IncidenIncidenacancerului ovariannUniuneaEuropeanestede18/100.000, iarmortalitatea estede12/100.000femei/an. Vrstamedielamomentul diagnosticului estede63deani. Incidena crete cu vrsta, fiind maxim n decada a opta. DiagnosticDiagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabilete pe baza examenului histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s fie n concordan cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii. Subtipurile stabilite sunt: carcinomseros, mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziionale, mixt i nedifereniat.Stadializare i evaluarea risculuiStadializarea chirurgical impune o laparotomie exploratorie, efectuat pe linia median a abdomenului, cu examinarea minuioas a ntregii caviti abdominale, realizat n conformitate cu ghidul de clasificare al Federaiei Internaionale de Obstetric i Ginecologie (FIGO). Dac boala apare limitat la nivelul ovarului, n afar de lavajul peritoneal sunt necesare biopsierea peritoneului diafragmatic, a receselor paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolic, i efectuarea de biopsii sau disecia ganglionilor paraaortici i pelvini.Intervenia chirurgical trebuie efectuat de un ginecolog oncolog cu instruire adecvat i experien n tratamentul cancerului ovarian [III, B].Stadializarea corect utilizeaz clasificarea FIGO i AJCC aa cum se arat n Tabelul 1.Tabelul 1.Stadializarea cencerului ovarian folosind ClasificareaFederaie Internaionale de Ginecologie i Obstetric (FIGO) i American Joint Committee on Cancer (AJCC). Stadiu I Boal limitat la nivelul ovarului Ia Boal limitat la un ovarIb Boal limitat la ambele ovareIc Capsul rupt,invadat de tumor sau lavaj peritoneal pozitiva Stadiu II Extensie pelvinIIa Invadeaz uterul sau trompeleIIb Invadeaz alte esuturi pelvine, IIc Lavaj peritoneal pozitiv, ascitStadiu III Extensie abdominal i/saulimfoganglioni locoregionaliIIIa Metastaze peritoneale microscopice IIIb Metastaze peritoneale macroscopice 2cm IIIc Metastaze peritoneale macroscopice Stadiul IV Metastaze la distan, n afara cavitii peritoneale a Pentru estimarea prognosticului, incluznd inclusiv ruptura iatrogen a capsulei16n afar de stadiu obint n urma interveniei chirurgicale, ali factori de prognostic favorabil stabilii sunt: volumul tumoral mic (nainte i dup operaie), vrsta tnr, statusul de performan bun, tip celular altuldect celmucinos sau cu celule clare, tumor bine difereniat iabsena ascitei. Pentru pacientele n stadiu I de boal, gradul de difereniere sczut, absena aderenelor, ascita n cantitate minim, subgrupele a/b versus c i tipul celular altul dect cu celule clare sunt considerate factori de prognostic bun.nainte de intervenia chirurgical i/sau chimioterapie, pacientelor li se recomand efectuareaunei tomografii computerizat(CT) abdomino-pelvin, radiografietoracic, CA125 seric, ohemoleucogramcompleti testebiochimicepentruevaluareafunciei hepaticei renal. Nu se recomand utilizarea de rutin a FDG-PET-CT pentru stadializarea iniial a bolii. Plan de tratamentAlegerea tipului de intervenie chirurgical i stabilirea necesitii chimioterapiei postoperatorii depind de stadiu i de ali factori de prognostic clinico-patologici.Stadiul incipient de boal; FIGO I i IIaInterveniachirurgicalconstnpracticareahisterectomiei totaleabdominale, salpingo-ooforectomieibilaterale, omentectomie, biopsiiperitoneale incluznd recesurile paracolice icel puin biosierea ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc pstrarea fertilitii, ncazul localizrii unilateraleatumorii (stadiuI) cuhistologiefavorabil, salpingo-ooforectomiaunilateralpoatesnuseasociezecuunriscmarederecuren. Dacovarul controlateral nu apare normal la inspecie trebuie efectuat biopsia n pan a acestuia. Tumorile n stadiul I FIGO, cu aderene dense la alte structuri pelvine, trebuie suprastadializate i tratate ca tumori n stadiul II FIGO ntruct rata recurenelor este similar.Pentru stadiul FIGO Ia/b, tumori bine difereniate, cu alt histologie dect cu celule clare, este acceptat intervenia chirugical ca unic modalitate terapeutic [I, A]. Pentru stadiul FIGO I a/b, slab difereniat, cu aderene dense, histologia cu celule clare i pentru stadiile FIGO, Ic i IIa toate gradele se indic intervenia chirurgical i dup stadializarea chirurgical optim se recomand chimioterapie adjuvant [I, A].Dac se opteaz pentru polichimioterapie, se recomand trei cicluri de carboplatin [aria de sub curb (AUC) 5-7 mg/ml/min] + paclitaxel 175 mg/m2/3 h pentru cancerul ovarian incipient [II, B]. n toate celelalte situaii se recomand utilizarea a ase cicluri de carboplatinpaclitaxel. Boala avansat; stadiile IIb-IIIc FIGOIntervenia chirurgical trebui s includ histerectomia abdominal total i salpingo-ooforectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii de stadializare dup tehnica descris. Efortul chirurgical iniial maximal va fi ndreptat pentru realizarea unei citoreducii optimale cu scopul de a nu lsa pe loc boal rezidual.Chimioterapia standard recomandat pentru cancerul ovarian avansat, stadiile IIb-IIIc, este reprezentat de admisitrarea a6 cicluri cu carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min paclitaxel 175 mg/m2 lainterval de3sptmni. Pacienii trebuiesprimeascdozeleoptimedechimioterapie, n funciederatafiltrrii glomerulare(RFG) i greutateacorporal; estedescurajatreducerea dozelor la persoanele cu obezitate [III]. Dac citoreducia maximal iniial nu a fost fcut, va fi luat n considerare chirurgia de citoreducie de interval (interval debulking surgery) la pacientele care rspund la chimioterapie sau prezint boal staionar [II, B]. Aceast intervenie va fi n mod ideal realizat dup trei cicluri de chimioterapie i va fi urmat de alte trei cicluri de chimioterapie.Nu exist dovada unui beneficiu de supravieuire pentru chirurgia second look la ncheierea chimioterapiei la pacienii la care s-a obinut remisiunea complet. Aceast procedur trebuie luat n considerare doar ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreduciei secundare n cazul unei laparotomii second look nu este dovedit.17Chimioterapia intraperitoneal trebuie considerat o opiune pentru paciente selectate, n centrele care au experien n acest domeniu.Chimioterapia neoadjuvant este o alternativ terapeutic viabil pentru paciente considerate iniial ca avnd boal nerezecabil optimal din cauza unor factori legai fie de tumor fie de pacient; totui, datele existente sugereaz c beneficiul de supravieuire pare a fi inferior celui obinut dup o intervenie chirurgicaliniial optimal urmat de chimioterapie adjuvant. Boala avansat; stadiul IV FIGOPacientelecuneoplasmovarianstadiuIVpot obineunbeneficiunceeaceprivete supravieuirea, n urma citoreduciei chirurgicale maximale realizat n timpul laparotomiei iniiale [III, B], dei nu exist studii randomizate care s clarifice acest lucru. Pacienteletinerecustatusdeperformanbun, avndcauniclocalizareabolii extra-abdominale prezena revrsatului pleural, metastaze de volum mic i nici o disfuncie major de organ, ar trebui luate n discuie pentru intervenia chirurgical la fel ca pacientele cu stadiu IIb-III FIGO. Dac nu este planificat realizarea unei intervenii chirurgicale, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie, iar chimioterapia trebuie administrat conform recomandrilor de mai sus pentru stadiile FIGO IIb-IIIc.Evaluarea rspunsuluiNivelurile CA125 n timpul chimioterapiei se coreleaz cu rspunsul tumoral i supravieuirea [III, A]. Nivelul CA125 va fi determinat la intervale regulate n timpul chimioterapiei (de ex. naintea fiecrui ciclu de chimioterapie).Pacientelorcare prezentauanomaliipeTC,li sevarepetaexaminarea dupalaselea ciclu, n afara cazurilor n care exist dovezi c boala este refractar; n acest caz examenul CT va fi indicat mai devreme.Pacientele cu CT normal iniial, nu au nevoie de examinri CT suplimentare dac nu exist semne clinice sau biochimice de progresie a bolii. O examinare CT intermediar dup trei cicluri de chimioterapie trebuie considerat la pacientele cu serologia CA125 negativ sau pentru cele la care se are n vedere chirurgia citoreductiv de interval.DatelecurentenususinrecomandareaderutinaTratamentului dentreineredup6 cicluri; totui, datelepentru12luni dentreinerecupaclitaxel trebuiediscutatecupacientele, avnd n vedere ameliorarea semnificativ a supravieuirii fr progresia bolii [II, C], n special la pacientele cu concentraii sczute ale CA125 [III, B]. La pacientele cu rspuns parial (sau CA125 crescut) dup ase cicluri, dar la care scderea CA125 mai continu, va fi considerat administrarea suplimentar a trei cicluri din aceeai chimioterapie [V, D].MonitorizareUrmrirea pacienilor cu cancer ovarian presupune realizarea de ctremedic a unei anamneze detaliat, examen clinic obiectiv incluznd examinarea pelvisuluila fiecare 3 luni, n primii 2 ani, la fiecare 4 luni n al treilea an i la 6 luni n al patrulea i al cincilea an sau pn cnd este documentat progresia bolii.CA125 poate prezice cu acuratee recurena tumorii [I, A] i trebuie efectuat la fiecare din examinrile ulterioare. Nu este clar dac, diagnosticulprecoce al recidivelor pe baza creterilor valorilor CA125 aduce vreun beneficiu. CT trebuie efectuat n cazul n care exist dovezi clinice sau biochimice (CA125) privind progresia bolii.Boala recurentPacientele care au un interval lung (>1 an) de la tratamentul chirurgical iniial vor fi evaluate pentrurezeciachirurgicalarecidivei [III, A]. Pacientelor cuuninterval lung(>6luni) dela chimioterapia iniial li se va propune o chimioterapie pe baz de platin (carboplatin+paclitaxel, carboplatin+gemcitabin) [I, A]. Pentru pacientele cu un interval liber scurt de la ultima 18administraredechimioterapiei cuadouarecderesaurecderi ulterioare, vafi considerat chimioterapia paliativ cu doxorubicin lipozomal peghilat, gemcitabin sau topotecan [II,B].Notn parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cumsunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrilendreptul croranuestetrecut ungradderecomandareaufost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie1. ArmstrongDK, BundyB, Wenzel Let al. Intraperitoneal cisplatinandpaclitaxel inovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 3443.2. Bell J, BradyMF, YoungRCet al. RandomizedphaseIII trial ofthreeversussixcyclesof adjuvant carboplatinandpaclitaxel inearlystageepithelial ovariancarcinoma: aGynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432439.3. BristowRE, Eisenhauer EL, SantillanA, Chi DS. Delayingtheprimarysurgical effort for advanced ovarian cancer: a systematic review of neoadjuvantchemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol 2007; 104: 480490.4. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 12481259.5.du Bois A, Luck H-J,Meier Wetal.Arandomizedclinical trialofcisplatin/paclitaxelversus carboplatin/paclitaxel asfirst-linetreatmentof ovarian cancer.JNCICancer Spectrum 2003; 95: 13201329.6. Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25:28732883.7. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125 concentrations. Lancet Oncol 2007; 8: 813821.8. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylatedliposomal doxorubicincomparedwithtopotecaninaphase3randomizedstudyof recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 18.9. ICONCollaborators. Paclitaxel plus carboplatinversusstandardchemotherapywitheither single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002; 360: 505515.10. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL et al. Cancer of the ovary. In Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker NF(eds): StagingClassifications andClinical Practice.Guidelines for Gynaecological Cancers, 3rd edition. International Federation of Gynecology and Obstetrics 2000; 95121; http://www.figo.org/docs/staging_booklet.pdf.11. MarkmanM, LiuPY, RothenbergMLet al. Pretreatment CA-125andriskof relapsein advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 14541458.12. Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenancepaclitaxel inpatientswithadvancedovariancancer after completeresponseto platinumandpaclitaxel-basedchemotherapy: aSouthwest OncologyGroupandGynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: 24602465.13. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IVovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 16.14. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxelcompared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:31943200.15. Pfisterer J, Plante M, Vergote I et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J ClinOncol 2006; 24: 46994707.1916. Piccart MJ, BertelsenK, JamesKet al. Randomizedintergrouptrial of cisplatinpaclitaxel versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000; 92:699708.17. RosePG, NerenstoneS, BradyMFet al. Secondarysurgical cytoreductionfor advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 24892497.18. RustinGJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJet al. Useof CA-125inclinical trial evaluationof new therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:39193926.19. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 15451551.20. Trimbos JB, Parmar M, Vergote I et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 105112.21. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapyontheprognosisinadvancedepithelial ovariancancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332:629634.22. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176182.Cancerul ovarian non-epitelialRecomandrile clinice ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrireN. Colombo1, M. Peiretti1 & M. Castiglione2Din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice 1Departamentul deginecologieoncologic, Institutul EuropeandeOncologie, Milano, Italia;2Institutul deMedicin Social i Preventiv (ISPM), Universitatea Geneva, ElveiaAnnals of Oncology 20 (Supplement 4):iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118IncidenTumorilenon-epitelialereprezintaproximativ10%dintoatecancereleovariene. Tumorilecu celulegerminale(TCG) sunt diagnosticatenprincipal lasubiectetinerentimpcetumorile stromale de cordoane sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezint 5% dintotalitateaneoplaziilor ovarienei 80%dintumorilemaligneovarienenpreadolescen. Tumorilestromalesunt neoplazii rarecarereprezintaproximativ3-5%dintumorilemaligne ovarienei majoritateasunt tumori funcionalecumanifestri clinice. Incidenaanualajustat este 3.7/1000000 i 2.1/1000000 femei pentru TCG i, respectiv, TSCS.DiagnosticSimptomele i semnele iniiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt de obicei caracterizate de durere pelvin subacut, senzaia de presiune pelvin datorat prezeneiuneimase pelvine sauneregulariti aleciclului menstrual. Proceduriledediagnosticvor includeultrasonografia pelvin, tomografiacomputerizatabdomino-pelvin(CTscan), RXtoracici