Prévalence # 40%€¦ · Microangiopathie thrombotique 31% Vascularite 0% Nochy et al, J Am Soc...

08/06/2010

1

Aspects néphrologiques du lupus

Eric DAUGASService de Néphrologie

CHU Bichat - Paris

Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

Prévalence # 40%

> 50% = III ou IV

08/06/2010

2

Néphropathie lupique sévèreavant 1970

Survie à 5 ans = 25%!

Pollak VE et al; The clinical course of lupus nephritis; 1973

Mortalité: Cohorte Eurolupus 1990-2000Importance de l’atteinte rénaleImportance de l’atteinte rénale

Cervera R Medicine 2003; 82; 299

08/06/2010

3

Amélioration du pronostic : diagnosticprécoce ou traitement?

1980-1989 (group I)

1990-2000 (group II)

p Value

Patients (n) 15 41 Histological classification (WHO)

IV=9, II=2, III=1, V=2, VI=1

IV=32, II=7, V=2

Ns

High chronicy index 5 (33) 4 (10) 0.01 High activiy index 2 (13) 10 (24) 0.03 Crescent 5 (33) 20 (49) 0.04 Interstitial fibrosis 11 (73) 24 (59) 0.03 Tubular atrophy 12 (80) 30 (73) Ns Glomerulosclerosis 10 (67) 17 (41) 0.002

1 9 8 0 -1 9 8 9(g ro u p I)

1 9 9 0 -2 0 0 0(g ro u p I I)

pV a lu e

P a tie n ts (n ) 1 5 4 1C y c lo p h o s p h a m id e 8 (5 3 ) 2 5 (6 1 ) N s O ra l 2 4 B o lu s 6 1 5 B o th 6C o rt ic o s te ro id s 1 5 (1 0 0 ) 4 1 (1 0 0 ) N s In te rm e d ia te d o s e 9 2 4 In it ia l b o lu s 6 1 7A z a th io p r in e 4 (2 7 ) 1 6 (3 9 ) N sC y c lo s p o r in A 3 (2 0 ) 4 (1 0 ) N sH y d ro x y c h lo ro q u in e 2 (1 3 ) 1 1 (2 7 ) N sM y c o p h e n o la te m o fe ti l - 1 (2 )A n t ih y p e rte n s iv e 1 2 (8 0 ) 2 1 (5 1 ) 0 .0 2 6A C E in h ib ito rs 3 (2 0 ) 1 1 (2 7 ) N sS ta t in s 3 (2 0 ) 1 0 (2 4 ) N s

FIEHN C Ann Rheum Dis 2003; 62 : 435

Traitement des glomérulonéphrites lupiques sévères

08/06/2010

4

Buts du traitement /Critères de jugement cliniques

1. Rémission rapide

2. Prévenir les rechutes

3. Limiter la toxicité

4. Prévenir l’insuffisance rénale chronique

5. -doublement de la créatinine

6. -insuffisance rénale terminale

7. Réduire la mortalité

Nécessité études puissantes et longues

Difficulté à démontrer =>

Mortalité à long terme => toxicité

Lupus 28.9%

Infections 28.9%

Thromboses 26.7%

Cancers 6.7%

Autres 26.6%

Cervera et al, Ann Med Interne, 2002

08/06/2010

5

Aménorrhée

Boumpas et al Ann Int Med 1993

Schéma princeps=

Donadiopuis

« NIH »

08/06/2010

6

CYC PO + Stéroïdes > Stéroïdespour prévention des rechutes

Donadio NEJM 1978

Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance

+Cyc 2mg/kg/j

6 mois

n=24

Différence après 4 ans

Pred 60mg/j1-3 mois puis Décroissance

n=26

Pas de différence à 6 mois

CYC IV + Stéroïdes?

Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991

Différence après 6 ans

>= 4 ans

08/06/2010

7

Référence = CYC IV + Stéroïdes

Prednisone PO et

CY-LBolus/mois – 6moiset /3mois – 2 ans

CY-SBolus/mois – 6mois

MPBolus/mois – 6mois

Boumpas Lancet 1992; 340:741

EntretienEntretienRéduction risque de rechute avec CY-L

Prednisone PO et

CY-LBolus/mois – 6moiset /3mois – 2 ans

CY-SBolus/mois – 6mois

Boumpas Lancet 1992; 340:741

08/06/2010

8

Affinement 1

Supprimer le cyclophosphamide en

entretien

EntretienEntretien

Contreras NEJMed 2004; 350: 971

08/06/2010

9

EntretienEntretien

Contreras NEJMed 2004; 350: 971

Affinement 2

Réduire le cyclophosphamide

08/06/2010

10

EUROLUPUSEUROLUPUS

Entretien = AZA – 2 ans

Houssiau FA Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

CYC = 500 mg –750 mg/m2

CYC/mois – 6moisCYC/3mois 6 mois

=8.5 g

500 mg CYC/2s 3mois= 3 g

85% caucasiens

EUROLUPUSEUROLUPUS

08/06/2010

11

EUROLUPUSEUROLUPUS

EUROLUPUSEUROLUPUS

08/06/2010

12

Affinement 3

Supprimer le cyclophosphamide:

L’azathioprine?

