Oelzner P. Wolf G. Prophylaxe und Therapie der … Akt Rheumatol 2017; 42: 233–244

Übersichtsarbeit

Prophylaxe und Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose

Prophylaxis and Treatment of Glucocorticoid-induced Osteoporosis

AutorenPeter Oelzner1, Gunter Wolf2

Institute1 Funktionsbereich Rheumatologie und Osteologie der

Klinik für Innere Medizin III 2 Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Jena

SchlüsselwörterGlukokortikoid-induzierte Osteoporose, Pathophysiologie, Prophylaxe, medikamentöse Therapie

Key wordsGlucocorticoid-induced osteoporosis, pathophysiology, prophylaxis, drug therapy

BibliografieDOI http://dx.doi.org/10.1055/s-0042-124182 Rheumatol 2017; 42: 233–244 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 0341-051X

KorrespondenzadresseProf. Peter OelznerFunktionsbereich Rheumatologie und Osteologie Klinik für Innere Medizin III Universitätsklinikum JenaErlanger Allee 10107740 JenaTel.: + 49/3641/9324326, Fax: + 49/3641/9326847 Peter.Oelzner@med.uni-jena.de

ZusammenfassunG

Die Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GK-OP) ist eine der häufigsten Formen der Osteoporose. Epidemiologischen Untersuchungen zufolge nehmen 0,5–0,9 % der Bevölkerung Glukokortikoide (GK) ein, bei den über 50-jährigen liegt diese Zahl bei ca. 3 %. Das Frakturrisiko ist unter chronischer GK-Therapie auf das Doppelte erhöht und liegt auf Grund der be-vorzugten Wirkung von GK auf den trabekulären Knochen für Wirbelkörperfrakturen noch höher. Pathogenetisch liegt der GK-OP eine Verminderung von Knochenmasse und – qualität zugrunde, welche aus suppressiven Effekten von GK auf die Zahl und Funktion von Osteoblasten und Osteocyten und einer Stei-

gerung der Knochenresorption resultiert. Systemische Effekte welche zu Sarkopenie mit erhöhtem Sturzrisiko, hormonellen Veränderungen und negativer Kalziumbilanz führen, können die ungünstigen Wirkungen von GK auf den Knochen weiter amplifizieren. Eine Osteoporose-Basisdiagnostik inklusive Os-teodensitometrie sollte immer dann erfolgen, wenn mit einer GK-Therapie von mindestens 2,5 mg/d Prednisolonäquivalent über mehr als 3 Monate zu rechnen ist. Das Frakturrisiko ist bereits nach 3 Monaten GK-Therapie erhöht. Daher ist eine frühzeitige Intervention zur Hemmung des GK-induzierten Knochenmasseverlustes angezeigt. Die Leitlinien des Dachver-bandes osteologischer Gesellschaften (DVO) liefern die Grund-lage für eine am kalkulierten Frakturrisiko orientierte Prophy-laxe und Therapie der GK-OP. Zu den allgemeinen Maßnahmen zählen Sturzprävention und Verbesserung von Muskelmasse und Koordination ebenso wie eine ausreichende Versorgung mit Kalzium und Vitamin D. Die Indikationsstellung für eine über diese Maßnahmen hinausgehende spezifische medika-mentöse Therapie basiert auf dem individuellen Frakturrisiko, welches entscheidend durch GK-Dosis und Dauer der Therapie, Alter, Geschlecht und weitere Risikofaktoren einschließlich der mit GK behandelten Grunderkrankung bestimmt wird. Für die Umsetzung der Empfehlungen ist insbesondere im prophylak-tischen Ansatz eine Kalkulation der geplanten GK-Dauer und Dosis essentiell. In diesem Zusammenhang bieten die Leitlini-en zur Therapie der verschiedenen entzündlich rheumatischen Erkrankungen eine wichtige Orientierungshilfe. Bei GK-Dosen von ≥ 7,5 PubMed mg/d Prednisolonäquivalent über mehr als 3 Monate ist eine spezifische medikamentöse Therapie bei ei-nem T-Score von < − 1,5 bzw. beim Vorliegen einer niedrig-traumatischen Wirbelkörperfraktur oder multipler peripherer Frakturen indiziert. GK-Dosen zwischen 2,5 und 7,5 mg/d be-dingen eine Absenkung der durch Alter, Geschlecht und wei-tere Risikofaktoren bestimmten Therapieschwelle. Eine Prä-vention des GK-induzierten Knochenmasseverlustes und von vertebralen Frakturen wurde sowohl für Bisphosphonate als auch für Teriparatid nachgewiesen.Bisphosphonate eignen sich insbesondere zur Prävention, Teriparatid zur Behandlung der schweren Osteoporose mit prävalenten Frakturen. Entschei-dend ist eine noch konsequentere Umsetzung der Empfehlun-gen zur Prophylaxe und Therapie der GK-OP.

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Übersichtsarbeit

abstr act

Glucocorticoid-induced osteoporosis (GC-OP) is one of the most fre-quent forms of osteoporosis. Based on epidemiological investigations, 0.5–0.9 % of the community population use oral glucocorticoids (GC); in persons aged 50 or more, the number of GC users is about 3 %. The fracture risk is increased twofold in patients with chronic GC treatment and is even higher for vertebral fractures because GCs predominant-ly affect trabecular bone. The pathogenetic origin of GC-OP is a loss of bone mass and quality resulting from the suppressive effects of GC on the number and function of osteoblasts and osteocytes and an increase in bone resorption. Systemic effects inducing sarcopenia with an increased risk of falls, hormonal changes and a negative calcium balance may further amplify the unfavourable effects of GCs on bone. Basic diagnostic evaluation for osteoporosis including osteodensito-metry is indicated when GC treatment with a minimum daily dose of 2.5 mg/d prednisolone equivalent is planned for more than 3 months. The fracture risk is already increased in the first 3 months of GC treat-ment. Therefore an early intervention to prevent GC-induced loss of bone mass is necessary. The guidelines given by the umbrella organi-sation of the German osteology societies provide the foundation for prophylaxis and treatment of GC-OP based on the calculated fracture risk. General measures include the prevention of falls and improve-

ment of muscle mass and coordination as well as a sufficient supply of calcium and vitamin D. The indication for specific drug treatment exceeding these basic measures depends on the individual fracture risk, which is determined by daily GC dose, duration of GC treatment, age, gender and other risk factors including the underlying disease that is treated with GC. For the implementation of the recommenda-tions, particularly in the prophylactic approach, the calculation of the duration and dose of planned GC treatment is essential. In this context the guidelines for treatment of the different inflammatory rheumatic diseases provide crucial orientation. Treatment with GC doses of ≥ 7.5 mg/d prednisolone equivalent for more than 3 months requi-res specific drug treatment if T scores are < − 1.5 or if low-traumatic vertebral fractures or multiple peripheral fractures are present. GC doses between 2.5 und 7.5 mg/d require a lowering of the treatment threshold, which is determined by age, gender and other risk factors. A prevention of GC-induced loss of bone mass and vertebral fractures has been shown for bisphosphonates and teriparatide. Bisphospho-nates are particularly suitable for prevention, while teriparatide is useful for the treatment of severe osteoporosis with prevalent frac-tures. A more consistent implementation of the recommendations for prophylaxis and treatment of GC-OP is crucial.

tig ist oder ob es sich in der vorliegenden Situation beim Einsatz von GK um eine potenzielle, jedoch nicht obligate Therapieoption han-delt. Dabei müssen auch Komorbiditäten, welche das Risiko von GK-Nebenwirkungen erhöhen, wie z. B. vorbestehende Osteoporose und Diabetes mellitus, andererseits aber auch die durch die indivi-duelle Situation des Patienten bestimmte Risiken einer GK-sparen-den Immunsuppression bedacht werden. Ist die Entscheidung für eine GK-Therapie gefallen, müssen die initiale Dosierung festgelegt und das auch vom klinischen Verlauf abhängige Schema der Dosis-reduktion und die ungefähre Therapiedauer kalkuliert werden. Dies ist insbesondere für die Prophylaxe und Therapie der GK-OP wich-tig, da die DVO- Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie des GK-induzierten Knochenmasseverlustes ganz entscheidend auf Dauer und täglicher Dosis der GK-Therapie basieren. Prophylaxe und Therapie einer GK-OP sind grundsätzlich in das Behandlungskon-zept des Patienten einzubeziehen, wenn die kalkulierte Dauer der GK-Therapie mindestens 3 Monate beträgt. Ist dies der Fall, muss anhand der Ergebnisse der Osteoporose-Basisdiagnostik einschließ-lich Osteodensitometrie festgelegt werden, ob allgemeine prophy-laktische Maßnahmen zunächst ausreichend sind oder ob die Indi-kation für eine spezifische medikamentöse osteologische Therapie besteht. Diese Entscheidung ist nicht nur von Dosis und Dauer der GK-Therapie abhängig, sondern wird auch durch Grunderkrankung, Komorbiditäten, Alter und Geschlecht des Patienten determiniert. Ist eine spezifische medikamentöse Therapie indiziert, hängt die Entscheidung bezüglich des eingesetzten Medikamentes in erster Linie von eventuellen Kontraindikationen und vom Zulassungssta-tus ab, wird jedoch auch durch prävalente osteoporotische Fraktu-ren beeinflusst. Im Folgenden soll auf Aspekte der Epidemiologie, Pathogenese, Diagnostik, Prophylaxe und Therapie der GK-OP unter besonderer Berücksichtigung entzündlich-rheumatischer Erkran-kungen und der DVO-Leitlinien eingegangen werden.