PET-scanpentru cazuri selectate. Lapacienteletinerevorfi determinategonadotropinacorionicumanseric (hCG), titrul alfa-fetoproteinei (AFP) i lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogram complet, funciile hepatice i renale. Inhibina este secretat de tumorile cu celule de granuloas i este un marker util pentruaceastafeciune. ncazul suspiciunii degonadoblastom, sevaobineun cariotippreoperatorlatoatefetelenaintedemenarhdatoritpredileciei acestortumori dea apare n gonade cu disgenezii.20Diagnosticul definitiv decancer ovariannon-epitelial necesitunspecimenchirurgical. Diagnosticul anatomo-patologic va fi fcut de un anatomopatolog cu pregtire n cancerul ovarian, n acord cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO).Subtipurile histologice sunt listate n tabelele 1 i 2. Tabel 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinaleDisgerminomTeratomImaturMaturMonodermal i nalt specializatTumor de sinus endodermalCarcinom embrionarPoliembriomCoriocarcinomForme mixteTabel 2. Clasificarea tumorilor stromale ovariene de cordoane sexualeTumora cu celule stromale-de granuloasTumori cu celule de granuloasTip adultTip juvenilTumori din grupul tecom-fibromTecomFibrom-fibrosarcomTumora stromal sclerozantTumori cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame)Tumori cu celule SertoliTumori cu celule LeydigTumori cu celule Sertoli-LeydigGinandroblastomTumor de cordoane sexuale cu tubuli inelariNeclasificateStadializare i evaluarea risculuiSistemul de stadializare pentru tumorile non-epiteliale ovariene este n general adoptat dup cel utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale aa cum a fost iniial definit de Federaia Internaional deObstetrici Ginecologie(FIGO). Chirurgiapoatefi fcutprinlaparatomiesau, ncazuri selectate, prin laparoscopie. Este necesar o examinare atent a cavitii abdominale. Procedura destadializareincludeomentectomiainfracolic, biopsiaperitoneului diafragmatic, agutierelor paracolice, aperitoneului pelvin, i lavajeperitoneale. Limfadenectomiasistematicnueste cerut; nu exist un consens asupra acesteia. Disecia ganglionilor limfaticieste cerut doar n cazul c se constat ganglioni patologici. O stadializare chirurgical minuioas pentru tumorile de sinus endodermalnu este indicat ntruct toipacieniinecesit chimioterapie. Pentru tumorile stromale evaluarea retroperitoneal nu este obligatorie datorit incidenei foarte reduse a metastazelor retroperitonealenstadii precoce[III, A]. Lapacientelecuceluledegranuloas trebuie practicat un curetaj endometrial pentru a exclude un cancer uterin concomitent. Tumorile cuceluleSertoli-Leydigsunt cel mai adeseacugradredusdemalignitate, dei ocazional o 21variantpuindifereniatpoate ssecomportemai agresiv. nmodtipic tumorile produc androgeni, i virilizarea clinic este notat la 70-85% dintre paciente.Salpingo-ooforectomia unilateral cu pstrarea ovarului contralateral i a uterului este acum considerat drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar n cazurile cu boala avansat, datorit sensibilitii acestor tumori la chimioterapie, i nueste necesar biopsia sistematic ovarian unde ovarul contralateral este macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare de asemenea adecvat la pacientele tinere cu tumori stromale n stadiul I. La pacientele n postmenopauz i la pacientele cu boala n stadiu avansat sau interesare ovarian bilateral, vor fi efectuate histerectomia abdominal i salpingo-ooforectomia bilateral cu o stadializare chirurgical atent.Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit pn n prezent pentru TSCS i diferite articole au raportat c pacientele cu boala avansat au o rat de supravieuire semnificativ mai redus.PentruTCGstadiul estedeasemeneaunfactor deprognosticimportant, dei datorit chimiosensibilitii chiar stadiile avansate pot avea un prognostic bun.Plan de tratamentStadiul precoce de boal; FIGO I-IIaTumori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt diagnosticate ntr-un stadiu precoce. Pacientelenstadiul I auunprognosticexcelent (supravieuirepetermenlungfrsemnede boal la aproximativ 90%) i, dup stadializare chirurgical adecvat, foarte adesea un tratament adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea, pacientele cu teratomimatur stadiul Ia sau disgerminom pur stadiul I pot fi tratate prin chirurgie singur. Toate pacientele cu tumor de sinus endodermal stadiul I sunt tratate cu chimioterapie adjuvant. Datele din literatura de limb englez arat c cea mai utilizat combinaie de chimioterapie este bleomicin, etoposid i cisplatin (BEP) [III, A].Tumori stromale de cordoane sexuale.Majoritatea TSCS (60-95%) sunt n stadiul I n momentul diagnosticului. Pacientele n stadiul I au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de boal la aproximativ 90%). Selecia pacientelor cu TSCS n stadiu precoce pentru orice tratament postoperator este controversat. n prezent beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante trebuiencdemonstrat. Unii autori sugereazterapiaadjuvantpentrupacientelecuTSCS stadiul Ic cu index mitotic nalt. n aceast situaie, chimioterapia bazat pe platin este tratamentul de elecie [II-III].Boala avansat; stadiile IIb-IV FIGOTumori cu celule germinale. Pacientele cu boal avansat vor fi supuse unei chirurgii de citoreducie (debulking) care s ndeprteze ct mai mult posibil din tumora macroscopic, dar fr proceduri extensive avnd n vedere gradul nalt de chimiosensibilitate al acestor tumori. Regimurilebazatepeplatinaufost tratamentul deelecienultimadecadpentruTCG, i regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optim a terapiei este nc dezbtut, ns n generalmuli investigatori recomand trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecat i patru cicluri lapacientelecuboalrezidualmacroscopic [III, A]. Dei disgerminoamelesuntfoarte sensibile la radioterapie, nu exist dovezi care s susin utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG n stadii avansate.Tumori stromale de cordoane sexuale. Chirurgia de citoreducie (debulking), ori de cte ori poate fi fcut, rmne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloas metastatice sau recurente. Chimioterapia pe baz de platin este n mod curent utilizat pentru pacienii cu TSCS avansatesaurecidivate, cuoratglobalderspunsde63-80%. Existdatelimitateprivind utilitateachimioterapiei lapacientecutumori Sertoli-Leydigpersistente, dar aufost raportate rspunsuri lapacientecuboalamsurabil. Regimul BEP3-6cicluri esterecomandat pentru chimioterapia adjuvant postoperatorie i la pacienii cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o activitate interesant n TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [III, A]. Combinaiile ntre taxani i 22platin constituie un candidat raional pentru trialurile viitoare. Exist puine dovezi pentru utilizarea hormonoterapiei i a radioterapiei i aceste modaliti vor fi restrnse la cazuri selectate.Evaluarea rspunsuluiMarkerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA125i inhibina) pot fi corelai cuacurateecu rspunsul tumoral ncursul chimioterapiei. Celemai comunei utilemodaliti deevaluarea rspunsului lachimioterapielapacientelecuboalmsurabilsunt tomografiacomputerizat pentru abdomen, pelvis i torace (n cazuri de suspiciune de metastaze pulmonare) i ultrasonografia pelvin.UrmrireAproximativ 75% din recurenele TCG apar n primul an dup tratamentul