Azathioprine en induction?

Stéroïdes +

AZA (2mg/kg/j) 4 ans

AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans

Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

CY-L relais

AZA (2mg/kg/j) – 2 ans

AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans

08/06/2010

13

Azathioprine en induction?


Probabilité de doubler créatinine


NS

08/06/2010

14

CYC IV + Stéroïdes > AZA+Stéroides


MAIS…

Près de 90% des patients traités par AZA + Stéroïdes n’ont pas eu besoin de CYC


08/06/2010

15

Affinement 4


Le MMF?

MMF en inductionMMF en induction??CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdesCY PO 6 mois puis AZA + stéroïdesvsvsMMF + StéroïdesMMF + Stéroïdes

Chan N Engl J Med 2000;343: 1156

08/06/2010

16

MMF en induction et entretienMMF en induction et entretien

Chan JASN, 2005

Entretien = AZA ou MMFEntretien = AZA ou MMF

MMF en induction et entretienMMF en induction et entretien

Chan JASN, 2005

08/06/2010

17

Affinement 4bis


le MMF?

MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-

NR = 34% NR = 50%

SteroidsW0: 48 mg/dW12: 24 mg/dW24: 13 mg/d

SteroidsW0: 49 mg/dW12: 23 mg/dW24: 14 mg/d

56% AfricansAmericans

08/06/2010

18

MMF en inductionGINZLER et al. NEJM 2005;353:2219-

0

10

20

30

40

50

60

RC RP RC+RP RC RC+RP

MMF IVC

16/71

4/69

21/71 17/69

37/71

21/69

p = NSp = 0.005

p = 0.009%

Analyse en intention de traiter Analyse par protocole reçu

16/64

4/54

21/64 17/54p = 0.01

NS

Aspreva Lupus Management Study

Response?

MMF

CYCRandomise

INDUCTION

6 months

R1

370 patients

MMF CYC

Réponse 56.2% 53%

Arrêt pour intolérance

24 13

Arrêt pour infection

12 4

Décès 9 5

08/06/2010

19

Aspreva Lupus Management Study

MMF

AZA

Response?

MMF

CYCRandomise

Exit study

Re-randomise

MAINTENANCE

Up to 3 years

INDUCTION

6 months

Yes

No

R1 R2

Maintain

Utilisation duRituximab

au cours du Lupus Systémique

08/06/2010

20

CD 19

CD 20

CD 22 Epratuzumab

Rituximab

Ca++

Apoptose

C

Cytotoxicité dépendante du

Complement

Cytotoxicité dépendante des

anticorps

FcγγγγRIIIaCD16

Salama AD and Pusey C, nature.com/clinicalpractice, 2006

Mécanismes de la déplétion BNK, MΦ

08/06/2010

21

Tolérance (court et moyen terme)

Globalement bonne

Réactions allergiques

Réactions cytokiniques

RaresRéactivation HBV

JC Virus LEMP

Réactivation CMV

Parvovirus B19

Pneumopathies infectieuses ou non, BOOP

Dosages - Réponse B

LNH

375 mg/m2 x 4 (1/semaine)

375 mg/m2 x 8 (1/3semaines)

Tt d’entretien : 375 mg/m2 /3

mois pendant au max 2 ans

Polyarthrite rhumatoïde

1g x 2 (1g/2semaines)

Déplétion B

Dès 24-48h

Durée 6-9 mois

Déplétion optimale

B < 1% ou 5/mm3

Facteurs de variabilitéTaux circulants Rituximab

Polymorphisme FcRIIIa

Afro-américains

HACAs

Déplétion B tissulaire ?