EinleitungEine Therapie mit Glukokortikoiden (GK) zählt zu den häufigsten Ur-sachen der Osteoporose [1]. In der Pathogenese der Glukokortiko-id-induzierten Osteoporose (GK-OP) sind nicht nur direkte Effekte der GK auf den Knochen von Bedeutung, vielmehr liegt der Osteo-porose bei GK-behandelten Patienten ein komplexes Ursachenge-füge zugrunde in dem auch die Einflüsse der chronischen Inflamma-tion auf den Knochen sowie weitere Faktoren wie z. B. Menopause und Alter berücksichtigt werden müssen. Obwohl durch die Ent-wicklung neuer immunsuppressiver Medikamente, insbesondere der Biologika und deren Einführung in die Therapie von autoimmu-nen und autoinflammatorischen Erkrankungen aus den Fachgebie-ten der Inneren Medizin, aber auch der Dermatologie und Neurolo-gie neue Glukokortikoid-sparende Therapiestrategien entwickelt wurden, bleiben Glukokortikoide (GK) nach wie vor ein unverzicht-barer Bestandteil der Therapie entzündlicher, nicht-infektiöser Er-krankungen. Insbesondere die langfristige Therapie mit GK ist mit einem erhöhten Risiko nicht nur für Osteoporose und Frakturen son-dern auch für Infektionen, kardiovaskuläre Komorbidität, opthal-mologische Komplikationen u. a. verbunden. Das Risiko für GK-Ne-benwirkungen steigt mit der Therapiedauer und der täglichen Dosis. Andererseits läßt sich keine GK-Dosis festlegen, deren Einsatz ohne Risiko bleibt. Dem Einsatz von GK muss daher grundsätzlich eine sorgfältige Indikationsstellung unter kritischer Beleuchtung des Ri-siko-Nutzen-Verhältnisses vorausgehen. Dabei muss berücksichtigt werden, dass zumindest kurzfristig der Einsatz von GK hinsichtlich des Knochenmetabolismus und des kardiovaskulären Risikos pro-tektiv sei kann, da durch die Behandlung mit GK ungünstige Einflüs-se der hohen entzündlichen Aktivität auf Knochen und Gefässe sup-primiert werden [2]. Im Rahmen der Indikationsstellung für eine GK-Therapie ist es wichtig, zu unterscheiden, ob eine Erkrankung bzw. eine Organmanifestation derselben vorliegt, welche GK-pflich-

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Epidemiologie der GK-induzierten Osteo-poroseEs wird davon ausgegangen, dass 0,5–0,9 % der Gesamt-Bevölke-rung GK einnimmt. Bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr steigt diese Zahl auf 2,7 % [1, 3–5]. Im Rahmen der Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women (GLOW), welche in 10 Ländern durch-geführt wurde, nahmen 4,6 % von 60 393 postmenopausalen Frau-en GK ein [6, 7]. Der mittels dualer X-ray-Absorptiometrie ermit-telte Knochenmasseverlust kann unter GK-Therapie im ersten Jahr der Therapie 5–15 % betragen [8]. Für die Ableitung prophylakti-scher Konsequenzen ist von großer Bedeutung, dass das Fraktur-risiko bereits in den ersten 3 Monaten nach Therapieeinleitung an-steigt und relativ rasch nach Beendigung der GK-Therapie wieder sinkt [9]. Die Prävalenz von Frakturen bei Patienten unter Langzeit-GK-Therapie wird mit 30–50 % angegeben [1]. Mit höherem Alter steigt insbesondere die Prävalenz vertebraler Frakturen unter GK-Therapie. Von 551 Patienten mit Langzeit-GK-Therapie hatten 37 % vertebrale Frakturen, 14 % 2 oder mehr asymptomatische verteb-rale Frakturen. Die Prävalenz vertebraler Frakturen lag für Patien-ten mit einem Lebensalter von ≥ 70 Jahren bei 48 % und bei Patien-ten, welche jünger als 60 Jahre alt waren bei 30 % [10].

Pathogenese der GK-induzierten Osteo-poroseGK haben komplexe Effekte auf den Knochen. Prinzipiell sind indi-rekte, über systemische Wirkungen vermittelte von direkten Effek-ten zu unterscheiden, welche über Einflüsse von GK auf alle am Kno-chenumbau beteiligten Zellen (Osteoblasten, Osteocyten und Os-teoklasten) und auf regulatorische Faktoren realisiert werden, die für Reifung und Funktion dieser Zellen von Bedeutung sind.

In physiologischer Konzentration induzieren GK die Differenzie-rung von mesenchymalen Stammzellen zu Osteoblasten bei gleich-zeitiger Hemmung der Differenzierung in Adipozyten und Chondro-zyten. Diese Effekte werden vermittelt über eine Aktivierung des Wnt-Signalweges [11]. Ferner trägt dieser Signalweg zu einer ver-mehrten Knorpeldegradation durch Chondrozyten in der Phase der intramembranösen Ossifikation bei und erlaubt so die Formation von geordnet strukturiertem neuen Knochen.

Zu den primär extraskelettalen Mechanismen der GK-OP zählen die Induktion einer negativen Kalziumbalance vermittelt durch Hemmung der intestinalen Kalziumabsorption und Steigerung der renalen Kalziumsekretion, die Suppression der Sekretion von Se-xualhormonen (Östrogene und Testosteron) und Wachstumshor-mon und eine Veränderung der Pulsatilität der Sekretion von Para-thormon. Die GK-induzierte Sarkopenie führt zu einer reduzierten mechanischen Beanspruchung des Knochens, welche eine negati-ve Knochenumbaubilanz und eine Abnahme der Knochenmasse zur Folge hat. Dies und das ebenfalls durch Sarkopenie begünstigte Sturzrisiko tragen zum erhöhten Frakturrisiko unter GK bei. Neuere Befunde über Interaktionen zwischen Knochen, Energiemetabolismus und Fettgewebe legen nahe, dass GK auch über eine Hemmung der Osteocalcinsekretion in Osteoblasten und eine Beeinflussung der Lep-tinsekretion ungünstige Effekte auf Knochenformation und Muskula-tur entfalten [11–14].

Auf zellulärer Ebene induzieren GK Apoptose von Osteoblasten und Osteocyten. Andererseits führen GK über eine Suppression der Osteoklasten-Apoptose zu einem verlängerten Leben der Osteo-klasten. In Osteoblasten hemmen GK Proliferation, Funktion und den Zell-Zyklus. Ferner induzieren sie eine vermehrte Synthese des Wnt-Inhibitors sFRP und des die Osteoklastogenese stimulieren-den RANKL. Die GK-induzierte sFRP-Sekretion hemmt über einen parakrinen Mechanismus den Wnt-Signalweg in mesenchymalen Stammzellen (MSC). Dies hat eine Downregulation des für die Os-teoblastendifferenzierung wesentlichen Transkriptionsfaktors Runx2 und eine Induktion für die Adipozyten-Differenzierung wich-tigen Faktors PPARγ zur Folge. Supraphysiologische GK-Konzent-rationen führen somit zu einer Hemmung der MSC-Differenzierung zu Osteoblasten und einer vermehrten Differenzierung in Adipozy-ten. Die vermehrte Produktion von RANKL hat wiederum eine ge-steigerte Knochenresorption zur Folge, welche vor allem zu Beginn der GK-Therapie von Bedeutung ist. Andererseits hemmen GK die Proliferation von Osteoklasten-Präkursorzellen und reduzieren die resorptive Kapazität durch Interaktion mit der Zytoskelett-Reorga-nisation [11].

