Profil génétique et médecine

personnalisée. Quand et pour qui?

Dr Sara Colombo, Pharmacienne, Responsable du développement scientifique et marketing de Gene Predictis®

Dr Alain E. Mottaz, FMH Urologie, DIU médecine prédictive

1953: Watson et CrickStructure de l’ADN

1865: MendelExpériences sur l'hybridation des plantes, notions d'hérédité

2001: efforts publics et privésSéquençage du génome humain

2007

H. Ledford. Nature, 449 (7158): 6, 2007

Environnement

Génétique

Génétique et santé

Maladies et réponse aux médicaments

cellule

Graphics courtesy of the National Human Genome Research Institute

protéine

expression du gène

noyau

chromosome

ADN(A, T, C, G)

gène

Quelques notions de génétique

C C

TT CC

TT TT

Deux gènes normaux activité normale de la protéine

Un gène normal et un avec la variation activité intermédiaire de la protéine

Deux gènes variés activité lente de la protéine

de la mère du père

La médecine personnalisée

Qu’est-ce que c’est?

Toute intervention et approche médicale ciblée sur l’individu

Analyse des risques considérant le patrimoine génétique, l’histoire clinique et familiale

Interventions préventives, diagnostiques, ainsi que thérapeutiques

But: fournir un outil cohérent et adéquat pour la gestion de la santé

Les champs d’activité

Nous analysons des variants génétiques spécifiques et validés afin de mieux

comprendre

le profil pharmacogénétiquela susceptibilité aux maladies

évaluation des facteurs de risques conseils pour sauvegarder la qualité de vie

choix personnalisé du médicament et de sa dose

La pharmacogénétique étudie la manière dont la

génétique influence l’efficacité et la toxicité

médicamenteuse

Quelles sont les attentes d’un patient

quand il prend un médicament?

Efficacité

Tolérabilité

Variabilité dans l'efficacité des médicaments

Spear et al. Trends in Molecular Medicine, 7:201 (2001).

–Inhibiteurs de l’ECA 10-30%

–Bêta bloquants 15-35%

–ISRSs 10-25%

–Anti-dépresseurs tricycl. 20-50%

–Statines 10-60%

Effets secondaires médicamenteux

> 100’000 morts/année, 4ème cause de décès aux Etats-Unis

2.2 millions de réactions sévères/année Une augmentation de 1.75 milliards

dollars/année des coûts de la santé7%1 (données suisses, CHUV), 18%

(données nord-américaines) des admissions aux urgences sont dues aux effets indésirables médicamenteux

1Wasserfallen JB et al., Eu J Inter Med 2001, 12:442-447

Les patients sont tous différents et uniques

Les médicaments ne sont pas différenciés

Environ 30% des patients ne bénéficient pas du traitement médicamenteux adéquat

Un médicament ne peut pas convenir à tout le monde.

But de la PGxPrescrire

la bonne dose du bon médicament

dansla bonne indication pour

le bon patientau bon moment

efficacité effets indésirables coûts

Les cytochromes

Les polymorphismes génétiques des enzymes responsables du métabolisme sont la cause majeure de la variabilité qui amène à la survenue d’effets indésirables ou au manque d'efficacité thérapeutique1

1Ingelman-Sundberg M et al.Trends Pharmacol Sci 1999;20:342-349http://www.imm.ki.se/cypalleles/

CYP 3 A 4 *15

famille>40%

séquence homologue

sous-famille>55%

séquence homologue

isoenzyme

allèle

métabolisme

transport

métabolisme et détoxification

CYP 1A2 CYP 2D6 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP2B6ABCB1 (MDR1, P-gp)GSTT1GSTM1NAT2

GP-CYPASS®

Effets indésirables Manque d’efficacitéFenêtre thérapeutique

Per

cen

tag

e o

f st

d d

ose

Allèles CYP2D6

PM UMIM EM

J. Kirchheiner et al. Nat Rev Drug Discov, 4 (2005) 639-647

J. Kirchheiner et al. Nat Rev Drug Discov, 4 (2005) 639-647

Quelques cas pratiques

Antidépresseurs et CYP2D6: impact sur le succès thérapeutique et sur les

coûts associés aux maladies mentales sévères

Patient No (%) Hospitalisation Total cost Group of patients days per years per years

