UNIVERZITET U BEOGRADU

Medicinski fakultet

PROTEKTIVNI EFEKTI N-ACETILCISTEINA I NA-BIKARBONATA NA BUBREŽNU FUNKCIJU KOD PACIJENATA SA INFARKTOM

MIOKARDA SA ST ELEVACIJOM LEČENIH PRIMARNOM PERKUTANOM INTERVENCIJOM

Milan A. Nedeljkovic, MD, PhD, FESC, FACCMD Mehmedbegovic Zlatko

Chief of Outpatient Clinic University Institute for Cardiovascular Diseases

Clinical Center of Serbia

CIN je akutno pogorsanje bubrezne funkcije koje karakterise sledece:

4. porast (sCr) u odnosu na bazni nivo ≥25% ili porast u sCr > od 0,5 mg/dl; 44,2 μmol/L

2. Nastaje u 24-48h posle ekspozicije kontrastnom medijumu sa najvisim vrednostima nakon 3-5 dana

3. Ostala objasnjenja moraju biti iskljucena

Sta je CIN?

Sta je CIN?

CIN je akutno pogorsanje bubrezne funkcije koje karakterise sledece:

4. porast (sCr) u odnosu na bazni nivo ≥25% ili porast u sCr > od 0,5 mg/dl; 44,2 μmol/L

2. Nastaje u 24-48h posle ekspozicije kontrastnom medijumu sa najvisim vrednostima nakon 3-5 dana 3-5 s

3. Ostala objasnjenja moraju biti iskljucena

Razlicita studija, razlicito objasnjenje

McCullough PA et al. Am J Cardiol 2006;98[suppl]:5K–13K

Broj studija

Gruberg et al. Am Coll Cardiol 2000;36:1542–1548.

p<0.0001

Razlicita studija, razlicito objasnjenje

CIN je akutno pogorsanje bubrezne funkcije koje karakterise sledece:

4. porast (sCr) u odnosu na bazni nivo ≥25% ili porast u sCr > od 0,5 mg/dl; 44,2 μmol/L

2. Nastaje u 24-48h posle ekspozicije kontrastnom medijumu sa najvisim vrednostima nakon 3-5 dana 3-5 s

3. Ostala objasnjenja moraju biti iskljucena

Sta je CIN?

Guttierez et al. J Interven Cardiol. 2002; 15349-354

Vreme porasta sCr!?

300 Pts > 1.8 mg/dl sCr baseline

+ 25% + 50% + 100% + 1 mg/dl

Porast sCr unutar 24 h!

Unutar bolnicki ishod renalnog ostecenja:

3,5% pts

80% pts

CIN je akutno pogorsanje bubrezne funkcije koje karakterise sledece:

4. porast (sCr) u odnosu na bazni nivo ≥25% ili porast u sCr > od 0,5 mg/dl; 44,2 μmol/L

2. Nastaje u 24-48h posle ekspozicije kontrastnom medijumu sa najvisim vrednostima nakon 3-5 dana 3-5 s

3. Ostala objasnjenja moraju biti iskljucena

Sta je CIN?

Diferencijalna dijagnoza:

• Atheroembolic renal disease (> 1 week after contrast, blue toes, livedo reticularis, transient eosinophilia, prolonged course, lower recovery)

• Dehydration induced ATN (associated with aggressive diuresis, fluid depletion, oliguric, recovers in 2-3 weeks)

• Nephrotoxin induced ARF (may be associated with spironolactone, ACEI (renal artery stenosis) usually reversible)

• Nephritic syndromes (associated with hematuria, flank pain, RBC casts)

• Ischemic renal failure (associated with hypertension, renal artery stenosis, usually gradual, increased Cr with ACEI)

Kolika je tezina tereta CINa?

CIN nastaje u pacijenata:

• 1-3 % sa normalnom bubreznom funkcijom

• 4-11% sa umerenom renalnom disfunkcijom

• 9-38% sa umerenom renalnom disfunkcijom + DM / CHF / deplecija volumena tecnosti / prethodna ekspozicija kontrastu unutar 72 h

• > 50% if SCr > 4 mg/dl narocito ukoliko je pridruzen i DM

Parfrey PS, et al. NEJM 1989; 329: 43-149Rudnick, et al. Kidney Int 1995; 47: 254-261

Faktor rizika Broj bodova

Hipotenzija 5

Upotreba IABP 5

Kongestivna srčana insuficijencija 5

Serumski kreatinin > 133 mcrmol/L 4

Godine > 75 4

Kolicina kontrasta 1 za svakih 100 ml

Kategorije rizika Totalni broj bodova

Nizak <=5

Umeren 6-10

Visok 11-15

Veoma visok >=16

Mehran, R., E. D. Aymong, et al. J Am Coll Cardiol 44(7): 1393-1399.