Eine GK-Therapie induziert somit eine Reduktion von Zahl und Aktivität von Osteocyten und Osteoblasten bei gleichzeitiger Stei-gerung der Knochenresorption, was in einer Veminderung von Kno-chenmasse und -qualität mündet. Insbesondere die Verminderung der Knochenqualität trägt zu einer erhöhten Frakturrate bei, wel-che nur eingeschränkt mit der gemessenen Knochenmineraldich-te korreliert bzw. durch diese nur unzureichend abgebildet wird.

Supraphysiologische GK-Konzentrationen

Knochen

Wnt-Signalweg

Differenzierung

Knochenformation

Sexualhormone intestinale Ca-Resorption

Sturzrisiko

Sarkopenierenale Ca-Reabsorption

Kalziummetabolismus

Supraphysiologische GK-Konzentrationen

MuskelHormonelle Regulation

Wachstumshormon

und –qualität

FRAKTURRISIKO

KnochenmasseKnochenresorption

RANKL-Synthese

Apoptose

Apoptose

Differenzierung

ÂpoptoseFunktion

Funktion

Osteoblasten Osteoklasten OsteocytenOsteoblasten-

▶abb. 1 Pathophysiologische Aspekte der Glukokortikoid-induzier-ten Osteoporose.

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GK-induzierte Knochenveränderungen betreffen vor allem den tra-bekulären Knochen. Daher ist unter GK-Therapie das Risiko für ver-tebrale Frakturen deutlich höher als für nichtvertebrale [15].

Eine Übersicht pathophysiologischer Aspekte der GK-OP gibt ▶abb. 1.

Empfehlungen zur Diagnostik, Prophylaxe und Therapie der GK-induzierten Osoeo-porose auf Basis der DVO-Leitlinie

Die aktuellen Empfehlungen zur Diagnostik, Prophylaxe und The-rapie der GK-induzierten Osteoporose basieren im Wesentlichen auf der Leitlinie des Dachverbandes Osteologie (DVO) zur Prophy-laxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei postmenopau-salen Frauen und bei Männern ab dem 60. Lebensjahr (www.dv-os-teologie.org/dvo_leitlinien/osteoporose-leitlinie-2014). Generell besteht eine Indikation zur Osteoporose-Basisdiagnostik dann, wenn das kalkulierte 10-Jahres-Frakturrisiko für vertebrale Fraktu-ren und proximale Femurfrakturen bei > 20 % liegt.

Die Basisdiagnostik umfasst eine ausführliche Anamnese bezüg-lich Frakturen und Osteoporose-Risikofaktoren bzw. Hinweisen auf sekundäre Osteoporoseformen sowie die Beurteilung von Muskel-kraft und Koordination bzw. die Einschätzung des Sturzrisikos. Fer-ner sind Osteodensitometrie mittels dualer x-ray-Absorptiometrie (DXA) an Lendenwirbelsäule, Gesamtfemur und Schenkelhals sowie Laboruntersuchungen essentieller Bestandteil der Basisdiagnostik. Laboruntersuchungen dienen in erster Linie der differentialdiag-nostischen Abgrenzung einer Osteoporose von Osteomalazie, z. B. bei Malabsorptionssyndrom oder Phosphatdiabetes, renaler Os-teopathie oder diffusen Knochenveränderungen im Rahmen eines Plasmozytoms sowie zur Erkennung entzündlicher Erkrankungen und einer Hyperthyreose als Ursache einer Osteoporose. Das La-borprogramm umfasst Kalzium und Phosphat im Serum, Kreatinin-Clearance, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, Blutbild, BSG, CrP, Proteinelektrophorese sowie TSH-Spiegel. Eine Vitamin D-Spiegel-bestimmung bleibt einer Einzelfallentscheidung vorbehalten.

Die Empfehlung zur Basisdiagnostik wird bei einer Vielzahl von Erkrankungen, längerfristiger Therapie mit bestimmten Osteopo-rose-begünstigenden Medikamenten und der Prävalenz genau de-finierter osteoporotischer Frakturen gegeben (www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/osteoporose-leitlinie-2014). Die Anzahl der Fak-toren, bei denen eine Basisdiagnostik empfohlen wird, steigt fer-ner mit zunehmendem Alter.

Im Hinblick auf Prophylaxe und Therapie der GK-OP ist hervor-zuheben, dass eine Basisdiagnostik bei allen postmenopausalen Frauen und Männern ≥ 60 Jahre indiziert ist, welche eine GK-The-rapie mit Dosen von ≥ 2,5 mg Prednisolonäquivalent täglich über mehr als 3 Monate erhalten bzw. bei denen eine solche Therapie geplant ist (prophylaktischer Ansatz). Im Hinblick auf die Gruppe der entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ist es ferner wichtig darauf hinzuweisen, dass unabhängig von einer bestehenden oder geplanten GK-Therapie eine Basisdiagnostik auch bei rheumatoi-der Arthritis (RA) und ankylosierender Spondylitis (AS) erfolgen sollte. Die Basisdiagnostik wird bei RA bei postmenopausalen Frau-en und bei Männern ab dem 60. Lebensjahr empfohlen, für die AS

bei Frauen ab dem 60. Lebensjahr und bei Männern ab dem 70. Le-bensjahr (bei jüngeren Patienten als Einzelfallentscheidung).

Grundsätzlich sind bei allen Patienten, welche GK über mehr als 3 Monate in o.g. Dosis erhalten bzw. erhalten sollen, die in der DVO-Leitlinie generell empfohlenen Maßnahmen zur Osteoporose- und Frakturprophylaxe umzusetzen. Dazu zählen eine ausreichende Kal-ziumzufuhr über die Nahrung (ca. 1000 mg/d), Maßnahmen zur Förderung von Muskelkraft und Koordination, Beseitigung vermeid-barer Ursachen für Stürze, z. B. die Beendigung einer Sturz-begüns-tigenden Medikation und ggf. Veränderungen im häuslichen Um-feld wie Beseitigung von „Stolperfallen“, Anbringen von Haltegrif-fen usw., die Vermeidung von Untergewicht (BMI < 20 kg/m2), und die Beendigung eines Nikotinkonsums. Einer ausreichenden Vita-min D-Substitution kommt eine wichtige Bedeutung zu. Die tägli-che Dosis sollte im Bereich von 800–1000 E Vitamin D3 liegen. Der Vitamin D-Bedarf ist allerdings different und vom Ausmaß eines bestehenden Vitamin D-Defizits abhängig. Der angestrebte Vita-min D-Spiegel im Blut sollte zwischen 50 nmol/l und 125 nmol/l, besser bei mindestens 75 nmol/l liegen [16]. Alternativ zur tägli-chen Applikation von Vitamin D kommt auch eine intermittieren-de Gabe, z. B. 20 000 E Vitamin D3 alle 14 Tage in Betracht.

Im Weiteren muss über die Indikation für eine spezifische me-dikamentöse osteologische Therapie entschieden werden. Dies-bezüglich hängt das weitere therapeutische bzw. prophylaktische Vorgehen im Wesentlichen von 5 Faktoren ab:1. Den Ergebnissen der Basisdiagnostik, insbesondere dem

Befund der Osteodensitometrie2. Der aktuellen und mittel- bzw. längerfristig kalkulierten

GK-Dosis bzw. dem kalkulierten Reduktionsschema3. Der mit GK-behandelten Grunderkrankung4. Vorhandensein von Komorbiditäten und anderen Osteoporose-

Risikofaktoren, welche die Indikations-Schwelle für eine spezifische medikamentöse osteologische Therapie modifizieren

5. Prävalenz osteoporotischer Frakturen zum Zeitpunkt der BasisdiagnostikIm Hinblick auf ein rationelles Vorgehen in der Indikationsstel-

lung für eine spezifische medikamentöse Therapie ist es zweckmä-ßig, zunächst zu kalkulieren, ob die tägliche GK-Dosis für den fol-genden Zeitraum von über 3 Monaten bei ≥ 7,5 mg Prednisolon-äquivalent oder darunter liegt. Mit einer GK-Dosierung von ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent ist in erster Linie dann zu rechnen, wenn es sich um den Beginn einer GK-Therapie bei Lebens- und Organfunk-tion bedrohenden entzündlich-rheumatischen Systemerkrankun-gen handelt, für die auf Basis der aktuellen Therapieempfehlungen längerfristig mit höheren GK-Dosen zu rechnen ist (s. u.).