Conditionne la réponse clinique

08/06/2010

22

RITUXIMABIndications (France) dec 2006

Lymphomes folliculaires B

Lymphomes B diffus à grandes cellules

Lymphomes du manteau

Hodgkin en rechute

Polyarthrite rhumatoïde résistante ou intolérante aux anti-TNF

Toutes les proliférations lymphoïdes B malignes exprimant CD20

PTI réfractaire

Lupus réfractaire

Cryoglobuline

AHA réfractaire

Vascularite ANCA+ réfractaire

Hémophilie acquise

Pemphigus sévère

Microangiopathie réfractaire

GVH chronique

Reconnues (essais randomisés)

Pertinentes

Étude N (N rein)IS

associéeRITUX

Recul (mois)

Réponse (%)

Leandro 2002 6 (3) CYIVx2 0,5 g x 2 6 83

Leandro 2005 24 (17) CYIVx2 1g x 2 6 96

Looney 2004 17 (6) divers paliers 12 65

Sfikakis 2005 10 (10) 0 375 mg/m2 x 4 12 80

Vigna-Perez 2006

22 (22) divers 0,5 - 1,0 g x 2 3 90

Smith 2006 11 (6) CYIVx1 375 mg/m2 x 4 24 100

Tokunaga 2006

10 (SNC) 0 divers 7-45 100

TOTAL 100 88

Lupus: principales études pilotes publiées

08/06/2010

23

Synthèse des principales études pilotes publiées

Réponse clinique > 80% ; délai 2-3 mois

Réponse auto-anticorps variable et parfois dissociée de la réponse clinique

Taux Ig peu ou pas modifié

Repopulation B + rapide que dans le lymphome, (3-6 mois), avec grande variabilité inter-individuelle

Réponse Chez 11/20

08/06/2010

24

Rechutes…

Tokunaga 2006 (SNC résistant) : 60%

22 mois, 18 mois, 23 mois, 7 mois, 10 mois, 4 mois

Sfinakis : 30% (monothérapie, forme non résistantes)

5 mois, 5mois, 8 mois,

Leandro : 30%

23 mois de suivi moyen

Smith 2006 : 64%

23, 33, 23, 6, 12, 10, 11 (médiane 12 mois)

Quelques mois (6 mois) après la repopulation B

Efficacité d’une 2ème ou d’une 3e cure

LUNAR (Genentech) Essai phase II/III randomisés, double aveugle, contre placebo

• 144 patients avec Classes III or IV (U.S., Canada, Mexico, Argentine et Brésil)

• traitement en première intention d’une 1ère poussée ou d’une rechute

• Stéroïdes++MMF+(placebo ou RITUXIMAB)

• Rituximab en 2 perfusions à 15 jours d’intervalle répétées à 6 mois

• Objectif principal = %RC ou RP à 1 an

08/06/2010

25

Mars 2009

LUNAR trial did not meet its primary endpoint of significantly reducing disease activity at 52 weeks. The primary endpoint evaluated improvements in kidney response.

A preliminary analysis of the safety data did not reveal any new or unexpected safety signals in patients receiving Rituxan.

leukopenia (12.3 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo arm), neutropenia (5.5 percent in the Rituxan arm versus 1.4 percent in the placebo arm) and hypotension (11.0 percent in the Rituxan arm versus 4.2 percent in the placebo

arm).

Propositions pour le traitement des GN III et IV avec activité

• En plus des stéroïdes

• « Eurolupus » + entretien

• Si facteur de gravité (IRA, peau noire) « NIH » + entretien

• Si CYC non souhaité: alternative = AZA ou MMF + stéroïdes en attaque

• 3e intention Rituximab en attaque, en entretien?

• ++++ traitements associés

08/06/2010

26

Néphropathiedu syndrome

des anti-phospholipides

Classification des patientsdans le groupe « syndrome des APL »

(Sapporo 1998 / Sidney 2004)

Critères cliniques1. ≥ 1 thrombose(s) artérielle(s) ou veineuse(s) prouvée

des gros ou petits vaisseaux2. Atteinte obstétricale

a. ≥ 1 mort fœtale (≥10 semaines de gestation), fœtus normalb.≥ 1 naissance prématurée (< 34 s. de gestation) liée à une pré-éclampsie,une éclampsie ou une insuffisance placentairec. ≥ 3 fausses couches consécutives sans autre explication

Critères biologiques1. Anticoagulant lupique au moins 2 fois à ≥ 6 s. d ’intervalle 2. IgG et/ou IgM aCL > 40 UPL au moins 2 fois à ≥ 6 s. d ’intervalle3. IgG et/ou IgM aβ2GPI > 99e pc au moins 2 fois à ≥ 6 s. d ’intervalle

≥ 1 critère clinique + ≥ 1 critère biologique

08/06/2010

27

APSN

• APSN artérielle

APSN artérielle proximale

APSN artérielle distale

• APSN veineuse (proximale)