A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation

Patogeneza CIN-a

Eksperimentalne studije su pokazale da do oštećenja bubrega kontrastnim sredstvima dolazi usled:

a. hemodinamskih poremećaja koji dovode do tubularne ishemije

b. direktnog toksicnog efekta na same tubule.

Patogeneza CIN-a

Faktori rizika za nastanak CIN-a

Nemodifikujući faktori Modifikujući faktori

Godine > 75 Volumen kontrasta

Diabetes melitus Hipotenzija

Prethodna bubrežna bolest (sCr >200 mcrmol/L) Anemija i gubitak krvi

Izražena kongestivna srčana insuficijencija Dehidratacija

Niska EF (<35%) Niski serumski albumini < 35g/L

Akutni infarkt miokarda ACE inhibitori

Kardiogeni sok (sistolni P <80 mmHg) NSAID

Nefrotoksicni antibiotici

IABP

Preuzeto iz Kidney International 2006, R Mehran et E Nikolsky

Faktori rizika za nastanak CIN-a

Preuzeto iz J Am Coll Cardiol 2004; Mehran et al.

Incidenca CINa I zavisnost od riziko faktora

Bartholomew BA et al. Am J Cardiol 93: 1515–1519, 2004

Podaci iz kohorte od10,000 pacijenata koji su bili podvrgnuti PCIizmedju 1993-1998.

Povecan ukupni morbiditet povecava sansu za nastanak CIN-a!!!

Base CrCl <60 ml/minUrgent PCIIABP

Diabetes mellitusCongestive heart failureHypertensionPeripheral vascular diseaseContrast volume >260 ml

iv

2 points

1 point

CIN/CKD i jednogodisnji mortalitet

Dangas et al. Am J Cardiol 95: 13–19, 2005Gruber et al. Catheter Cardiovasc Interv 52: 409–416, 2001

Klinicki znacaj CINa?

Rudnick et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 263–272,

CIN, CKD i mortalitet

Dangas et al. Am J Cardiol 95: 13–19, 2005

7230 pts total

5250 no CKD 1980 CKD

27 %73%

CIN381

CIN688

19,2%13,1%

no CIN CIN

Prevencija CIN-a I tretman

Radna grupa za prevenciju CIN-a , 2007.

Profilaksa CINa?

•Izbor kontrastnog sredstva•Furosemide•Mannitol•Dopamine

•Fenoldopam•Calcium channel blockers•Trimetazidine•Hypotermia

•Acetylcysteine•Hydration•Endothelin receptor antagonists•Prostaglandin E1•L-arginine

•Statins•Contrast removal devices•Vitamin C

N-Acetylcysteine – gde je sve pocelo?

Tepel et al. N Engl J Med 2000;343:180-4

NACC vs ControlCIN incidence: 1(2%) vs 9(21%)

P=0.01

83 pts42 control vs 41 NACC

Profilaksa CINa?

•Izbor kontrastnog sredstva•Furosemide•Mannitol•Dopamine

•Fenoldopam•Calcium channel blockers•Trimetazidine•Hypotermia

•Acetylcysteine•Hydration•Endothelin receptor antagonists•Prostaglandin E1•L-arginine

•Statins•Contrast removal devices•Vitamin C

Mehanizam ostecenja bubrega u dehidriranih bolesnika

Porast P u prox tubulima > manja “drive” razlika u P unutar glomerula > manja golerularna filtracija

CIN i morbiditet, podaci iz Majo Clinic PCI registry

Rihal et al.Circulation 105: 2259–2264, 2002

7568 pts

Metod rada

Total od 133 pts

NACC po 1200mg + 2x600mg per d for 48 h. 45 pts

NACC po 2400mg + 2x1200mg per d for 48h. 41 pts

NACC po 2400mg + 2x1200mg per d for 48h.

