primary care diabetes - es.ereprints.elsevier.cc · y Arantxa Matali ISSN 1751-9918 . ... del...

primarycarediabetesOffi cial Journal of Primary Care Diabetes Europe

Available online at www.sciencedirect.com

ScienceDirect

2019. doi: 10.1016/j.pcd.2019.07.001

Reimpresión de Prim Care Diabetes. 2019. doi: 10.1016/j.pcd.2019.07.001Revisión de las variables de valoración renales utilizadas en ensayos clínicos de seguridad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y su importancia en atención primariaJose Luis Górriz, Francesc Xavier Cos Claramunt, Natalia Duque y Arantxa Matali

ISSN 1751-9918

Título y publicación originales:

“Review of the renal endpoints used in cardiovascular safety clinical trials in type 2 diabetes mellitus patients and their importance in primary care”, Jose Luis Górriz, Francesc Xavier Cos Claramunt, Natalia Duque, Arantxa Matali, Primary Care Diabetes, Available online 7 August 2019.

© de la traducción al español: 2019 Primary Care Diabetes Europe. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.Originally published in English: © 2019 Primary Care Diabetes Europe. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

Los profesionales de la salud y los investigadores deben basarse siempre en su propia experiencia y conocimientos al evaluar y utilizar cualquier información, método, compuesto o experimento de los aquí descritos. Dados los rápidos avances que se producen en las ciencias médicas, en particular, debe realizarse una verificación independiente de los diagnós-ticos y las posologías de los fármacos. En todo aquello que la ley permita, Elsevier o Primary Care Diabetes Europe no asumen en relación con la traducción responsabilidad alguna por cualquier lesión y/o daño sufridos por personas o bienes en cuestiones de responsabilidad de productos, negligencia o cualquier otra, ni por uso o aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en el presente material.

Practitioners and researchers must always rely on their own experience and knowledge in evaluating and using any information, methods, compounds or experiments described herein. Because of rapid advances in the medical sciences, in particular, independent verification of diagnoses and drug dosages should be made. To the fullest extent of the law, no responsibility is assumed by Elsevier or Primary Care Diabetes Europe in relation to the translation for any injury and/or damage to persons or property as a matter of products liability, negligence or otherwise, or from any use or operation of any methods, products, instructions, or ideas contained in the material herein.

Editado por:Elsevier España, S.L.U.(A member of Elsevier)Av. Josep Tarradellas, 20-30 08029 Barcelona Tel.: 932 000 711Fax: 932 091 136

Please cite this article in press as: J.L. Górriz, et al., Review of the renal endpoints used in cardiovascular safety clinical trials in type 2 diabetesmellitus patients and their importance in primary care, Prim. Care Diab. (2019), https://doi.org/10.1016/j.pcd.2019.07.001

ARTICLE IN PRESS

primary care diabetes (2019), doi.org/10.1016/j.pcd.2019.07.001

R E S U M E N

La enfermedad renal crónica (ERC) es una de las complicaciones más frecuentes de la

diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Además, la ERC comporta un considerable aumento

del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares (CV). En consonancia con la

necesidad de mejorar nuestros conocimientos en este campo, este artículo tiene como

objetivo describir las variables de valoración renales utilizadas en los diferentes ensayos

de resultados cardiovasculares (ERCV). La finalidad es conocer mejor las variables rena-

les utilizadas en los diferentes ERCV para optimizar la aplicación de los avances en la

prevención de la progresión de la enfermedad renal diabética en los pacientes con DMT2

en la práctica clínica.

© 2019 Primary Care Diabetes Europe. Publicado por Elsevier Ltd.

Reservados todos los derechos.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Antecedentes del artículo:

Recibido el 31 de mayo de 2019

Recibido en forma revisada

el 12 de julio de 2019

Aceptado el 16 de julio de 2019

Disponible online xxx

Palabras clave:

Nefropatía diabética

Enfermedad renal diabética

Evento renal adverso mayor

Variables de valoración renales

Resultado renal

Diabetes tipo 2

Atención primaria

Revisión

Revisión de las variables de valoración renales utilizadas en ensayos clínicos de seguridad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y su importancia en atención primaria

José Luis Górriza,b,c,*, Francesc Xavier Cos Claramuntd,e,f, Natalia Duqueg, Arantxa Matalih

aDepartamento de Nefrología, Hospital Clínico Universitario, INCLIVA, Valencia, EspañabUniversidad de Valencia, Valencia, EspañacGrupo Español de Estudio de Nefropatía Diabética (GEENDIAB), EspañadInnovation and Health in Primary Care Barcelona City, Gerencia Barcelona Ciutat, Institut Català de la Salut, Barcelona, EspañaeUniversidad Autónoma de Barcelona, Fundación Universitaria Institut Universitari d’Investigació en Atenció Primària Jordi Gol i Gurina (IDIAPJGol), Barcelona, EspañafPrimary Care Diabetes Europe (PCDE), Amberes, BélgicagEli Lilly and Company, Madrid, EspañahBoehringer Ingelheim, España

* Autor para la correspondencia: Departamento de Nefrología, Hospital Clínico Universitario, Avenida Blasco Ibáñez, 17, 46010 Valencia, España.

