PROGRAMA DE CANCER

PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE

Oncogénesis Oncogénesis

Dr. Mauricio Ocqueteau TDr. Mauricio Ocqueteau T

Hoja de RutaHoja de Ruta

EpidemiologíaEpidemiologíaEtiopatogeniaEtiopatogeniaEstrategias DiagnósticasEstrategias DiagnósticasEstrategias TerapéuticasEstrategias Terapéuticas

US Mortality, 2001US Mortality, 2001

Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Center for Disease Control and Prevention, 2003.

1. Heart Diseases 700,142 29.0

2. Cancer 553,768 22.9

3. Cerebrovascular diseases 163,538 6.8

4. Chronic lower respiratory diseases 123,013 5.1

5. Accidents (Unintentional injuries) 101,537 4.2

6. Diabetes mellitus 71,372 3.0

7. Influenza and Pneumonia 62,034 2.6

8. Alzheimer’s disease 53,852 2.2

9. Nephritis 39,480 1.6

10. Septicemia 32,238 1.3

Rank Cause of Death No. of No. of deathsdeaths

% of all % of all deathsdeaths

Grafico

Epidemiología del Cáncer en el MundoCausas de muerte EEUU, 2000

2004 Estimated US Cancer Deaths*2004 Estimated US Cancer Deaths*

ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2004.

MenMen290,890290,890

WomenWomen272,810272,810

25% Lung & bronchus

15% Breast10% Colon & rectum 6% Ovary 6% Pancreas 4% Leukemia 3% Non-Hodgkin lymphoma 3% Uterine corpus 2% Multiple myeloma 2% Brain/ONS24% All other sites

Lung & bronchus 32%Prostate 10%Colon & rectum 10%Pancreas 5%Leukemia 5%Non-Hodgkin lymphoma 4%Esophagus 4%Liver & intrahepatic 3%

bile ductUrinary bladder 3%Kidney 3%All other sites 21%

Neoplasias: aspectos generales

Células mal diferenciadasCélulas mal diferenciadasMorfología FunciónMorfología Función

(Benigno-Maligno)(Benigno-Maligno)

Invasión Local yInvasión Local ya Distanciaa Distancia

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Sindrome DownSindrome DownOtrosOtros

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Oncogénesis: etiologíaV

irus

Vir

us

PapilomaPapiloma

Ebstein BarrEbstein Barr

Hepatitis BHepatitis B

RetrovirusRetrovirus

Tu.Epitelio EscamosoTu.Epitelio Escamoso

Linfoma BurkittLinfoma BurkittCa.NasofaríngeoCa.NasofaríngeoOtros: EH, etcOtros: EH, etc

HepatomaHepatoma

HTLV-I (ATLL)HTLV-I (ATLL)HIV-Herpes VIIIHIV-Herpes VIII

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Oncogénesis: etiología

Age

ntes

Quí

mic

osA

gent

es Q

uím

icos

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Oncogénesis: etiología

?

GenéticaGenética

VirusVirus

QuímicosQuímicos RadiacionesRadiaciones

InmunidadInmunidad

OtrasOtrasEnfermedadesEnfermedades

Ciclo CelularCiclo Celular

Mitosis

Cromosomas

Centrosoma

Membrana

Profase: condensan cromosomas; ensamblaje centrosomas

Metafase: cromosomas alineados con huso mitotico

Anafase:Se segregan cromosomas

Telofase:Aparece membrana

Apoptosis: muerte celular programadaFrecuentemente desregulada en cáncer: ↓↓↓

Oncogénesis: oncogenes y genes supresores

Proto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenesProto-oncogenes

Genes SupresoresGenes SupresoresGenes SupresoresGenes Supresores

Hematopoyesis Normal:Hematopoyesis Normal:Control de Proliferación,Control de Proliferación, Diferenciación y MuerteDiferenciación y Muerte

Leu

cem

iaL

euce

mia• rasras

• F. TrascripciónF. Trascripción• c-mycc-myc• p53p53• RbRb

MutaciónMutaciónTraslocaciónTraslocaciónAmplificaciónAmplificación

Ciclo Celular

ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis

Ciclo Celular y Complicaciones en Cáncer

ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación

ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis

Crecimiento CelularCrecimiento Celular

TumorTumor

Oncogénesis:manifestaciones clínicas

Invasión LocalInvasión Local MetástasisMetástasisLinfáticasLinfáticas

HematógenasHematógenas

Complicaciones en Cáncer

Sindrome VenaSindrome VenaCava SuperiorCava Superior

TaponamientoTaponamientoCardíacoCardíaco

Complicaciones en Cáncer

CompresiónCompresiónMedularMedular

Oncogénesis: diagnóstico

ClínicaClínica

LaboratorioLaboratorio RadiologíaRadiología

EndoscopíaEndoscopía

HistologíaHistología

Biología MolecularBiología Molecular

CariotipoCariotipo

Citometría de FlujoCitometría de Flujo

FISHFISH

Oncogénesis: Laboratorio General

•Hemograma – VHSHemograma – VHS•Perfil Bioquímico/HepáticoPerfil Bioquímico/Hepático•““Marcadores” TumoralesMarcadores” Tumorales•Sedimento de orinaSedimento de orina•etcetc