Ist von einer GK-Dosierung von ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich über mehr als 3 Monate auszugehen, ist die weitere Thera-pieentscheidung relativ einfach. Nach DVO-Leitlinie wird in diesem Falle eine spezifische medikamentöseTherapie empfohlen, wenn in der Osteodensitometrie (duale X-ray-Absorptiometrie) der nied-rigste T-Wert bei < − 1,5 liegt oder wenn niedrig-traumatische Wir-belkörperfrakturen bzw. multiple periphere Frakturen aufgetreten sind. Unter Bewertung des individuellen Frakturrisikos ist auch bei T-Werten von > − 1,5 eine spezifische Therapie möglich.

Bei kalkulierten GK-Dosen zwischen 2,5 und < 7,5 mg Prednisolo-näquivalent über mehr als 3 Monate bedarf die Indikationsstellung zur spezifischen Therapie einer komplexeren Betrachtung des Frak-

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tur- bzw. Osteoporoserisikos. In diesem GK-Dosierungsbereich ge-winnen insbesondere Alter und Geschlecht des Patienten, die mit GK behandelte Grunderkrankung und das Vorliegen von die Frakturge-fährdung akzelerierenden Begleiterkrankungen und -faktoren für die Indikationsstellung zur spezifischen Therapie entscheidende Bedeu-tung. Eine Indikation für eine spezifische medikamentöse Osteopo-rose-Therapie besteht dann, wenn das kalkulierte 10-Jahres-Fraktur-risiko für vertebrale Frakturen und proximale Femurfrakturen bei > 30 % liegt. Das Frakturrisiko nimmt mit steigendem Alter der Pa-tienten, insbesondere auch bedingt durch das höhere Risiko für Stür-ze kontinuierlich zu und ist bei Frauen generell etwas höher als bei Männern. Daher liegt die Therapieschwelle für eine spezifische The-rapie bei älteren Patienten deutlich niedriger bzw. bei höheren T-Wer-ten als bei jüngeren Patienten. Dies spiegelt sich in einer das von Kno-chenmineraldichte, Alter und Geschlecht abhängige Risikoprofil dar-stellenden Tabelle zur Indika tionsstellung zur spezifischen Therapie wider (▶tab. 1). Die zunächst durch Alter, Geschlecht und T-Score determinierte Therapieschwelle wird durch das Vorhandensein ver-schiedener Krankheitsbilder bzw. eine längerfristige Therapie mit Me-dikamenten, welche das Frakturrisiko erhöhen, weiter modifiziert. Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren wird eine spezifische Therapie bereits bei höheren T-Scores empfohlen, d. h. die Therapieschwelle wird gesenkt. Zu diesen die Therapieschwelle modifizierenden Fak-toren gehört u. a. eine GK-Therapie mit GK-Dosen zwischen 2,5 und < 7,5 mg Prednisolonäquivalent über mehr als 3 Monate. Kom-men GK im genannten Dosierungsbereich über mindestens 3 Mona-te zum Einsatz, wird eine spezifische Therapie bereits bei einem um

1,0 höherem T-Wert, bei Vorliegen einer RA bei einem um 0,5 höhe-ren T-Wert indiziert. Zu beachten ist, dass die Diagnose einer RA eine additive Verschiebung der Therapieschwelle um weitere 0,5 T-Werte bedingt. Ausgewählte Faktoren, welche eine Senkung der Thera-pieschwelle bedingen, sind in ▶tab 2a,  b dargestellt. Einen von der kalkulierten GK-Dosis abhängigen Entscheidungspfad für eine spezi-fische medikamentöse Therapie zeigt ▶abb. 2.

Wichtig ist es darauf hinzuweisen, dass die DVO-Leitlinien Emp-fehlungen für postmenopausale Frauen (bzw. für Frauen ab dem 50. Lebensjahr) und Männer ab dem 60. Lebensjahr geben und prä-menopausale Frauen und jüngere Männer hier nicht abgebildet sind. Obwohl für prämenopausale Frauen unter GK-Therapie das Osteoporose- und Frakturrisiko offenbar niedriger ist als für post-menopausale [17], ist diese Patientengruppe nicht zu vernachläs-sigen. Nach den ACR-Empfehlungen sollen empfängnisfähige Frau-en Alendronat erhalten, wenn sie mit GK-Dosen von ≥ 7,5 mg Pred-nisolonäquivalent täglich über mehr als 3 Monate erhalten und gleichzeitig eine pathologische Fraktur vorliegt [18]. Für nicht emp-fängnisfähige Frauen und für Männer mit pathologischer Fraktur wird die Empfehlung für Alendronat oder Zoledronat bei GK-The-rapie über mehr als 3 Monate, für Alendronat bei GK-Dosen von ≥ 5 mg/d bis zu 3 Monaten gegeben. Für eine spezifische The-rapie bei prämenopausalen Frauen und jüngeren Männern ohne Fraktur wird auch hier keine Empfehlung gegeben, so dass eine Ein-zelfallentscheidung für das prophylaktische bzw. therapeutische Vorgehen notwendig wird.

Kalkulation von GK-Dosis und Therapie-dauer zur Indikationsstellung für pro-hylaktische Maßnahmen am Beispiel entzündlich-rheumatischer ErkrankungenWie oben bereits aufgeführt, ist für die Indikationsstellung für eine spezifische Osteoporose-Therapie und -Prophylaxe bei GK-behan-delten Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen

▶tab. 1 Knochenmineraldichte (T-Score), Alter und Geschlecht als Indikatoren für spezifische medikamentöse Therapie (basierend auf DVO-Leitlinie 2014).

alter (Jahre) t-score (DXa)

frau mann − 2,0 bis − 2,5 − 2,5 bis − 3,0 − 3,0 bis − 3,5 − 3,5 bis − 4,0 < − 4,0

50–60 60–70 − − − − +

60–65 70–75 − − − + +

65–70 75–80 − − + + +

70–75 80–85 − + + + +

> 75 > 85 + + + + +

− = noch keine Indikation zur spezifischen Therapie; + = Indikation zur spezifischen Therapie gegeben; • Modifikation der Therapieschwelle durch weitere Faktoren (häufig Risikofaktoren bzw. Ursachen für sekundäre nicht postmenopausale Osteoporose); • Anhebung jeweils pro einzelnen Risikofaktor (additiv); • in der Regel nicht mehr als 2 Risikofaktoren additiv benutzen; • Anhebung der Therapiegrenze nur bis zu einem maximalen T-score von − 2,0

▶tab. 2a Therapieindikation bei um 1,0 höherem T-score (basie-rend auf DVO-Leitlinie 2014) - GK = Glukokortikoide.

– GK ≥ 2,5 mg − < 7,5 mg Prednisolonäquivalent (außer bei RA, hier + 0,5)

– Diabetes mellitus Typ 1– ≥ 3 niedrigtraumatische Frakturen in letzten 10 J. im Einzelfall (nicht

Finger, Zehen, Schädel, Knöchel)

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neben Alter, Geschlecht und Osteodensitometrie-Befund die kal-kulierte GK-Dosis in den folgenden 3 Monaten von wesentlicher Bedeutung. Daher erscheint es unter praktischen Gesichtspunkten

sinnvoll, im Zusammenhang mit Prophylaxe und Therapie der GK-OP auf die Leitlinien-gerechten Empfehlungen zur GK-Dosie-rung und GK-Dosisreduktion bei verschiedenen entzündlich-rheu-matischen Erkrankungen näher einzugehen.