Correo electrónico: [email protected] (J.L. Górriz). https://doi.org/10.1016/j.pcd.2019.07.001 1751-9918/© 2019 Primary Care Diabetes Europe. Publicado por Elsevier Ltd. Reservados todos los derechos.

mailto:jlgorriz%40uv.es?subject=

https://www.primary-care-diabetes.com/article/S1751-9918(19)30219-0/fulltext


ARTICLE IN PRESS

2 primary care diabetes (2019), doi.org/10.1016/j.pcd.2019.07.001

1. Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) es una de las complicacio-nes más frecuentes de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). En un estudio realizado en el ámbito de la atención primaria en España se observó una prevalencia del 27,9% para el conjunto de todos los estadios de la ERC [1]. Además de por su elevada prevalencia, la ERC tiene importancia porque comporta un considerable incremento del riesgo de morbilidad y mortali-dad cardiovasculares (CV). Por esta razón, la monitorización periódica de la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) y del cociente de albúmina/creatinina urinaria (CAC) es esen-cial en esos pacientes, puesto que la detección temprana de una disfunción renal es útil para identificar a los pacientes con un riesgo CV elevado con antelación suficiente como para poder mejorar su pronóstico a través de un diagnóstico y tra-tamiento tempranos, tal como se refleja en las guías de prác-tica clínica y documentos de consenso actuales [2,3].

El riesgo CV elevado de los pacientes con DMT2, junto con la preocupación existente acerca de la seguridad CV de ciertos fármacos antidiabéticos, llevaron a la Food and Drug Adminis-tration (FDA) de Estados Unidos y a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) a adoptar guías para la realización de ensayos clínicos sobre la seguridad CV de dichos fármacos (Ensayos de Resultados Cardiovasculares [ERCV]); en inglés: CVOT (CardioVascular Outcome Trials), cuya aplicación es obligatoria para obtener la autorización de comercialización de estos pro-ductos [4,5]. Esto ha conducido a avances en la evaluación de la seguridad CV de los nuevos fármacos antidiabéticos. Desde que se publicaran las guías norteamericanas, se han iniciado 26 ERCV prospectivos a largo plazo, que se encuentran actual-mente en diferentes fases, que van desde los ensayos finaliza-dos a los que están en marcha y los interrumpidos de forma prematura. En total, en estos estudios se ha incluido a más de 190.000 pacientes [6].

Los ERCV han utilizado diferentes variables de valoración, algunas de ellas combinadas y otras simples, que han incluido la función renal. Algunos autores creen que se ha dado mucha importancia a las variables de valoración cardiovasculares, con la creación de variables combinadas estandari zadas que se han utilizado como principales criterios de los resultados

en los estudios, mientras que no se ha prestado igual atención a las variables de valoración destinadas a medir las complica-ciones microvasculares, como la nefropatía diabética. Tam-bién reconocen que son necesarios nuevos esfuerzos para establecer medidas estandarizadas de los resultados renales para su uso en futuros ERCV, con objeto de facilitar la compa-ración de los resultados entre los distintos ensayos [6,7]. Los resultados observados y las propuestas de nuevas hipótesis han conducido a la propuesta de nuevas variables de valora-ción/indicadores renales, como la definición de los MARE (eventos adversos renales mayores, por sus siglas en inglés Major Adverse Renal Events) [8] que, como el término CV de MACE (eventos adversos cardiovasculares mayores; por sus siglas en inglés Mayor Adverse Cardiovascular Events), incluiría un conjunto de morbilidades graves, pero en este caso las variables de valoración serían eventos renales o incluso una combinación de MARE o resultados CV.

A pesar de las diferencias existentes en los distintos sis-temas de salud de diferentes países, el seguimiento de los pacientes con DMT2 se realiza principalmente en el ámbito de la atención primaria (AP). Esto hace que sea esencial que los médicos de AP tengan un conocimiento sólido de los diferentes procedimientos de monitorización a aplicar a estos pacientes, incluida la monitorización de la función renal. En consonancia con la necesidad de mejorar nuestros conocimientos en este campo, este artículo tiene como objetivo describir las variables de valoración renales utilizadas en los diferentes ERCV. El obje-tivo del artículo es optimizar la aplicación de los avances en la prevención de la progresión de la enfermedad renal diabética en los pacientes con DMT2 en la práctica clínica.