iniial; cel mai comun sediu este cavitatea peritoneal i mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali. ncontrast, naturaindolentaTSCScuotendinderecurentardiv(timpmedianpnla reut se aproximativ 4-6 ani), nercesit urmrire ndelungat. Unele raportri au descris recderi la >20 ani (pn la 37 ani) dup diagnostic. Sedii comune de recuren sunt abdomenul superior (55-70%) i pelvisul (30-45%).Viziteledeurmriretrebuiesincludanamneza, examenul fiziccuexaminareapelvisului i markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, i la fiecare 6 luni n anii 3-5 sau pn cnd este documentat progresia. Ultrasonografia pelvin va fi fcut la fiecare 6 luni la pacientele care au avut o chirurgie conservatoare de pstrare a fertilitii, n timp ce examenul CT al abdomenului i pelvisului este de obicei fcut anual. NotNivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea American de Oncologie Clinic sunt date n paranteze ptrate. Enunurile fr not sunt considerate ca practica clinic standard de experii ESMO.Bibliografie1. Young RC, Knapp RC et al. Cap 33 cancer de ovario: cancer, principios ypractica de oncologa. In Vincent T (ed.), Devita, 2nd edition. Barcelona: Salvat1988; 10081018.2. Merino MJ, Jaffe G. Age contrast in ovarian pathology. Cancer 1993; 71 (Suppl):537544.3. Horn-Ross PL, Whittemore AS et al. Collaborative Ovarian Cancer Group, 1992characteristics relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 UScasecontrol studies. VI. Nonepithelial cancers among adults. Epidemiology1992; 3: 490495.4. Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: 231238.5. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. GynecolOncol 1981; 11: 261274.6. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993;71: 15811590.7. Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival insex cord stromal tumors of the ovaryan analysis of 376 women. GynecolOncol 2007; 104: 396400.8. Kurman RJ, Scardino PT, Waldmann TA et al. Malignant germ cell tumors of theovary and testis: an immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci 1979;9: 462466.9. Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma inone ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in thecontralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58:23124128.10. Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification ofgranulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: 13871395.11. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B et al. Granulosa cell tumor of the ovary:prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994; 52: 5055.12. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex-cordstromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55: S62S72.13. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide andcisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ celltumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598606.14. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatincombination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromalmalignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72:131137.15. Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advancedovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol1991; 9: 19501955.Annals of Oncology 20 (Supplement 4):iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118Cancerul de col uterinRecomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizareC. Haie-Meder1, P. Morice2 & M. Castiglione3Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *1Department of Radiology, 2Surgery Service, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 3Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland *Corespondenasetrimitela: ESMOGuidelinesWorkingGroup, ESMOHeadOffice, ViaL. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Ianuarie 2008. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv27iv28, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp119 Inciden Incidena anual a canceruluide coluterin (cancer cervical) n Uniunea European este 13,2/100.000, iar mortalitatea este 5,9/100.000. Diagnostic Diagnosticul patologic ar trebui bazat pe examinarea unei biopsii chirurgicale i raportat n conformitate cu clasificarea WHO. 24Stadializare Procedurile utilizate pentru stadializare includ examinare ginecologic, hemogram i analize biochimice (inclusiv teste funcionale renale i hepatice). IRM este superioar fa de TC n ceea ce privete evaluarea extensiei tumorale, dar cele dou metode sunt echivalente n ceea cepriveteevaluareainvaziei limfoganglionare. Caurmare, IRMabdominali pelvianeste preferabiltomografiei computerizate[III, A]. Pentrudepistarealeziunilor metastaticesepoate facei TCtoracic. DozareaSCCpoatefi utilpentrumonitorizareapacientelor cucarcinom epidermoid, atunci cndvaloareaestecrescutnaintedeiniiereatratamentului. Evaluarea invaziei limfoganglionare prin limfadenectomie pelvian i paraaortic este opional, iar utilitatea PET este n curs de investigare.Cel mai frecvent se folosete clasificarea FIGO (Fdration Internationale de Gyncologie et dObstrtique), bazat pe examinarea clinic. Tratament Esteobligatorie stabilirea strategiei terapeuticedectreoechipmultidisciplinar, n funcie de volumul i extensia tumorii. Stadiul FIGO IA1 Tratamentul standard const n conizaie cu margini libere sau histerectomie simpl (metodasealegenfunciedevrstapacientei) [III, B]. ncazdeinvazielimfovascularse recomand practicarea limfadenectomiei pelviene [III, B]. La pacientele cu afectare nodal tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B]. Stadiul FIGO IA2 Tratamentul chirurgical este standard. Opiunile sunt conizaie sau trahelectomie (la pacientele tinere) i histerectomiesimpl/radical nrestul cazurilor [III, B]. Esteobligatorie limfadenectomia pelvian [III, B]. n caz de invazie a limfoganglionilor pelvieni tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B]. Stadiul FIGO IB1 Pentru aceste paciente nu exist tratament standard. Opiunile sunt intervenia chirurgical, iradierea extern asociat cu brahiterapie, sau tratament combinat (operaie i iradiere) [III, B]. Intervenia chirurgical standard presupune efectuarea histerectomiei radicale, ooforectomieibilaterale (opional) i limfadenectomiei pelviene.n caz de tumorcuprognostic excelent se poate lua n considerare intervenia conservatoare. Tratamentul combinat const de obiceidin brahiterapie preoperatorie urmat dup 6-8 sptmnide intervenie chirurgical.La pacientele cu invazie limfoganglionar tratate chirurgical sau cu tratament combinat, tratamentul standard presupune adugarea chimioradioterapiei concomitente [I, B]. Stadiul FIGO IB2-IVA Tratamentul standard este chimioradioterapia concomitent [I, A]. Aceast modalitate terapeutic este superioar radioterapiei singure n ceea ce privete controlul local al bolii, rata de recurene metastatice, intervalul liber de boal i supravieuirea, avnd ns toxicitate (gastrointestinal ihematologic) maimare [I, A]. Beneficiile par a fimai micila pacientele cu 25boal avansat, stadiulIII iIVA, comparativ cu pacientele cu boal stadiulIB2-IIA/B. n cadrul regimurilor dechimioradioterapie, folosirea asocierilor pebazdesruri deplatin rmne standard. Iradiereaexternsecombincubrahiterapia, iarduratatotalatratamentului nuar trebui s depeasc 55 zile [III, B]. Practicarea histerectomiei extrafasciale este opional. Folosirea chimioterapiei neoadjuvante rmne controversat, fiind n curs de investigare n cadrul unui studiu condus de EORTC (55994). Stadiul FIGO IVB Esteposibilobinereaunorbeneficii nurmafolosirii unorregimuri dechimioterapiepe baz de sruri de platin [III, B]. Tratamentul bolii recurente (local sau la distan) Pentrumajoritateapacientelor opiuneastandardestechimioterapiapaliativ. ncazuri selectate se poate face excizie chirurgical larg (de obicei exentraie) i radioterapie. Monitorizare Se recomand examinare clinic, examinare ginecologic i efectuarea de frotiuri Papanicolau (atenie la modificrile specifice care apar la pacientele iradiate) la intervale de 3 luni n primii 2 ani, 6 luni n urmtorii 3 ani i ulterior anual [III, C]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cumsunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrilendreptul croranuestetrecut ungradderecomandareaufost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Arbyn M, Raifu AO, Autier P et al. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007; 18: 17081715. 2. Bipat S, GlasAS, vanderVeldenJet al. Computedtomographyandmagneticresonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol2003; 91: 5966.3. Bolli JA, Salvat J, Sarrazin Ret al. Squamous cell carcinomaantigen: clinical utility in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1994; 55: 169173.4. Winter R. Conservative surgery for microinvasive carcinoma of the cervix. J Obstet Gynaecol Res 1998; 24: 433436.5. Benedet JL, Anderson GH. Stage IA carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996; 87: 10521059.6. Gaducci A, Sartori E, Maggino T et al. The clinical outcome of patients with stage Ia1 and Ia2 squamouscell carcinomaof theuterinecervix: aCooperationTaskForce(CTF) study. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 513516.267. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage IbIIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535540.8. Dargent D. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine conservation and subsequent pregnancy in the treatment of early invasive cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 370374. 9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001; 358: 781786.10. Haie-Meder C, Fervers B, Fondrinier E et al. SOR guidelines for concomitant chemoradiotherapy for patients with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004. Ann Oncol 2005; 16: 16001608.11. Lukka H, Hirte H, Fyles A et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancera meta-analysis. Clin Oncol 2002; 14: 203212.12. Girinsky T, Rey A, Roche B et al. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: a critical parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 10511056.13. KeysHM, BundyTM, StehmanFBet al. Radiationtherapywithandwithout extrafascial hysterectomy for bulky stage IBcervical carcinoma: a randomized trial of theGynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003; 89: 343353.14. Timotheadou E, Gore ME. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervicalcancer. Eur J Cancer 2003; 39: 24192421.15. Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E et al. Effects of different chemotherapy regimens on survival for advancedcervical cancer: systematicreviewandmetaanalysis. Cancer Treat Rev 2007; 33: 2438.16. KewFM, RobertsAP, CruickshankDJ. Theroleof routinefollow-upafter gynaecological malignancy. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 413419.17. Kew FM,Cruickshank DJ. Routine follow-up after treatment for a gynaecologicalcancer: a survey of practice. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 380384.27Carcinomul endometrialRecomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrireM. M. Baekelandt1 & M. Castiglione2Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice * 1Department of Gynecological Oncology, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway; 2Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland *Corespondenasetrimitela: ESMOGuidelinesWorkingGroup, ESMOHeadOffice, ViaL. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Octombrie 2007, ultima actualizare Octombrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii19ii20. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv29iv31, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp120 Inciden Incidena anual a carcinomului endometrial n Uniunea European este 16/100.000 femei (interval13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrialla un moment dat n cursul vieii este 1,7-2%, iar n majoritatea rilor dezvoltate incidenele ajustate n funcie de vrst continu s creasc. Diagnostic Stabilirea diagnosticului de carcinomendometrial necesit confirmare histopatologic. Raportarea trebuie realizat n conformitate cu clasificarea patologic WHO. Aproximativ 80% din cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%), cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziionale i nedifereniat. Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al carcinomului endometrial. Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgical. Manevrele absolut necesare pentru o stadializare corect sunt prelevarea de lichid peritonealsau lichid de lavajn vederea evalurii citologice, explorarea atent a ntregii caviti abdominale i a limfoganglionilor pelvieni i paraaortici, precumi efectuareahisterectomiei totalecusalpingo-ooforectomiebilateral. n cazurile cu risc crescut se recomand adeseori limfadenectomie retroperitoneal i omentectomie (pentru carcinoamele seroase), cu toate c influena acestor manevre asupra supravieuiriieste controversat [III, B]. Cel mai utilizat sistemdestadializareestecel adoptat deFederaiaInternaionalde Ginecologie i Obstetric (FIGO), prezentat n Tabelul 1. Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FIGO. Stadiul ITumor nu depete uterulIaTumora nu depete endometrul IbTumora invadeaz mai puin de jumtate din grosimea miometrului IcTumora invadeaz mai mult de jumtate din grosimea miometrului 28Stadiul IITumora invadeaz colul uterin IIaEste invadat numai poriunea glandular a endocolului IIbEste invadat stroma colului uterin Stadiul IIITumora depete uterul IIIaTumorainvadeazseroasai/sauanexelei/saucitologia peritonealeste pozitivIIIbTumora invadeaz vaginul IIIcTumora disemineaz la nivelul limfoganglionilor pelvieni sau paraaortici Stadiul IVTumora invadeaz organele din vecintate sau metastazeaz IVaTumora invadeaz vezica urinar i/sau mucoasa intestinal IVbMetastaze(inclusivdiseminarelanivelullimfoganglionilorintraabdominalisau inghinali) Gradul de difereniere ncazdecarcinom endometrialartrebui precizat gradul dediferenierehistologic, dupcum urmeaz: - G1, 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul - G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul - G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul Identificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la creterea gradului cu 1 (G1G2 sau G2G3). nainte de intervenia chirurgical pacientele trebuie investigate prin examinare ginecologic (inclusiv ecografie transvaginal), hemoleucogram i teste funcionale hepatice i renale. Pentru identificarea diseminrii extrauterine se poate face TC de evaluare a abdomenului i limfoganglionilor retroperitoneali. Ceamai bunmodalitatedediagnosticareaextensiei locale ilocoregionale a boliieste IRM cu substan de contrast [I, A]. Nu exist ns o metod optim, preoperatoriesauintraoperatorie (seciune la ghea),dedeterminarea