Im Rahmen entzündlich-rheumatischer Erkrankungen ist von einer längerfristigen Therapie mit GK vor allem bei Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes (SLE), bei inflammatorischen Myopathien, Vaskulitiden und Polymyalgia rheumatica (PMR) aus-zugehen. Auch relativ viele Patienten mit RA erhalten eine länger-fristige GK-Therapie [19, 20]. In einer Analyse aus Deutschland wur-den 60 % von 10 068 RA-Patienten mit GK behandelt [19]. Daten aus einer Früharthritis-Kohorte zeigten, dass 77 % von 518 RA-Pa-tienten initial mit GK behandelt wurden. In Abhängigkeit von der entzündlichen Aktivität war die initiale Dosis sehr variabel. Bei 20 % der 518 Patienten wurde eine low-dose-Therapie mit < 7,5 mg/d Prednisolon eingeleitet, 22 % erhielten mittlere Dosen von 7,5–19 mg/d, und immerhin 35 % wurden initial mit höheren Dosen von ≥ 20 mg/d behandelt [20]. In allen Gruppen war die Dosis im Mittel nach 6 Monaten auf 4 mg/d reduziert. Diese Daten belegen, dass bei hoher entzündlicher Aktivität auch bei RA im Hinblick auf die Prophylaxe der GK-OP potenziell mit GK- Dosen von ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent täglich über mehr als 3 Monate kalkuliert werden muss, was für die therapeutische Entscheidung von we-sentlicher Bedeutung ist (▶abb. 1). Dagegen wird sich die Frage der Prophylaxe und Therapie einer GK-OP bei Patienten mit Spon-dyloarthritiden, zumindest bei axialer Spondyloarthritis eher nicht stellen, da hier GK in der Regel nicht längerfristig zum Einsatz kom-men sollten. Bei systemischer Sklerose ist eine Immunsuppression ohnehin in vielen Fällen nicht indiziert und die Therapie eher vaso-aktiv fokussiert. Ferner sollen höhere GK-Dosen bei systemischer Sklerose ohnehin wegen der Assoziation mit renalen Krisen gemie-den werden. Eine längerfristige GK-Therapie in Kombination mit Immunsuppressiva bleibt daher bei Sklerodermie-Patienten in der Regel jenen mit entzündlich aktiver interstitieller Lungenerkran-

▶tab. 2b Therapieindikation bei um 0,5 höherem T-score (basierend auf DVO-Leitlinie 2014, Auswahl).

Bestimmte klinische Situationen/Frakturen/anamnestische Angaben:

Singuläre vertebrale Frakturen 1. Grades; Nichtvertebrale Frakturen nach 50. Lebensjahr, Proximale Femurfraktur Eltern; Untergewicht1; Rauchen und/oder COPD1, Multiple intrinsische Stürze oder erhöhte Sturzneigung1; Immobilität1

Verschiedene Erkrankungen:

Rheumatoide Arthritis; ankylosierende Spondylitis

Herzinsuffizienz1 Zöliakie

subklinischer Hyperkortisolismus1 Primärer Hyperparathyreoidismus1

Wachstumshormonmangel1 Hyperthyreose (auch subklinisch) sofern persistent1

Verschiedene Pharmaka1:

Epilepsie/Antiepileptika; Depression/Antidepressiva

Aromatasehemmer

Hormonablation oder Hypogonadismus beim Mann

Glitazone; Protonenpumpenhemmer – chronisch

Hoch-dosierte inhalative Glukokortikoide

1Risiko aktuell oder vor weniger als 12–24 Monate beendet

Diagnosestellung, Entscheidung über Notwendigkeit einer längerfristigen GK-

Therapie

Bestehende/geplante Therapie mit GK ≥ 2,5 mg/d für > 3 Mo/Jahr ?

Basisdiagnostik inklusive Osteodensitometrie (DXA)

Bestehende oder geplante Bestehende oder geplanteTherapie mit GK ≥ 2,5 mg/d– < 7,5 mg/d über > 3 Monate

Indikationstellung zur spezifischenTherapie nach Tabelle 1generell Behandlung bei um 1,0höherem T-Score (bei RA bei um 0,5höherem T-Score)Beachtung weiterer Therapie-modifizierender Faktoren (Tab. 2)

+ niedrigster T-Score < – 1,5

niedrig-traumatische WK-Fx

oder multiple periphere Frakturen

Indikation zur spezifischen

Osteoporosetherapie

oder

≥ 7,5 mg/d über > 3 MonateTherapie mit GK

(Leitlinien für einzelne Erkrankungen, individuelle Entscheidungen)Kalkulation von täglicher GK-Dosis und Therapiedauer

▶abb. 2 Algorithmus fur Prophylaxe und Therapie der Glukokorti-koidinduzierten Osteoporose (basierend auf DVO-Leitlinie 2014) GK = Glukokortikoide; Dosisangaben in mg Prednisolonaquivalent.

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kung vorbehalten.Eine Therapie mit einer GK-Dosis von ≥ 7,5 mg Prednisolonäqui-

valent täglich über mehr als 3 Monate muss vor allem beim Vorlie-gen von Lebens- und Organ-bedrohenden Manifestationen rheu-matischer Systemerkrankungen kalkuliert werden. Dies betrifft schwere Verlaufsformen des SLE mit proliferativer Lupus-Nephritis, ZNS- oder myokardialer Beteilung sowie Lupus-Pneumonitis sowie generalisierte Vaskulitiden. Auch Polymyositis und Dermatomyo-sitis sowie PMR sind steroid-pflichtige Erkrankungen mit häufig hohem GK-Bedarf.

In den EULAR/ERA-EDTA-Empfehlungen zur Therapie der proli-ferativen Lupus-Nephritis [21] wird in der Remissionsinduktion neben low-dose Cylophosphamid-Puls oder Mycophenolat-Mofetil eine GK-Therapie nach folgendem Schema empfohlen: 3 Tage Me-thylprednisolon-Puls (500–750 mg/d), anschließend dann 0,5 mg/kg/d Prednisolon (Reduktion auf ≤ 10 mg/d in 4–6 Monaten).

Bei inflammatorischen Myopathien (Dermatomyositis und Po-lymyositis) ist von einer initialen GK-Dosis von 1 mg/kg auszuge-hen, welche monatlich um 20–25 % auf die minimal effektive Dosis reduziert werden sollte. Bei moderatem bis schwerem Verlauf soll-te zusätzlich primär eine Immunsuppression mit MTX oder Azathio-prin erfolgen. Immunsuppressiva sollten auch zum Einsatz kom-men bei leichten Verläufen mit initialer GK-Monotherapie und feh-lendem Therapieansprechen in 4 Wochen [22, 23].

Zur Remissionsinduktion bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden im Generalisationsstadium mit Lebens- bzw. Organbedrohung wird neben Cylophosphamid-Puls-Therapie nach dem CYCLOPS-Proto-koll nach optionalem initialen Methylprednisolon-Puls eine GK-Do-sis von 1 mg/kg/d Prednisolonäquivalent eingeleitet, welche inner-halb von 3 Monaten auf ≤ 10 mg/d reduziert werden soll [24, 25]. Bei eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis mit Organ- u./o. Lebens-bedrohenden Manifestationen wird additiv zur Cylophos-phamid-Puls-Therapie nach dem CYCLOPS-Protokoll ebenfalls Prednisolon eingesetzt. Initial wird eine Dosierung von 1 mg/kg über 2–3 Wochen (evtl. Puls), nach 3 Monaten eine Reduktion auf 0,3 mg/kg/d, nach 6 Mo. auf 0,15 mg/kg/d, (d. h. bei 70 kg Gewicht ca. 20 bzw. 10 mg/d) empfohlen [26].

In der Therapie von Vaskulitiden der großen Gefässe ist eine län-gerfristige höher dosierte GK-Therapie die Therapieoption der Wahl. In den EULAR-Empfehlungen von 2009 wird eine initiale GK-Dosis von 1 mg/kg/d (maximal 60 mg/d) empfohlen, welche für einen Monat beibehalten und bis zum 3. Monat auf 10–15 mg/d reduziert werden soll [27, 28]. Orientierend kann auch eine Reduk-tion um 10 % der täglichen Dosis alle 1–2 Wochen erfolgen [29].

Die französiche Study Group for Large Vessel Vasculitis (GEFA) emp-fiehlt eine initiale GK-Dosis von 0,5–0,7 mg/kg/d für 2–4 Wochen in Abhängigkeit von der Entwicklung der entzündlichen Aktivität und eine Reduktion auf 0,2–0,3 mg/kg (15–20 mg/d) in 6–10 Wo-chen. In der Regel erreichen ca. 50 % der Patienten eine tägliche Dosis von 7,5–10 mg innerhalb von 6 Monaten [30–32]. Konsens besteht darüber, dass ab einer Dosierung von 10 mg/d die GK-Do-sis nur noch monatlich um 1 mg reduziert werden sollte [29].

Auch bei der sehr häufigen PMR ist eine GK-Monotherapie die Be-handlung der Wahl. Nach den EULAR/ACR-Empfehlungen von 2015 wird eine initiale Dosis von 12,5–25 mg Prednisolonäquivalent/d empfohlen, welche in 4–8 Wochen auf 10 mg/d reduziert werden sollte. Im Falle einer Remission erfolgt ab einer Dosis von 10 mg/d die weitere Dosisreduktion in 1 mg-Schritten monatlich [33, 34].