APSN artérielle proximale

diagnostic clinique + radiologique

08/06/2010

28

Thromboses des artères rénales ou embolies

Thromboses des veines rénales

Sténoses des artères rénales

APSN artérielle distale

diagnostic clinique + histologique

08/06/2010

29

Sémiologie de la néphropathie du SAPL (APSN)

Syndrome de néphropathie vasculaire

Syndrome de MAT (inconstant)

Nochy et al, J Am Soc Nephrol, 1999

Lésions histologiques rénalesau cours du SAPL primaire

Endartérite fibreuse 75%

Hyperplasie intimale fibreuse 75%

Pseudo-thyroidisation tubulaire 75%

Occlusions artériolaires 68%

Atrophie corticale focale 62%

Thromboses organisées 37%

Microangiopathie thrombotique 31%

Vascularite 0%

Nochy et al, J Am Soc Nephrol, 1998

08/06/2010

30

TMA

TMA

08/06/2010

31

HIF

TMA (fibrin) + FIH

08/06/2010

32

HIF préglomérulaire

FIH - Anti-actin

08/06/2010

33

FCA

Focal Cortical Atrophy

08/06/2010

34

FCA - Anti-renin

APSN aiguë

APSN chronique

Thrombose

Infarctusrénal

Sténose non athéromateuse

de l’artère rénale

Hyperplasie intimale fibreuse

Atrophiecorticalefocale

Ischémietissulairechronique

Modèlephysiopathologie

Correspondance lésionnelle

Microangiopathiethrombotique

Artères de gros et moyen calibre

Artères de petit calibre,artérioles, capillaires

APL

?

?

HTA

Angio

tensin

e I

I

08/06/2010

35

Néphropathiedu syndrome

des anti-phospholipides

au cours du lupus

Lésions vasculaires au cours du lupus

Vasculopathie à complexes immuns et

bouchons microvasculaires d’Ig (jusqu’à 25%)

Vascularite (#2%)

Microangiopathie thrombotique (1 à 18%)

Artériolosclérose (#35%)

Néphropathie du SAPL? (jusqu’à =30%)

Banfi et al, Am J Kidney Dis, 1991 Descombes et al, Medicine, 1997Appel et al, J Am Soc Nephrol, 1994 Daugas et al, J Am Soc Nephrol, 2001

08/06/2010

36

APSN au cours du lupus

Glomerulonéphrite lupique 112/114

APSN 32%APSN chronique 24%APSN aiguë 18%

Daugas et al, J Am Soc Nephrol, 2001

SLE - TMA

08/06/2010

37

SLE

08/06/2010

38

08/06/2010

39

L’APSN est associée au SAPL

APSN APSN OR pAPS 63% non-APS 22% 6 0.0001LA 61% non-LA 21% 5.9 0.0001aCL 32% non-aCL 32% NS 0.98

Daugas et al, J Am Soc Nephrol, 2001


L’APSN est indépendante de la classe OMS de la GN lupique

08/06/2010

40


Facteur indépendant de

l’HTA

de l’IR

de la fibrose interstitielle

pas d’APSN APSN pHTA 28% 60% 0,001Créatinine 105 µM 179 µM 0,0007

APSN et fibrose interstitielle

08/06/2010

41


APSN

=

facteur altérant le pronostic rénal

-Daugas et al, J Am Soc Nephrol 2001

-Tektonidou et al; Arthritis & Rheum; 2004; 50: 2569-2579

Prevalence and clinicopathologic findings of APSN in Thai lupus patients

Cheunsuchon B, Rungkaew P, Chawanasuntorapoj R, Pattaragarn A, Parichatikanond P.

Department of Pathology, Faculty of Medicine, Siriraj Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand

Nephrology (Carlton). 2007 Oct;12(5):474-80

08/06/2010

42

APSN au cours du lupusTektonidou et al; Arthritis & Rheum; 2004; 50: 2569-2579

Suivi (7 ans) des patients lupiques avec aPL

APSN pas d’APSNFonction rénale ? ?Thromboses 35% 9% p=0.04

APSN Anticoagulants ?

APSN et greffe

La GN lupique récidive rarement

L’APSN récidive

08/06/2010

43

08/06/2010

44

Conclusion

APSN existe indépendamment du lupus

APSN doit être suspectée en cas de LA,de SAPL et d’HTA

APSN altère le pronostic rénal au coursdu lupus

APSN elle est un facteur de risque de thromboses

APSN impose t-elle un traitementanticoagulant?

MERCI

Prévalence # 40%€¦ · Microangiopathie thrombotique 31% Vascularite 0% Nochy et al, J Am Soc...

Documents

Transcript of Prévalence # 40%€¦ · Microangiopathie thrombotique 31% Vascularite 0% Nochy et al, J Am Soc...