riscului individual. npnla25%dincazuri diagnosticulhistologicstabilit preoperatoriu prin biopsie endometrial (subtipuligradultumorii) este diferit de diagnosticulstabilit n urma evalurii histologice finale. Factori independeni de prognostic sunt stadiul chirurgical FIGO, gradul histologic, profunzimea invaziei n miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia limfovascular, invazia stromei endocervicale i vrsta pacientei. Aproximativ 75%dinpacienteauboalstadiul I nmomentul diagnosticului i pot fi ncadrate n trei categorii de risc (n funcie de probabilitatea de recuren i de supravieuire): o Risc sczut stadiu Ia/Ib, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid o Risc intermediar: stadiu Ic, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib, grad 3, subtip histologic endometroid o Risc crescut: stadiu Ic, grad 3, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib/Ic, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nedifereniat. Strategie terapeutic 29Tipul interveniei chirurgicale i al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii i de ali factori de risc clinico-patologici. Stadiul I (i) Risc sczut: nu este necesar tratament adjuvant. (ii) Riscintermediar: radioterapiapelvianadjuvantreducesemnificativriscul derecuren pelvian/vaginal, nsnuinflueneazsupravieuirea(OS) [I, A]. Lapacientelecu vrsta 60 ani, tumor G1/G2 cu invazie profund, sau tumor G3 cu invazie superficial, rataderecurenlocoregionaleste>15%, astfel nct serecomand efectuarea radioterapiei adjuvante [II, B]. (iii) Risccrescut: pentruuncontrol locoregional mai bunal bolii serecomandradioterapie pelvian. Comparativcuradioterapiaadjuvant, chimioterapiaadjuvantpebazde sruri de platin crete semnificativ supravieuirea (OS) i intervalul fr progresia bolii (PFS) [I, A]. Stadiul II Stadiul IIa: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul I. Stadiul IIb: histerectomie radical extins, salpingo-ooforectomie bilateral i limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascial, sau la cele cu risc crescut (definit conformcriteriilor prezentate la stadiul I) se recomand radioterapie pelvian adjuvant (cu sau fr radioterapie intravaginal). Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrialstadiu incipient nu crete supravieuirea, astfel nct nu este recomandat [I, A]. Stadiile III i IV La pacientele cu status de performan bun se poate face tratament chirurgical de citoreducie maximal. Tratamentulpacientelor cu boal stadiulIII diagnosticat numaiprin citologie peritoneal pozitivestesimilarcucel al pacientelor cuboalstadiul I sauII, fiindindividualizat n funcie de datele clinico-patologice. Radioterapia pelvian crete controlul local al bolii. Ageni cu eficacitate dovedit n monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline i paclitaxel. Combinaiacisplatin/doxorubicin/paclitaxel (administratcusuport hematologic) crete semnificativPFSi OScomparativcuasociereacisplatin/doxorubicin, dartotodatare toxicitate mai mare, astfel nct este mai greu acceptat de paciente [I, A]. Combinaiacisplatin/doxorubicincretesemnificativPFSi OSlapacientelecuboal rezidual stadiul III/IV comparativ cu iradierea ntregului abdomen asociat cu administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [I, A]. Cnd toxicitatea tratamentului reprezint o problem, se poate lua n considerare combinaia carboplatin/paclitaxel [III, B]. Dozele, numrul de cicluri de chimioterapie i evaluarea rspunsului sunt similare cu cele recomandate n cazul cancerului ovarian avansat. Progestativele(ex. medroxiprogesteronacetat 200mg/zi)sunt activempotrivatumorilor care exprim receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [III, B]. Monitorizare Majoritatea recurenelor se produc n primii 3 ani dup finalizarea tratamentului, astfel nct deobicei serecomandevaluri laintervalede3-4luni prinanamnez, examinarefizici 30examinare ginecologic. n cursul anilor 4 i 5 se recomand monitorizare la intervale de 6 luni, iar ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influena supravieuirea. ns dat fiind faptul c un numr semnificativ derecurenesunt izolate lanivelul vaginului saupelvisului, scopul principal al monitorizrii ar trebui s fie depistarea precoce i cnd este posibil tratamentul curativ al acestora. Nus-adovedit cfolosireaderutinainvestigaiilor imagisticesauefectuareaperiodica frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cumsunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrilendreptul croranuestetrecut ungradderecomandareaufost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-analysis. Radiology 1999; 212: 711718.2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282288.3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463468.4. ChanJK, UrbanR, CheungMKet al. Lymphadenectomyinendometrioiduterinecancer staging: howmanylymphnodesareenough?Astudyof 11433patients. Cancer 2007; 109: 24542460.5. Mariani A, WebbMJ, KeeneyGLet al. Low-riskcorpuscancer: islymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 15061519.6. ScholtenAN, vanPuttenWLJ, BeermanHet al. Postoperativeradiotherapyfor stage1 endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834838.7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage I endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361368.8. HgbergT, RosenbergP, KristensenGet al. ArandomizedphaseIII studyonadjuvant treatment with radiation 6 chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503.9. Martin-HirschPPL, JarvisGG, Kitchener HC. Lilford. Progestagensfor endometrial cancer (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (Issue 4); CD001040.10. LambrouNC, Go mez-MarnO, Mirhashemi Ret al. Optimal surgical cytoreductionin patientswithstageIII andstageIVendometrial carcinoma: astudyof morbidityandsurvival. Gynecol Oncol 2004; 93: 653658. 11. AaproMS, vanWijkFH, Bolis Get al. Doxorubicinversusdoxorubicinandcisplatinin endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441448.3112.Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. PhaseIII trialof doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plusfilgastriminadvancedendometrial carcinoma: aGynecologicOncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 21592166. 13. RandallME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase III trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 3644.Cancerul esofagianRecomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrireM. Stahl1 & J. Oliveira2Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *1Department of Medical Oncology and Centre of Palliative Care, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany; 2Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal *Corespondenasetrimitela: ESMOGuidelinesWorkingGroup, ESMOHeadOffice, ViaL. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;E-mail: clinicalrecommendations@esmo.orgAprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Septembrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii21ii22. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv32iv33, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp121 Inciden Incidena anual a cancerului esofagian n Uniunea European este de 4,5 cazuri/100.000 (n total 43.700 cazuri), iar mortalitatea este 3,5/100.000 (n total 39.500 cazuri). Diagnostic Diagnosticul ar trebui stabilit dupefectuareaunei biopsii endoscopice, iar rezultatele evalurii histologice ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO. Carcinoamele cu celule mici ar trebui difereniate de carcinoamele epidermoide/adenocarcinoame i tratate corespunztor. Stadializare Procedurile de stadializare ar trebui s includ examinare clinic, hemogram, teste funcionalehepaticei renale, endoscopie(inclusiv evaluareaporiunii superioareatractului digestiv i a tractului respirator, n caz de carcinom epidermoid) i TC toracic i abdominal. La candidaii pentru tratament chirurgical ar trebui efectuat esofagograma i ecografia endoscopic, cu ajutorul crora se evalueaz stadiul T (i N) al tumorii i se obin informaiile necesare pentru planificarea interveniei chirurgicale [II, B]. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), atunci cnd este disponibil, poate fi util pentru identificarea metastazelor oculte i pentru clarificarea diagnosticului n cazul suspiciunilor de recuren [II, B]. n cazul adenocarcinoamelor local-avansate (T3/T4) ale jonciunii eso-gastrice, care infiltreaz cardia, efectuarea unei laparotomii ajut la excluderea prezenei metastazelor peritoneale [II, B]. 32Pentru a putea alege tratamentul local este important localizarea tumorii s fie clar specificat: esofag cervical, esofag intratoracic, jonciune eso-gastric (EGJ) [IV, C]. Stadiul se stabilete n conformitate cu sistemul TNM-AJCC. Tratament Este obligatorie planificarea de la nceput a tratamentului n cadrul unei echipe interdisciplinare. Interveniachirurgicalesteconsiderattratament standardnumai lapacieni operabili atent selecionai, cu tumori localizate. Pentru carcinomul epidermoid localizat la nivel intratoracic se recomand esofagectomia transtoracic cu dou cmpuri de rezecie [III, C]. Pentru tumorile localizate la nivelul esofagului cervical nu exist tratament standard. n cazul adenocarcinoamelor, extensia interveniei chirurgicale reprezint nc subiect de dezbatere. Comparativ cu tratamentul chirurgical singur, adugarea radioterapiei preoperatorii (cu sau fr radioterapie postoperatorie) nu conduce la creterea supravieuirii [I, A]. Ca urmare, aceast strategie terapeutic nu este recomandat. Dei o metaanaliz i un studiu clinic recent de faz III au indicat faptul c administrarea chimioradioterapiei nainte de operaie confer un beneficiu n ceea ce privete supravieuirea, nu esteclarcarepacieni (nfunciedestadiul bolii, localizareatumorii, tipul histological tumorii) beneficiaz de aceast strategie terapeutic [I, B], iar metoda pare a crete mortalitatea postoperatorie. Pentru toate tipurile de cancer esofagian exist dovezi care indic obinerea unui beneficiu clinic atunci cndpacienilor li seadministreazchimioterapieneoadjuvant, celemai bune rezultate obinndu-se n caz de adenocarcinom. Pacienii cu adenocarcinomal esofagului inferior/EGJ pot fi tratai cu chimioterapie neoadjuvant i adjuvant [I, B]. Despre eficacitatea chimioradioterapiei adjuvante exist date limitate, cu excepia adenocarcinoamelor esofagului inferior/EGJ tratate prin excizie limitat. Tratamentul bolii limitate (Tis-T2 N0-1 M0) n stadiile incipiente de cancer (Tis-T1a N0) tratamentul de elecie este intervenia chirurgical. Rezecia endoscopic a mucoasei esofagiene este n curs de evaluare. Tratamentul chirurgical este considerat standard pentru cancerele esofagiene epidermoide localizate (T1-2 N0-1), cu toate c n caz de invazie a limfoganglionilor regionali supravieuirea pe termen lung nu depete 25%. n cazul pacienilor inoperabili sau care nu doresc operaia, chimioradioterapia este superioar radioterapiei singure [I, A]. Pentru adenocarcinoamele localizate tratamentul standard este chimioterapia neoadjuvant. Tratamentul bolii extinse (T3-T4 N0-1 M0 sau T1-4 N0-1 M1) n aceste stadii intervenia chirurgical singur nu reprezint tratamentul standard deoarece chiar i n cazurile M0 rezecia tumoral complet nu este posibil n 30% din tumorile pT3 i 50%din tumorile pT4. Mai mult, chiar i dup rezecie tumoral complet supravieuirea depete rareori 20%. Carcinomul epidermoid Pacienii cu boal local-avansat beneficiaz de chimioterapie neoadjuvant i mai ales de chimioradioterapie neoadjuvant, studii clinice de faz III artnd c ambele modaliti terapeutice crescratelederezecietumoralcomplet, amelioreazcontrolul local al bolii i astfel cresc 33supravieuirea [II, B]. Chimioradioterapia preoperatorie pare ns a crete mortalitatea postoperatorie. Datfiindratanaltderemisiunecomplet, chimioradioterapiadefinitivcu monitorizareatenti interveniechirurgicaldesalvarencazderecurenpoatefi luatn considerarecatratament definitivpentrutumorileesofagienelocal-avansate(nspecial pentru cele situate n treimea superioar a esofagului),aceast abordare fiind susinut de rezultatele recente ale unui studiu clinic franuzesc (FFCD 9102) i ale unui studiu german (Stahl 2005) [I, B]. Adenocarcinomul nprezent nuesteclar dacasocierearadioterapiei conducelacretereasupravieuirii comparativ cu chimioterapia neoadjuvant singur i nicicum pot fi identificaipacieniicare nu obin beneficii n urma interveniei chirurgicale. Cu toate acestea, la pacienii cu astfel de tumori o strategie terapeutic ce poate fi luat n considerare const nchimioradioterapie (cisplatin/5-FUi RT50Gy) urmat de tratament chirurgical [II, B]. nfunciedestareaclinic, lapacienii cucancer esofagianmetastaticpot fi luaten considerare diferite opiuni de tratament paliativ. O variant preferabil este brahiterapia n doz unic, deoarece aceasta amelioreaz pe termen lung disfagia mai bine i cu mai puine complicaii dect montarea unui stent metalic la nivelul zonei de stenoz [I, B]. Chimioterapia este indicat ca i tratament paliativ numai la pacieni selectai [III, B]. Evaluarea rspunsului la tratament Rspunsul seevalueazdeobicei prinmonitorizareasimptomatologiei, esofagogram, endoscopie (cu prelevare de biopsii) i tomografie computerizat. n centrele cu experien obinerea rspunsului la tratament poate fi prezis devreme prin utilizarea PET. Monitorizare Cu excepia pacienilor care ar putea fi candidai pentru intervenie chirurgical de salvare dup efectuarea chimioradioterapiei definitive, nu exist dovezi c monitorizarea periodic influeneaz prognosticul. n timpul vizitelor de monitorizare ar trebui discutate problemele legate de simptomatologie, nutriie, sau diferite aspecte psihosociale [IV, D]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cumsunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrilendreptul croranuestetrecut ungradderecomandareaufost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 2005; 16: 481488.2. Juweid ME, Cheson BD. Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy. N Engl J Med 2006; 354: 496507.3. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trialof combined-modality therapy for esophagealcancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 11671174.344. Fiorca F, Di Bona D, Schepis F et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2004; 53: 925930.5. CunninghamD, AllumWH, StenningSPet al. Perioperativechemotherapyversussurgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 1120.6. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al.Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005; 23: 23102317.7. Sumpter K, Harper-WynneC, CunninghamDet al. Report of twoprotocol plannedinterim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer 2005; 92: 19761983.8. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapyor chemotherapyinesophageal carcinoma: ameta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 226234.9. Bedenne L, Michel P, Bouche Oet al. Randomized phase III trial in locally advanced esophageal cancer: radiochemotherapy followedbysurgeryversusradiochemotherapy alone (FFCD 9102). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 130a (Abstr 519).35Cancerul gastricRecomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizareC. Jackson1, D. Cunningham1 & J. Oliveira2Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice1Gastrointestinal Unit, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK; 2Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal *Corespondenasetrimitela: ESMOGuidelinesWorkingGroup, ESMOHeadOffice, ViaL. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland;E-mail: clinicalrecommendations@esmo.orgAprobatdeGrupul de LucruESMOpentruGhiduri Terapeutice:August 2003,ultimaactualizareNoiembrie2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii23ii24. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv34iv36, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp122 Inciden Dei incidena canceruluigastric este n scdere, n anul2006 n Europa s-au nregistrat totui 159.900 cazuri noi i 118.200 decese cauzate de cancerul gastric, care ocup astfel locul 5 caincideni locul patrucai cauzdemortalitateprincancer. Incidenamaximestena aptea decad de via, iar raportul brbai: femei depete 1,5. Distribuia cazurilor prezint o puternic variaie geografic. Factorii de risc sunt genul masculin, fumatul, infecia cu Helicobacter pylori i factori genetici precum cancerul colorectal ereditar non-polipozic, polipoza adenomatoas familial, cancerul gastric ereditar difuz i sindromul Peutz-Jeghers. Diagnostic Stabilirea diagnosticului se trebui s se realizeze prin prelevarea endoscopic sau chirurgical de biopsii, care s fie examinate de un medic patolog cu experien, iar rezultatele examinrii ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO [IV, C]. Stadializare Pentrustadializareestenecesar aseefectuaexaminarefizic, hemoleucogram, teste funcionalehepaticei renale, endoscopiedigestivsuperioar, TCabdominali pelviani radiografie/TC toracic. Ecografia endoscopic este util pentru determinarea extensiei proximale i distaleatumorii, precum i pentrustadializareaTexact, darutilitateaacestei metodeeste relativredusncazul tumorilor antrale[III, B]. Latoi pacienii lacaretumoraprimareste rezecabil ar trebuiefectuat o evaluare laparoscopic a cavitii abdominale (cu sau fr lavaj peritoneal), pentru a exclude boala metastatic [III, B]. Evaluarea PET/TC, dac este disponibil, conduce uneori la creterea stadiului bolii, dar aceasta poate fi negativ (n special la pacienii cu tumori mucinoase) [III, B]. Stadiul trebuie raportat n conformitate cu sistemul AJCC-TNM din 2002 [IV, C]. Strategie terapeutic Este obligatorie planificarea tratamentuluin cadruluneiechipe multidisciplinare alctuite din specialiti n chirurgie, oncologie medical, radioterapie, gastroenterologie, imagistic medical i patologie [IV, C]. 36Singura modalitate terapeutic cu potenial curativ este rezecia chirurgical, aceasta fiind recomandat pentru stadiile I-IV M0. Exist controverse referitoare la extensia optim a limfadenectomiei regionale. Mai multe studii clinice au artat c limfadenectomia extins (D2-3) nu este superioar limfadenectomiei limitate (D1), de obicei din cauza morbiditii crescute asociate cu efectuarea splenectomiei i pancreatectomiei distale. Se recomand practicarea unei limfadenectomii D2, fr splenectomie i pancreatectomie distal [II, B]. Chiar dac nu se practic limfadenectomie D2, ar trebui extirpai minim 14 i optim 25 limfoganglioni [III, B]. Tratamentul bolii localizate Un studiu clinic randomizat (UK MRC) c administrarea preoperatorie i postoperatorie a ctetrei cicluri tipepirubicin50mg/m2, cisplatin60mg/m2i 5-fluorouracil (5-FU) perfuzie continu 200 mg/m2/zi (schema ECF) conduce la creterea semnificativ a supravieuirii la 5 ani de la 23% (numai cu tratament chirurgical) la 36,3%. Principalele reacii toxice non-hematologice au fost alopecia, senzaia de grea i voma. Aceste rezultate sunt susinute i de rezultatele unui studiu FFCD, publicat ca abstract [Ib, A]. Ca urmare, chimioterapia perioperatorie a fost adoptat catratament standardnceamai marepartedinUKi nmulteri dinEuropa. Deoarecen formeleavansatedeboalcapecitabinanuesteinferioarfade5-FUi aceastsubstituie elimin necesitatea perfuziei continue, multe centre utilizeaz schema epirubicin-cisplatin-capecitabin (ECX) [IV, C]. Un studiul clinic randomizat condus de North American Intergroup a demonstrat c administrarea a cinci cicluri de chimioterapie adjuvant tip 5-FU/leucovorin (LV) nainte, n timpul i dup radioterapie (45 Gy n 25 fracii, timp de 5 sptmni) a condus la o cretere cu 15% a supravieuirii la5ani. Dei acest tratament esteconsiderat standardnS.U.A., nuafost larg acceptat nEuropadincauzaproblemelor legatedetoxicitateaasociatcuchimioradioterapia abdominal i cu tipul interveniei chirurgicale utilizate. n 54% din cazuri limfadenectomia a fost mai limitatdect D1, dar nuafost identificatnici oasocieresemnificativntreextensia limfadenectomiei i supravieuire [Ib, A]. Metaanalizeleauartatc administrarea chimioterapieiadjuvante conduce la o cretere uoarasupravieuirii [Ia,A].ncadrul unui studiuclinicjaponezncareaufostnrolai 1059 pacieni cucancer gastricstadiul II/III (clasificareajaponez) complet rezecat i lacares-a practicat limfadenectomie D2 sau mai extins, participanii au fost randomizai pentru a fi inui sub observaiesauaprimi timpde12luni tratament oral cuS-1(ofluoropirimidin). Dincauza reaciilor adverse, 27% din pacieni nu au finalizat cele 12 luni de tratament. Supravieuirea la trei ani afost 70,1%lapacienii tratai numai chirurgical i 81,1%lacei careauprimit tratament adjuvant. Se pare c tratamentul adjuvant previne n principal recurenele la nivelul limfoganglionilor i peritoneului [Ib, A]. Pentruaputeafi generalizate, acesterezultatetrebuie confirmate i la populaia caucazian. La pacienii cu tumor incomplet rezecat caracterul tratamentului rmne paliativ. Tratamentul bolii metastatice Pacienii cu boal stadiul IV ar trebui luai n considerare pentru chimioterapie paliativ. n general se utilizeaz asocieri medicamentoase care includ un derivat de platin i o fluoropirimidin [Ia, A]. Exist controverse n legtur cu necesitatea utilizriiunuiregim cu trei medicamente. Ometaanalizaartatnsocreteresemnificativabeneficiului terapeuticn urma adugriiuneiantracicline la dubletulderivat de platin fluoropirimidin [Ia, A], iar ECF esteunul dincelemai activei mai binetolerateregimuri terapeutice. Docetaxelul crete activitatea dubletului 5-FU/cisplatin, dar totodat crete i toxicitatea. Irinotecanul n asociere cu combinaia 5-FU/LV are eficacitate similar cu regimul 5-FU/cisplatin, astfel nct poate fi luat n considerare la anumii pacieni [Ib, A]. Substituirea 5-FU (F) cu capecitabin (X) i a cisplatinului(C) cu oxaliplatin (O) n cadrul regimului ECF a fost evaluat ntr-un studiu clinic recent condus de UK NCRI. Acest studiu de tip 372x2aevaluat non-inferioritatearegimurilor ECX, EOFi EOXfadeECF. Eficacitateai toxicitatea au fost comparabile pentru cele patru brae, iar obiectivul primar de non-inferioritate a fost atins. RegimulEOX a condus la supravieuire maimare comparativ cu regimul de referin ECF(11,2vs9,9luni, HR0,80,interval dencredere95%