Eine Übersicht über entzündlich-rheumatische Erkrankungen, bei denen mit einer täglichen GK-Dosis von mehr als mindestens 7,5 mg/d Prednosolonäquivalent gerechnet werden muss, zeigt ▶Tab. 3.

Spezifische medikamentöse Therapie der GK-induzierten OsteoporoseSowohl für Bisphosphonate als antiresorptives Therapieprinzip als auch für das osteonanabol wirksame Teriparatid liegen umfangrei-che Studiendaten vor, welche die Effektivität beider Therapieprin-zipien in der Behandlung der GK-induzierten Osteoporose belegen [35].

Aus der Gruppe der oral applizierten Bisphosphonate wurden Alendronat [36–40] und Risedronat [41–44] hinsichtlich ihres Effek-tes auf Knochenmineraldichte (BMD) und das Auftreten vertebraler Frakturen bei GK-behandelten Patienten evaluiert. Dabei wurden in die Mehrzahl der Studien Patienten eingeschlossen, welche eine län-gerfristige GK-Therapie mit mindestens 7,5 mg Prednisolonäquiva-lent pro Tag erhielten [36–41, 43, 44]. In 5 der 9 zitierten Studien wurden zu einem hohen Prozentsatz oder ausschließlich Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, insbesondere mit rheumatoider Arthritis (RA), Polymyalgia rheumatica und systemi-schem Lupus erythematodes behandelt [36–40, 42]. In den meis-ten Studien wurden Alendronat bzw. Risedronat in teilweise ver-schiedenen Dosierungen mit Placebo vor dem Hintergrund einer Therapie mit Vitamin D3 und Kalzium oder Kalzium allein vergli-chen. Die tägliche Vitamin D-Dosis war im Vergleich zu den aktu-ellen DVO-Empfehlungen zur Vitamin D-Dosierung (800–1000 E/d)

▶Tab. 3 Entzündlich-rheumatische Erkrankungen bei denen nach den aktuellen Therapieempfehlungen mit GK-Dosen von ≥ 7,5 mg Prednisolon-äquivalent über mehr als 3 Monate kalkuliert werden muss.

Erkrankungsgruppe Einzelne Krankheitsbilder

Kollagenosen SLE mit schwerer Organbeteiligung, ibs. Proliferative Lupus-Nephritis, ZNS-Beteiligung, PneumonitisInflammatorische Myopathien (Dermatomyositis, Polymyositis)

Vaskulitiden ANCA-assozierte Vaskulitiden im Generalisationsstadium mit Organ- und Leben- bedrohenden Manifestationen, Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis

Polymyalgia rheumatica

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Übersichtsarbeit

mit 400–500 E relativ gering. In einer Studie erfolgte der Vergleich von Alendronat mit dem aktiven Vitamin D-Metaboliten Alfacalci-dol [39].

Sowohl für Alendronat [36–38] als auch für Risedronat [43, 44] wurde im Vergleich zu Placebo ein signifikanter Anstieg der BMD

an den verschiedenen Messorten nachgewiesen. In anderen Studi-en wurde ein Erhalt der BMD unter dem Bisphosphonat bei gleich-zeitiger BMD-Reduktion im Placebo-Arm gezeigt [41, 42]. Ande-rerseits konnte sowohl für Alendronat [37] als auch für Risedronat [43, 44] eine siginfikante Reduktion vertebraler Frakturen im Ver-

▶Tab. 4 Wirksamkeit von Alendronat hinsichtlich BMD und Frakturen bei Patienten mit chronischer GK-Therapie.

Dosis/GK-Dosis/Referenz n Dauer (mo.)

Ergebnisse BMD Ergebnisse Frakturen

5 bzw. 10 mg/d vs. Placebo + Vit D (250 − 500 E/d) + Ca (800–1 000 mg/d)GK-Dosis ≥ 7,5 mg/dSaag 1998 [36]Adachi 2001 [37]

477 ( > 50 % RA, PMR, SLE)

48 Hochsignifikanter Anstieg der BMD an LWS und SH unter beiden Dosierungen vs. Placebo (p ≤ 0,001) und Baseline (p ≤ 0,001 bzw. p ≤ 0,01)

0,7 % neue vertebrale Frakturen unter AL, 6,8 % unter Placebo (p = 0,028)12-monatigeExtension

10 mg/d vs. 1 000 mg Ca/dGK-Dosis 7,5 mg/dYilmaz 2001 [38]

50 (RA) 6 Signifikanter BMD-Anstieg unter AL an allen Messorten

Keine Daten

70 mg/Woche vs. Placebo + Vit D 400 E/d + Ca 1000 mg/dGK-Dosis ≥ 7,5 mg/dStoch 2009 [40]

173 12 Unter AL im Vergleich zu Placebo signifikanterBMD-Anstieg an LWS (p ≤ 0,001), Trochanter (p = 0,007) und Hüfte (p = 0,008)

Keine Daten

10 mg/d vs. Alfacalcidol1 µg/dGK-Dosis ≥ 7,5 mg/dDe Nijs 2006 [39]

201 (ca. je 1/3 RA, PMR, andere rheumati-sche Erkrankungen)

18 BMD-Anstieg unter AL, BMD-Abnahme unterAlfacalcidol (p < 0,0001)BMD-Differenz: LWS: 4,0 %, SH: 3,4 %, Hüfte 3,0 %

3 neue vertebrale Fx unter AL, 8 neue vertebrale Fx unterAlfacalcidol

(AL = Alendronat, RA = Rheumatoide Arthritis, PMR = Polymyalgia rheumatica, SLE = Systemischer Lupus erythematodes)

▶Tab. 5 Wirksamkeit von Risedronat hinsichtlich BMD und Frakturen bei Patienten mit chronischer GK-Therapie.

Dosis/GK-Dosis/Referenz n Dauer (mo.)

Ergebnisse BMD Ergebnisse Frakturen

5 mg bzw. 2,5 mg/d vs. Placebo + 500 mg Ca/dGK-Dosis ≥ 7,5 mg/dCohen 1999 [41]

224 (rheumato-logische, pulmonale, dermatologische GK-Indikation)

48 BMD-Erhalt unter Risedronat, signifikante Abnahme unter Placebo (p < 0,05), hochsignifi-kante BMD-Differenz an LWS, SH und Trochanter zugunsten von RIS nach 12 Monaten (p < 0,001)

Trend zu weniger neuen vertebralen Frakturen unter Risedronat (5,7 %) vs. Placebo (17,3 %) (p = 0,072)

2,5 mg/d vs. 15 mg 2 x in 12 Wochen vs. PlaceboGK-Dosis > 2,5 mg/dEastell 2000 [42]

120 (RA) 25 Unter 2,5 mg RIS BMD-Erhalt an LWS und Trochanter, nichtsignifikante Abnahme an SH, signifikante Abnahme unter Placebo (p = 0,003, p < 0,005) bzw. p < 0,001). Signifikante Differenz an LWS (p = 0,009) und Trochanter (p = 0,02) zwischen 2,5 mg RIS und Placebo

Keine Daten

5 mg bzw. 2,5 mg/d vs. Placebo + Ca 500 - 1000 mg/dGK-Dosis ≥ 7,5 mg/dReid 2001 [44]

184 Männer 12 Unter 5 mg RIS signifikanter BMD-Anstieg an LWS, SH und Trochanter (p < 0,01), unter Placebo signifikante Abnahme (p < 0,01); signifikante BMD-Differenzen zwischen 5 mg RIS und Placebo in präventiver (p < 0,01) und Therapie-Studie (p < 0,001)

Signifikante Reduktion vertebraler Frakturen um 82,4 % (p = 0,008)

5 mg bzw. 2,5 mg/d vs. Placebo + 400 E Vit. D + 1000 mg Ca/dGK-Dosis ≥ 7,5 mg/dReid 2000 [43]

290 Frauen und Männer

12 Hochsignifikante Differenzen der BMD-Änderung an LWS (p < 0,001), SH (p = 0,004) und Trochanter (p = 0,01), BMD-Anstieg unter 5 mg RIS

Signifikante Reduktion vertebraler Fx unter Risedronat um 70 % (p = 0,042)

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gleich zu Placebo belegt werden. In einer weiteren Studie zeigte sich ein Trend zur Reduktion vertebraler Frakturen unter Risedro-nat im Vergleich zu Placebo [41]. Alendronat war in einer Dosie-rung von 10 mg/d einer Therapie mit 1 µg/d Alfacalcidol hinsicht-lich der Entwicklung der BMD überlegen. Ferner traten unter Alen-dronat weniger vertebrale Frakturen auf [39]. Frakturdaten wurden allerdings nicht in allen Studien erhoben.