NaHCO3 IV bolus + IV infusion 6 h after(154 meq/L)

47 pts

Pacijenti sa STEMI unutar 12 h podvrgnuti pPCI

Historical control group

130 consequtive pts

No prevention

Oct 2008 Dec 2009

Oct 2009 End Jan 2010Randomization

Merenja:SCr je meren pre procedure i 5 dana konsekutivno nakon pPCI

CIN je definisan kao relativno povecanje >= 25% u odnosu na bazalnu vrednost

Demografske karakteristike

Total 263 pts NACC 1200 mg

45 pts

Control 130 pts NACC 2400 mg

41 pts

NACC 2400 mg

+ bic 47 pts

P

Godine (mean ± SD) 58,2 ± 4,5 59,2 ± 5,4 58,2 ± 4,7 58,5 ± 6,5 Ns

Muški pol (%) 35 (77%) 95 (33%) 30 (73%) 32 (68%) Ns

Pušenje (%) 22 (52%) 69 (53%) 23 (53%) 22 (52%) Ns

Hipertenzija (%) 23 (52%) 64 (49%) 24 (58%) 26 (55%) Ns

DM (%) 5 (11%) 14 (11%) 8 (19%) 7 (14%) Ns

Hereditet (%) 25 (54%) 64 (49%) 23 (64%) 31 (66%) Ns

Dislipidemija (%) 13 (29%) 38 (29%) 17 (41%) 15 (32% Ns

Prethodni infarkt (%) 4 (9%) 16 (12%) 4 (10%) 4 (9%) Ns

CABG (%) 0 (0%) 1 (1%) 1 (2,4%) 0 (0%) Ns

Prethodna PCI (%) 4 (9%) 8 (6%) 1 (2%) 2 (4%) Ns

Prethodni CVI (%) 2 (4%) 10 (7%) 0 (0%) 2 (4%) Ns

Total 263 ptsKontrola

130 pts (%)

NACC

133 pts (%)P

Klirens Cr < 60 ml/min 11 (8,4%) 10 (7,7%) Ns

Volumen kontrasta (ml) 192, 8 ± 74,3 ml 211,3 ± 98,4 ml 0,15

Kontrastni odnos >1 19 (14,6%) 20 (15,03%) Ns

Više od 1 tretirane lezije 21 (16,5%) 16 (12,0%) Ns

Vreme od početka bola do inflacije balona 358,9 ± 278,2 min 339 ± 219 min Ns

Broj stentova implantiranih 1,36 ± 0,06 1,26 ± 0,03 Ns

Višesudovna bolest (2 I više sudova) 78 (60%) 72 (54,3%) Ns

Odsustvo rezolucije ST segmenta 55/116 (47%) 46 /118 (39%) Ns

GB IIb/IIIa 35 (27%) 56 (42%) Ns

Angiografski uspeh 114/119 (96%) 119/123 (97%) Ns

Lezija klasa B2/C (% tretiranih lezija) 97 (80%) 105 (85%) Ns

Preprocedural TIMI protok > 1 26 (18,3%) 18 (13,6%) Ns

Proceduralne karakteristike

Rezultati

0

20

40

60

80

100

120

Control NACC 1200 NACC 2400 NACC 2400 +Biccarbonate

CIN

no CIN

12,3%

114

8,9% 7,3% 8,5%41 3843

Total 263 pts

NS

16 4 43

0

20

40

60

80

100

120

Control NACC 1200 NACC 2400 NACC 2400 +Bicarbonate

CIN

no CIN

12,3%

114

8,9% 7,3% 8,5%41 38

43

NACC Comb Vs Control(incidenca CIN):

NS

11 pts (8,3%)

16 pts (12,3%)

Rezultati

N Kontrast Std. Deviation Minimum Maximum

Pts (ml) (ml) (ml) (ml)

Kontrola 130 192,89 74,350 25 450

Niska 1200 45 217,78 97,209 100 550

Visoka 2400 41 195,56 101,030 50 500

visoka+bikarbonati 47 220,43 112,960 50 650

Total 263 203,10 92,111 50 650

Količina kontrasta po grupama

Postproceduralne vrednosti markera srčanog oštećenja

N Mean Std. Deviation Minimum Maximum

peak CK MB Kontrola 71 250,04 220,177 10 1343

Niska 33 203,46 175,079 21 687

Visoka 27 192,44 177,386 24 880

visoka+bikarbonati 38 214,39 122,546 17 477

Total 169 223,73 186,454 10 765

peak CK Kontrola 127 2699,65 2037,317 84 8250

Niska 45 2735,53 2312,175 180 9690

Visoka 40 2159,48 2003,871 161 9670

visoka+bikarbonati 47 2504,91 1686,061 57 6980

Total 259 2587,12 2022,949 57 9690

Cilj rada

Cilj rada je bio:

•Utvrditi da li upotreba NACC smanjuje incidencu CIN-a kod bolesnika sa infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI) nakon primarne PCI

•Utvrditi da li upotreba u NACC u visokoj dozi ili u kombinaciji sa bikarbonatima smanjuje incidencu CIN-a kod bolesnika sa STEMI nakon primarne PCI

•Utvrditi faktore rizika za pojavu CIN-a kod bolesnika sa STEMI nakon primarne PCI

EF (%) Kontrola 113 47,63 9,960 25 70

Niska 40 50,23 8,931 30 64

Visoka 37 49,81 9,675 25 66

visoka+bikarb 39 45,54 9,411 25 65

Total 229 48,08 9,717 25 70

EDD (mm) Kontrola 113 55,54 5,785 25 80

Niska 40 55,85 4,487 46 67

Visoka 37 54,76 4,651 42 67

visoka+bikarb 39 56,21 6,614 44 80

Total 229 55,58 5,548 25 80

Funkcionalno stanje LK po grupama

N Mean Std. Deviation Minimum Maximum

Proteklo vreme od pocetka bola do inflacije balona

N Mean Std.

Deviation

Minimum Maximum

Pts (min) (min) (min) (min)

kontrola 119 358,90 272,292 0 1300

niska 39 347,28 259,703 75 1200

visoka 46 314,50 174,630 110 800

visoka+bikarb 51 329,14 229,146 80 1500

Total 255 343,16 246,131 0 1500

Univarijantni prediktori za nastanak CINaNesignifikantni!

Preproceduralne varijable: Pušenje, hipertenzija, DM, dislipidemija, hereditet za KV bolesti, istorija CVI, prethodni IM, prethodni by-pass, najveća ST elevacija, vreme od bola do inflacije balona, TIMI protok kroz infarktnu arteriju, klirens Cr <60 ml/min Proceduralne varijable: Količina kontasta, broj obolelih sudova, broj značajnih lezija, ukupan broj tretiranih arterija/lezija, GPIIb/IIIa upotreba, LAD kao culprit arterija, klasa lezija ACCAHA, prisustvo tromba, bifurkaciona lezija, ukupna dužina korišćenih stentova, angiografski uspeh procedure.  Postproceduralne varijable: EF, EDD, ispadi u kontraktilnost na FU eho pregledu, CK, CK MB, TIMI protok posle, kompletnost revaskularizacije, Er broj, broj trombcita

Prediktori za nastanak CINa

Ispitivana karakteristika

Univarijantna

analiza

Multivarijantna

analiza

p p

Starost 0,023 /

Periproceduralni Hct 0,022 0,017

Odsustvo ST resolucije 0,043 0,034

CIN i primarna PCI

Autori God Pts No Ispitivani tretman

Incidenca CIN ps

Valente et al. 2006 194 Iso- vs hypo-osmolar C

18,2%

(4,7 vs 22,3%)

<0.05

Zhao JL 2008 279 Pre-Statin effect? 18%

(7,1 vs 20,6%)

<0.01

Marenzi et al. 2004 208 CKD vs noCKD 19%

(40 vs 13%)

<0.0001

Sadeghi et al. 2003 2082 Impact of CKD, CIN on mortality

In 1884 pts 86 (4%) <0.0001

Bouzas-Mosquera et al.

2008 589 Pre-Statin effect? 11,9%

(15,9% vs 10,8 %)

NS

Bouzas-Mosquera et al.

2007 602 Incidence, RF and prognosis of CIN

12% NA

Jacek Kowalczyk et al.

2007 1486

283 CKD

CKD / ± CIN vs control

23% CKD+CIN

vs 77% CKD no CIN

<0.001

Jujo et al. 2006 132 Clinical impact of CIN 11,4% 0.01

Marenzi et al. 2006 354 Control vs NACC vs high NACC

Overal 19%

(33% vs 155 vs 8%)

<0.001

Autori God Pts No Ispitivani tretman

Incidenca CIN ps

Valente et al. 2006 194 Iso- vs hypo-osmolar C

18,2%(4,7 vs 22,3%)

<0.05

Zhao JL 2008 279 Pre-Statin effect? 18%(7,1 vs 20,6%)

<0.01

Marenzi et al. 2004 208 CKD vs noCKD 19%(40 vs 13%)

<0.0001

Sadeghi et al. 2003 2082 Impact of CKD, CIN on mortality

In 1884 pts 86 (4%) <0.0001

Bouzas-Mosquera et al.