Estudio guiado por la clínicaEstudio guiado por la clínica

Radiología Diagnóstica

Radiología Diagnóstica

Oncogénesis: diagnóstico

ClínicaClínica

LaboratorioLaboratorio RadiologíaRadiología

EndoscopíaEndoscopía

HistologíaHistología

Biología MolecularBiología Molecular

CariotipoCariotipo

Citometría de FlujoCitometría de Flujo

FISHFISH

Oncogénesis: patrón histológico

CarcinomasCarcinomas

Céls.EpitelialesCéls.EpitelialesPielPiel BronquiosBronquiosT.DigestT.Digest Cuello UterinoCuello UterinoMamaMama etcetc

Oncogénesis: patrón histológico

SarcomasSarcomas

Céls.de SosténCéls.de SosténFibrosarcomaFibrosarcomaLiposarcomaLiposarcomaCondrosarcomaCondrosarcomaOsteosarcomaOsteosarcomaAngiosarcomaAngiosarcoma

Oncogénesis: patrón histológico

LinfomasLinfomas

Leucemias AgudasLeucemias Agudas

FABFAB

Oncogénesis: diagnóstico

ClínicaClínica

LaboratorioLaboratorio RadiologíaRadiología

EndoscopíaEndoscopía

HistologíaHistología

Biología MolecularBiología Molecular

CariotipoCariotipo

Citometría de FlujoCitometría de Flujo

FISHFISH

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683001m CD34 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683001m CD45 ->

0 256 512 768 1024

AC02683001FSC-Height ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683001c TdT ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683002c MPO ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683003CD4 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683005CD19 ->

10 10 10 10 100 1 2 3 4

AC02683005CD10 ->

Caracterización Leucemias Agudas LLA Común

Citogenética Convencional

FISH

Caso ClínicoCaso Clínicort-PCR t(15;17) al rt-PCR t(15;17) al

DiagnósticoDiagnóstico

Caso ClínicoCaso Clínicort-PCR t(15;17) al rt-PCR t(15;17) al

DiagnósticoDiagnóstico

Pac

ien

teP

acie

nte

Con

trol

(+

)C

ontr

ol (

+)

Con

trol

(-)

Con

trol

(-)

Microarray aplicado a pacientes con cáncer

Oncogénesis: tratamiento

CirugíaCirugía

RadioterapiaRadioterapia QuimioterapiaQuimioterapia

OtrosOtros

Ciclo Celular y Complicaciones en Cáncer

ProliferaciónProliferaciónProliferaciónProliferación

ApoptosisApoptosisApoptosisApoptosis

Lisis TumoralLisis Tumoral

Tratamiento.Tratamiento.

QuimioterapiaQuimioterapiaRadioterapiaRadioterapia

G-CSFG-CSF GM-CSFGM-CSF

Tratamiento y ComplicacionesTratamiento y Complicacionesen Cánceren Cáncer

Aplasia MedularAplasia MedularNeutropeniaNeutropenia InfecciónInfección

ShockShockSépticoSéptico

Oncogénesis: tratamiento

CirugíaCirugía

RadioterapiaRadioterapia QuimioterapiaQuimioterapia

OtrosOtros

Tumor

Terapias dirigidas a un Terapias dirigidas a un blanco molecular blanco molecular

UMCU 2003UMCU 2003

OVERALL SURVIVAL BY TREATMENTOVERALL SURVIVAL BY TREATMENT

3 6 9 12 15 18 21

20

40

60

80

100

Years

Cumulative% surviving

Watch andwait N= 151

Chlorambuciln=158

P = 0.68

Ardeshna et al. Lancet 2003;362:516-522.

Oncogénesis: modelo terapéutico

LNH FolicularLNH Folicular CD10CD10

CD19CD19 CD22CD22

CD20CD20CD20CD20

CD20CD20

CD20CD20

CD20CD20

CD20CD20

CD20CD20

RITUXIMABRITUXIMAB

Updated results – Median follow-up 5 y

0 1 2 3 4 5 6

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7

Years

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Event-Free Survival Survival

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

CHOP

p = .00002p = .00002 p = .007p = .007

Feugier JCO 2005; in press

Oncogénesis: modelo terapéutico

"Stem Cell""Stem Cell"HematopoyéticaHematopoyética

"Stem Cell""Stem Cell"HematopoyéticaHematopoyética

t(9;22)t(9;22)Cr. PhiladelphiaCr. Philadelphia

• AnemiaAnemia• GranulocitosisGranulocitosis• BasofiliaBasofilia• ++ Trombocitosis Trombocitosis• EsplenomegaliaEsplenomegalia

Crisis BlásticaCrisis BlásticaCrisis BlásticaCrisis Blástica

CML - Allogeneic BMT

NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY VOLUME 3 | DECEMBER 2004 | 1003

Goldman, J. NEJM 2001; 344: 1084 -1086

Mechanism of action of STI-571

Talpaz, M. et al. N Engl J Med 2006;354:2531-2541

Courtesy of Roy Herbst, MD

Gracias