Auch der präventive Effekt oraler Bisphosphonate im Hinblick auf die Hemmung des GK-induzierten Knochenmasseverlustes ist gut belegt. Detailliertere Daten zu Studiendesign und wesentlichen Ergebnissen des Einsatzes von oralen Bisphosphonaten bei Patien-ten mit GK-Therapie zeigen die ▶Tab 4,  5.

Zoledronat als intravenöses Bisphosphonat wurde in 2 Studien mit einer Dauer von 12 Monaten mit Risedronat verglichen [45, 46]. Zusätzlich erhielten alle Patienten in beiden Therapiearmen jeweils 400–1200 E Vitamin D3 und 1 000 mg Kalzium täglich. In beiden Studien wurde auch die präventive Wirksamkeit beider Bisphos-phonate untersucht. Bei 833 Patienten mit mindestens 7,5 mg Prednisolonäquivalent wurde die einmalige intravenöse Gabe von 5 mg Zoledronat mit 5 mg Risedronat täglich im Hinblick auf die Entwicklung der BMD über 12 Monate unter präventiven bzw. the-rapeutischen Gesichtspunkten untersucht [45]. Unter Zoledronat fand sich im Vergleich zu Risedronat sowohl in der Therapie-Sub-gruppe (4,06 vs. 2,71 %) als auch im präventiven Ansatz (2,6 vs. 0,64 %) ein hochsignifikant ausgeprägterer Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule (p < 0,0001). Die Rate vertebraler Frakturen war sowohl unter Zoledronat (n = 5) als auch unter Risedronat (n = 3) gering und ohne signifikante Differenzen.

Analoge Dosierungen beider Medikamente wurden bei 265 Männern mit 7,5 mg Prednisolon eingesetzt [46]. In der Therapie-studie (n = 177) war an LWS (4,7 % unter Zoledronat und 3,3 % unter Risedronat) und Hüfte (1,8 bzw. 0,2 %) ein Anstieg, im präventiven Arm (n = 88) ein Erhalt der BMD unter beiden Bisphosphonaten nachweisbar. Sowohl in der Präventionsstudie (p = 0,0024) als auch in der Therapiestudie (p = 0,0232) war der BMD-Anstieg unter Zo-ledronat ausgeprägter als unter Risedronat.

Teriparatid als osteoanaboles Prinzip wurde bei GK-behandel-ten Patienten sowohl im Hinblick auf den Einfluss auf die BMD als auch hinsichtlich der Inzidenz vertebraler Frakturen mit den oral applizierten Bisphosphonaten Alendronat und Risedronat vergli-chen.

Unter Teriparatid in einer Dosierung von 20 µg täglich war im Vergleich zu 10 mg Alendronat täglich bei 428 Patienten (davon ca. 75 % mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen), welche min-destens 5 mg Prednisolon-Äquivalent täglich über ≥ 3 Monate vor der Screening-Visite erhielten, nach 18 Monaten mit 7,2 ± 0,7 % ein signifikant größerer Anstieg der BMD im Bereich der Lendenwirbel-säule als unter 10 mg Alendronat täglich (3,4 ± 0,7 %; p < 0,001) zu beobachten. Auch die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen lag unter Teriparatid mit 0,6 % signifikant niedriger als unter Alendro-nat (6,1 %; p = 0,004) [47]. Auch nach 38 Monaten waren unter Te-riparatid mit 1,7 % signifikant weniger vertebrale Frakturen zu be-obachten als unter Alendronat (7,7 %, p = 0,007) [48].

In einer weiteren Studie, in welcher 427 Patienten mit vorwie-gend entzündlich-rheumatischen Erkrankungen (u. a. Rheumato-ide Arthritis, Polymyalgia rheumatica, systemischer Lupus erythe-matodes) und mindestens 5 mg Prednisolonäquivalent mit analo-

gen Dosierungen von Alendronat und Teriparatid über 18 Monate behandelt wurden, erfolgten Subgruppenanalysen im Hinblick auf Geschlecht und Meopausestatus [49]. Dabei konnte sowohl bei postmenopausalen Frauen (7,8 vs. 3,7 %, p < 0,001), prämenopau-salen Frauen (7,0 vs. 0,7 %, p < 0,01) als auch bei Männern (7,3 vs. 3,7 %, p = 0,03) unter Teriparatid ein signifikant größerer BMD-An-stieg gezeigt werden als unter Alendronat [49].

Mit Risedronat (35 mg/1 x pro Woche) wurde Teriparatid bei 92 Männern mit GK-Therapie und einem T-Score ≤ − 1,5 verglichen [50]. Die mittlere GK-Dosis dieser Patienten betrug 8,8 mg Predni-solonäquivalent pro Tag, die mittlere Therapiedauer 6,4 Jahre. Nach 18 Monaten war der BMD-Anstieg mit 16,3 % unter Teriparatid si-gnifikant höher als unter Risedronat (3,8 %; p = 0,004). Unter Rise-dronat traten bei 10,6 % der Patienten neue Frakturen auf, dage-gen keine unter Teriparatid. HR-QCT-Analysen erbrachten Hinwei-se für einen ausgeprägteren Anstieg der vertebralen Festigkeit unter Teriparatid.

Die Nachhaltigkeit einer Teriparatid-Therapie wurde bei 294 postmenopausalen Frauen mit GK belegt. Eine Therapie mit Teri-paratid über 18 Monate gefolgt von einer anderen Osteoporose-Therapie hatte während des dritten Jahres nach Therapiebeginn verglichen mit den ersten 6 Monaten der Therapie eine signifikan-te Senkung der Frakturrate (p < 0,05) zur Folge [51].

Die Studienergebnisse bei GK-behandelten Patienten belegen somit eine gute prophylaktische und therapeutische Wirksamkeit von Bisphosphonaten, sowohl im Hinblick auf die Hemmung des GK-induzierten Knochenmasseverlustes als auch hinsichtlich der Reduktion vertebraler Frakturen. Zoledronat führt im Vergleich zu Risedronat zu einem ausgeprägteren Anstieg der BMD, ohne dass sich eine effektivere Frakturprävention nachweisen läßt. Dagegen führt die osteonanabole Therapie mit Teriparatid im Vergleich mit den beiden oral applizierten Bisphosphonaten Alendronat und Ri-sedronat nicht nur zu einem signifikant größeren Anstieg der BMD, sondern auch zu einer stärkeren Reduktion vertebraler Frakturen. Bisphosphonate sind somit Mittel der ersten Wahl bei der Prophy-laxe der Steroidosteoporose. Teriparatid findet Anwendung insbe-sondere bei Patienten mit schwerer manifester Osteoporose, d. h. beim Vorliegen von Frakturen sowie bei Patienten, welche trotz Bisphosphonattherapie neue Frakturen erleiden.

Die Hemmung von RANKL ist ein Erfolg-versprechender Patho-genese-basierter Prophylaxe- und Therapieansatz bei GK-OP, da GK die RANKL-Expression steigern und die Expression von Osteoprote-gerin (OPG), des Decoy-Rezeptors von RANKL supprimieren [11]. Daraus resultiert eine Steigerung der Knochenresorption unter GK-Therapie. Ferner ist in diesem Zusammenhang darauf hinzuweisen, dass ein Ungleichgewicht zwischen RANKL und OPG wesentlich zur Knochendestruktion bei Rheumatoider Arthritis beiträgt [52].

Tatsächlich konnte im Tiermodell nachgewiesen werden, dass eine Hemmung von RANKL geeignet ist, GK-induzierte Knochen-veränderungen zu antagonisieren. Durch Gabe des anti-RANKL-Antikörpers Denosumab konnte der mit einer Hemmung der Kno-chenformation und einer gesteigerten Knochenresorption einher-gehende GK-induzierte vertebrale Knochenmasseverlust im Modell der hRANKL-knockin Maus verhindert und die biomechanische Be-lastbarkeit des Knochens erhalten werden [53]. Bei der Antigen-induzierten Arthritis der Ratte wurde gezeigt, dass die Kombina-tion einer antiinflammatorischen Therapie mit Dexamethason mit

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Übersichtsarbeit

einer RANKL-Inhibition durch Gabe von OPG einen deutlichen kno-chenprotektiven Effekt sowohl am periartikulären als auch am ge-lenkfernen Knochen hat [54].