2008 589 Pre-Statin effect? 11,9%(15,9% vs 10,8 %)

NS

Bouzas-Mosquera et al.

2007 602 Incidence, RF and prognosis of CIN

12% NA

Jacek Kowalczyk et al.

2007 1486

283 CKD

CKD / ± CIN vs control

23% CKD+CINvs 77% CKD no CIN

<0.001

Jujo et al. 2006 132 Clinical impact of CIN 11,4% 0.01

Marenzi et al. 2006 354 Control vs NACC vs high NACC

Overal 19%(33% vs 155 vs 8%)

<0.001

CIN i primarna PCI

Authors Year Pts No

Journal No of R trials

ps

Gonzales D A et al. 2007 2746 No Juornal (data base) 22 NS

Birck R et al. 2003 805 Lancet 7 0.02

Alonso A et al. 2004 885 Am J Kidney Dis 8 0.007

Irene W Y et al. 2003 805 Lancet 7 0.02

Pannu et al. 2004 1776 Kidney Int 15 0.049

Guru et al. 2004 Clin Nephrol 0.49 RR

Bagshaw et al. 2004 1261 BMC Med 14 0.02

Misra et al. 2004 Clin Cardiol 5 0.62 RR

Nallamothu et al. 2004 2951 Am J Med 20 0.08

Duong 2005 1584 Cather Cardiovasc Interv 14 0.01

Liu et al. 2005 J Gen Intern Med 9 0.43 RR

Zagler et al. 2006 1892 Am Heart J 13 0.68 RR

Gawenda et al. 2007 3604 Zentralb Chir 28 0.02

Isenbarger et al 2003 805 Am J Cardiol 7 0.37 RR

Pregled meta-analiza sa NACCom u randomizovanim studijama

N-Acetylcysteine in the prevention of contrast-induced nephropathy: Publication bias perpetuated by meta-analyses

Vaitkus et Charanjit. Am Heart J 2007;153:275-280

17 Meta-analiza je ukjljucilo 76% postojecih radova u celini ali i samo 13% postojecih apstrakata!

Tokom celog ispitivanja oove klinicke dileme, postojao je znacajan publikacioni bias, koji je samo povecan metanalitickim studijama.

Pitanje jos uvek ceka svoj odgovor!

Metanaliza komparacije NaHCO3 vs NS

Meier P. et al. (2009). „ Sodium bicarbonate-based hydration prevents contrast-induced nephropathy: a meta-analysis.“ BMC Med. 2009 May 13;7:23.

Renal Insufficiency Following Contrast MediaAdministration Trial (REMEDIAL)

A Randomized Comparison of 3 Preventive Strategies

Briguori C et al. Circulation. 2007;115:1211-1217

1,9%9,9% 10,3%

111 pts 108 pts 107 pts

NACC 1200x2 mg daily!!!

The Reno-Protective Effect of Hydration With Sodium Bicarbonate Plus N-Acetylcysteine in Patients Undergoing Emergency Percutaneous Coronary

Intervention The RENO Study

Alejandro Recio-Mayora et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2007;49;1283-1288

NACC 2,4 g bolus before + 1200 mg day after procedure

NSNS

NS

N-Acetylcysteine Added to Volume Expansion with Sodium BicarbonateDoes Not Further Prevent Contrast-Induced Nephropathy: Subanalysis from

CARE study

Cezar s. Staniloae et al J Interven Cardiol 2009;22:261–265

414 PTSNACC 1200x2 mg daily for two days!!!

•NACC u niskoj, visokoj, kao i visokoj dozi kombinovano sa bikarbonatnom infuzijom nije doveo do značajno niže učestalosti CIN-a u odnosu na kontrolnu grupu (8,3% vs 12,3%; p=0.281)

•NACC u visokoj dozi od 2400mg preproceduralno kao I narednih 48h na svakih 12h po 2,4g per os, nije pokazao dozno zavistan efekat u redukciji CIN-a u odnosu na nisku dozu NACC-a od 1200mg pre I na svakih 12h posle procedure u dužini trajanja terapije od naredna dva dana (7,3% vs 8,9%; p=0.576).

•Kao nezavisni prediktori u nastanku CIN-a identifikovani su periproceduralna dehidriranost pacijenta (p=0.013), starija zivotna dob (p=0.022) kao I odsustvo ST segment rezolucije nakon procedure (p=0.034).

Zakljucak