UM 3 26 12’000 U$

EM 72 17 8’300 U$

IM 13 11 6’000 U$

PM 12 24 12’000 U$

Chou et al., J Clin Psychopharmacol, 20 (2000) 246-251

AntidépresseursFemme 59 ans, dépression, Tofranil®

(imipramine)posologie : 75 mg/j puis augmentation 150 mg/j

après 7 semaines Résultat clinique non satisfaisant, suspicion de

toxicitéDosages plasmatiques:imipramine (CYP 2C19) : 125 ng/ml, normal

désipramine (CYP2D6, métab. actif): 1730 ng/ml, seuil de toxicité 1000 ng/ml, risque létal

AntidépresseursGénotype CYP2D6: PM 3 mois de traitement inadéquat exposition à un risque toxique grave

STOP ttt 4 semaines, reprise 25 mg/j amélioration thérapeutique sans signe de toxicité

dosage imipr. 25 ng/ml, désipr. 135 ng/mlimipr.+désipr. = 160 ng/ml

(intervalle thér. =180-350 ng/ml)

Posologie adaptée: 3 à 6 x posologie std

CYP2C9CYP2C9 *2/*2, *2/*3, *3/*3 (= métaboliseur

lents)Sulfamides hypoglycémiants: odd ratio de 5.2

pour des hypoglycémies sévère, fatale dans 1.4-10% des cas1

AINS: prédisposition génétique à des saignements gastriques aigus2

Anticoagulants oraux: fréquence augmentée des complications chez les individus variés pour le CYP2C9 et le VKORC1(sous-unité 1 du complexe vitamine K époxyde réductase). Plus de 40% de la variabilité de la dose est expliquée réaction de la FDA (août 2007)

1Holstein et al., Br J Clin Pharmacol 2005, 60 (1):103-1062Martinez et al., Br J Pharmacol 2004, 141:205-208

Time after Omeprazole (hour)

CYP2C19 PMs EMs

Sohn, JPET 262: 1195-1202; 1992

Taux de guérison au H. pylori selon le génotype CYP2C19

T. Furuta et al., Ann. Int. Med., 129: 1027-1030, 1998

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

wt/wt wt/m1wt/m2

m1/m2m1/m1

(n=28)

(n=25)

(n=9)

Perc

en

t cu

re r

ate

Oméprazole 20 mg/j pour 6-8 semainesAmoxicillin 2000 mg/j pour 2 semainesTaux de guérison tatal = 52% (n=62)

CYPASS®

Métabolisme du Calcium, ostéoporose, traitement hormonal COLLAGENE TYPE 11

VITAMIN D3 RECEPTOR (VDR) RECEPTEUR AUX OESTROGENES (ER)

CYP17A1 CYP19A1 (AROMATASE)

COMTRisque thrombotique

FACTEUR V / FACTEUR II (prothrombine) PAI-1

Métabolisme Vitamine B et acide folique MTHFR

Détoxification et réponse au stress oxydatif GSTM1 / GSTT1

NAT2Métabolisme des lipides

APOE /APOC3

GP-BETTER AGEING

Tous les profils génétiques GP

GP-DIGEST

GP-CARDIO

GP-CYPASS®

GP-ANAEST GP-MENO or ANDRO

GP-BETTER AGEING

GP-THROMBO

GP-HEMOC / HEMOCplus

GP-STANDARD

GP-VIP

GP-CYPASS®-ONCO

GP-GOLD

GP-PATER

GP-INFERT

GP-OSTEO

GP-ONE PILL ONE SNIP

GP-EYES en développement

Le test génétique nécessite :

l’historique familial du patient ainsi que son consentement écrit pour l’investigation génétique

un simple frottis buccal, prélèvement facile et indolore

Bâtonnets stériles pour frottis

Le patient reçoit :

le passeport génétique CYPASS® personnalisé résumant les résultats utiles pour l’optimisation thérapeutique.

Le patient reçoit :

le rapport final personnalisé qui comprend :Un descriptif des variants génétiques analysésLes résultats obtenus Un résuméUne interprétation approfondie + tables CYPsDes explications scientifiques exhaustives

La méthode analytique

Les billes Veracode

Billes cylindriques en verre

240 x 28 micronsCode digital

holographiqueRedondance pour

chaque SNPExcitée avec un laser, la

bille émet une image de code unique

96 à 384 analyses génétiques par puit

Gene Predictis®

…parce que je suis unique!

www.genepredictis.com