Auch beim GK-Behandelten mit Rheumatoider Arthritis konnte der knochenprotektive Effekt von Denosumab nachgewiesen wer-den. In einer randomisierten, doppelblinden Placebo-kontrollier-ten Studie wurde gezeigt, dass unter Denosumab bei mit GK und Methotrexat behandelten Patienten die BMD an Wirbelsäule und Hüfte im selben Masse anstieg wie bei Patienten mit Methotrexat jedoch ohne GK [55]. Darüber hinaus gibt es überzeugende Daten, welche für Denosumab eine Knochendestruktions-hemmende Wir-kung am Gelenk bei RA belegen [52].

Denosumab ist zugelassen für die Behandlung der postmeno-pausalen Osteoporose und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisi-ko. Für die GK-OP besteht keine explizite Zulassung. Andererseits handelt es sich z. B. bei einer Osteoporose einer postmenopausa-len Frau mit chronisch-entzündlicher Erkrankung und GK-Therapie in der Regel um eine multifaktoriell bedingte Osteoporose, in deren Pathogenese sich Einflüsse von Menopause, Entzündung und GK auf den Knochen überlagern, sodass hier auch der Einsatz von De-nosumab gerechtfertigt ist. Gerade für GK-behandelte postme-nonpausale Frauen mit RA und Osteoporose bietet eine RANKL-Hemmung einen interessanten Pathogenese-basierten Therapie-ansatz welcher sowohl ungünstige Effekte des Östrogenmangels, die inflammatorische Knochendestruktion und GK-assoziierte Me-chanismen des Knochenmasseverlustes addressiert.

Ferner sind bei der Auswahl spezifischer medikamentöser Thera-piemaßnahmen in Prophylaxe und Therapie der GK-OP potenzielle Nebenwirkungen und Kontraindikationen der Therapeutika zu be-denken. Bisphosphonate sind grundsätzlich kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit, bei Hypokalzämie und schwerer Nie-renfunktionsstörung. Für Alendronat und Zoledronat gilt eine Krea-tinin-Clearance von < 35 ml/min als Kontraindikation, für Risedronat eine Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min. Beim Einsatz von oralen Bisphosphonaten ist zu bedenken, dass sie lokale Schleimhautläsio-nen im oberen Gastrointestinaltrakt hervorrufen können. Daher ist eine Einnahme mit 200 ml Trinkwasser mindestens 30 min. vor der ersten Aufnahme von Nahrung, Flüssigkeit oder anderen Medikamen-ten erforderlich. Im Anschluß ist es notwendig, für mindestens 30 min eine aufrechte Körperposition beizubehalten (Stehen oder Sitzen). Für Patienten, die diese Vorgehensweise nicht realisieren können, kommt eine Therapie mit oralen Bisphosphonaten nicht in Betracht. Ebenso gelten Störungen der oesophagealen Passage wie Strikturen oder Achalasie sowie oesophageale und gastrale Schleimhautläsio-nen wie z. B. Ulcera als Kontraindikation gegen orale Bisphosphona-te. Bei Patienten mit Läsionen und Passagestörungen im oberen Gas-trointestinaltrakt bzw. jenen, welche die Einnahmemodalitäten für orale Bisphosphonate nicht einhalten können, stellt Zoledronat eine sinnvolle Therapiealternative dar. Eine Bisphosphonat-induzierte Kie-fernekrose ist unter den zur Osteoporosetherapie eingesetzten Dosen selten. Die Inzidenz liegt bei Osteoporosepatienten zwischen 0,001 % und 0,01 % und ist somit marginal höher als in der gesamten Bevöl-kerung [56]. Bei höheren Dosen, wie sie in der Therapie des multip-len Myeloms oder von Knochenmetastasen verwendet werden, ist mit einer deutlich höheren Inzidenz zu rechnen. Atypische Femurfrak-turen werden ebenfalls selten beobachtet. Schilcher et al. ermittel-ten ein absolutes Risiko von 5 Fällen pro 10 000 Patientenjahre [57].

Die unter Teriparatid am häufigsten beschriebene Nebenwir-kung (bei mehr als 1 von 10 Patienten) sind Gliederschmerzen. Fer-ner werden Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen und Herzpalpita-tionen beschrieben. Unter bzw. vor Therapie mit Teriparatid ist eine Kontrolle der Serumkalziumwerte erforderlich, da prinzipiell eine Hyperkalzämie, insbesondere in der frühen Phase der Therapie möglich ist. Dabei konnte in der zur Zulassung führenden Studie von Neer [58] eine Dosisabhängigkeit der Hyperkalzämieinzidenz nachgewiesen werden: 16–24 Stunden post injectionem zeigten 28 % der Patientinnen nach 40 µg Teriparatid und 11 % der Patien-tinnen nach 20 µg Teriparatid einen Anstieg des Serumkalziumspie-gels auf über 10,6 mg/dl. Eine persistierende Hyperkalzämie wurde nicht beobachtet. Die Inzidenz von Hyperkalzurie und Urolithiasis war unter Teriparatidtherapie im Vergleich zu Plazebo nicht signi-fikant verschieden. In präklinischen Studien zur Toxizität wurde bei Ratten (Jungtiere) unter für längere Zeit apllizierten hohen Dosen eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen beobachtet [59]. Es gibt bisher keine Hinweise für eine erhöhte Osteosarkom-Inzidenz bei Teriparatid-behandelten Patienten im Vergleich zur übrigen Bevöl-kerung, sodass sich aus den beschriebenen präklinischen Daten keine Relevanz für den klinischen Einsatz von Teriparatid ableiten läßt [59]. Als Kontraindiktionen gegen eine Therapie mit Teripara-tid gelten Schwangerschaft und Stillzeit, schwere Niereninsuffizi-enz, metabolische Osteopathien einschließlich Hyperprathyreoi-dismus und Morbus Paget, unklare Erhöhung der alkalischen Phos-phatase, maligne Knochenerkrankungen sowie Zustand nach Strahlentherapie, bei der das Skelett im Strahlenfeld lag.

Die spezifische medikamentöse Therapie mit Bisphosphonaten sollte solange fortgeführt werden, wie der Risikofaktor GK-Thera-pie besteht. 12–24 Monate danach empfiehlt sich eine Reevalation des Frakturrisikos(www.dv-osteologie.org/dvo_leitlinien/osteopo-rose-leitlinie-2014). Die Anwendung von Teriparatid ist auf maxi-mal 24 Monate begrenzt.

Denosumab ist kontraindiziert bei Patienten mit Hypokalzämie. Eine ausreichende Versorgung mit Vitamin D und Kalzium muss bei mit Denosumab behandelten Patienten gewährleistet sein. In sel-tenen Fällen wurde über Kiefernekrosen und atypische Femurfrak-turen unter Denosumab berichtet. Denosumab kann bei einge-schränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung eingesetzt wer-den, allerdings steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz auch die Gefahr potenziell schwerer Hypokalzämien.

ZusammenfassungAufgrund der hohen Zahl von Patienten mit GK-Langzeittherapie und des bereits sehr frühzeitig nach Beginn der GK-Therapie erheb-lich ansteigenden Frakturrisikos kommt der Prävention und der Therapie der GK-OP eine außerordentlich hohe Bedeutung in der komplexen Therapie von Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen zu. Sowohl für den präventiven als auch den thera-peutischen Ansatz steht eine Reihe von in der Regel gut verträgli-chen Medikamenten zur Verfügung für die in kontrollierten Studi-en ein protektiver Effekt hinsichtlich des GK-induzierten Knochen-masseverlustes sowie eine signifikante Reduktion vertebraler Frakturen achgewiesen wurden. Nach tierexperimentellen Befun-den sind auch die Hemmung von RANKL und Sclerostin neue Er-folg-versprechende Optionen in der Prophylaxe der GK-OP

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[54, 60, 61]. Die DVO-Leitlinien geben klare und einfach zu realisie-rende Empfehlungen für Prophylaxe und Therapie der GK-OP. Es konnte gezeigt werden, dass die Frakturrate unter GK um fast 50 % gesenkt werden kann, wenn die antiosteoporotische Therapie in den ersten 90 Tagen der GK-Therapie eingeleitet wird [62]. Leider weisen auch aktuelle Untersuchungen darauf hin, dass die effekti-ven Möglichkeiten, GK-induzierte Frakturen zu verhindern, noch immer nicht ausreichend genutzt werden. Größere Aufmerksam-keit gegenüber diesem wichtigen medizinischen Problem auch im Vorfeld einer Vorstellung an spezialisierten Zentren und Interdiszi-plinarität sind hier gefragt.

Interessenkonflikt

Nein.

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