2. Monitorización de la función renal en los pacientes con DM2

2.1. Introducción: la importancia de la monitorización de la función renal en la DMT2

En un paciente con DMT2, la lesión renal puede tener diferen-tes orígenes. La lesión renal en la diabetes mellitus puede estar relacionada no solo con alteraciones glomerulares, sino

Índice

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22. Monitorización de la función renal en los pacientes con DM2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 2.1. Introducción: la importancia de la monitorización de la función renal en la DMT2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 2.2. ¿Cómo se mide la función renal? (tabla 1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 2.3. De la enfermedad renal crónica a la enfermedad renal diabética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43. Variables de valoración renales y criterios de resultados clínicos en los ERCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 3.1. Variables de valoración renales individuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 3.2. Criterios de resultados renales utilizados en los diferentes ERCV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74. Propuesta de estandarización de las variables de valoración renales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85. Conclusiones/mensajes a recordar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 Financiación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 Conflictos de interés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9


ARTICLE IN PRESS

primary care diabetes (2019), doi.org/10.1016/j.pcd.2019.07.001 3

que puede tener también un origen tubular, intersticial y/o vascular. Y dado que un porcentaje significativo de pacientes con una TFGe reducida no presentan un aumento de la excre-ción de albúmina, el concepto clásico de nefropatía diabética ha tendido a desplazarse hacia el concepto más amplio y más heterogéneo de enfermedad renal diabética (ERD) [9]. En este sentido, la ERD puede manifestarse por un descenso de la TFGe asociado o no a albuminuria, o por una albuminuria con posibilidad de regresión, asociada o no a la aparición de un descenso de la TFGe [9,10].

Además de detectar a los pacientes con un aumento del riesgo de complicaciones CV o de progresión de la enfermedad renal, la monitorización continua de la función renal en los pacientes con DMT2 resulta útil para identificar a los pacien-tes de alto riesgo, evaluar las contraindicaciones, ajustar las dosis de los fármacos excretados por vía renal, supervisar los resultados de las intervenciones y determinar el momento adecuado para aplicar una terapia sustitutiva renal [2].

2.2. ¿Cómo se mide la función renal? (tabla 1)

La determinación de la creatinina en plasma es el método clá-sico de medir la función renal, dada su sencillez y rapidez. Sin embargo, por sí solo, este análisis no constituye el mejor indi-cador de la función renal ya que depende de múltiples facto-res, como los siguientes: masa muscular, raza, sexo, edad, medicación y tipo de alimentación, y otros como la secreción tubular, la producción y la excreción extrarrenal. Por esta razón, los valores de creatinina pueden ser normales o estar ligeramente elevados, dentro del “rango normal”, cuando hay una reducción significativa de la TFGe.

Los dos marcadores de la disfunción renal utilizados en la actualidad son los siguientes: la TFGe, que mide la capacidad de depuración que tiene el riñón, es decir, el número de nefro-nas funcionantes, y la albuminuria, que mide el grado de daño estructural e indica por tanto la rapidez o capacidad de pro-gresión de la ERC, a la vez que constituye un indicador de la lesión CV.

Cálculo del filtrado glomerular: la TFGe es igual a la suma de la tasa de filtrado de todas las nefronas funcionantes, y por consiguiente proporciona una medida aproximada del número de nefronas funcionantes. No obstante, cuando hay una pérdida relevante de nefronas, se produce con frecuencia una hiperfiltración a nivel de cada nefrona individual, y este aumento compensatorio del FG de cada nefrona permite que el FG total se mantenga inalterado a pesar de una reducción

sustancial del número de nefronas existentes. Los glomérulos filtran aproximadamente 180 litros de plasma al día (125 ml/min). El valor normal de la TFGe depende de la edad, el sexo y el peso corporal y es de aproximadamente 130 y 120 ml/min/1,73 m² en los varones y las mujeres, respectivamente, con una considerable variación incluso en los individuos nor-males. Los métodos de cálculo son los siguientes:

Cálculo directo:- Filtrado glomerular: se calcula con el empleo de isótopos

radioactivos (99mTc-DTPA y 125I-iotalamato) o medios de contraste yodado no iónico (Iohexol). Estas técnicas son útiles para el cálculo directo del filtrado glomerular pero su aplicación no es viable en la práctica clínica.

- Aclaramiento de creatinina: se mide con la determinación de la creatinina en una muestra de orina de 24 horas. El acla-ramiento (o depuración) de creatinina es otra forma de medir la función renal. El aclaramiento de una sustancia es la cantidad de esa sustancia que es extraída del plasma durante un período de tiempo específico. Así pues, el acla-ramiento de creatinina es la cantidad de creatinina extraída del plasma en un período de 24 horas. La variabi-lidad y los errores en la recogida de la muestra de orina de 24 horas, y la secreción tubular de creatinina que causan una sobreestimación de la función renal, hacen que este método no constituya una mejora respecto a la determina-ción del filtrado glomerular mediante ecuaciones, excepto en casos especiales. En consecuencia, no se emplea de manera rutinaria ni para los exámenes de detección siste-mática.

Cálculo indirecto:- Ecuaciones basadas en la creatinina [11-13]: se trata de fór-

mulas para un cálculo indirecto (estimado) de la función renal. Se consideran la mejor técnica disponible en la prác-tica clínica para evaluar la función renal en los pacientes con una enfermedad CV. Sin embargo, ninguna de las ecuaciones predictivas debe usarse cuando el IMC es < 19 kg/m² o > 35 kg/m² ni en pacientes con cambios impor-tantes de la masa muscular, debido a su bajo poder predic-tivo en estos valores extremos del peso corporal.

- La fórmula de Cockcroft-Gault mide el aclaramiento de creatinina estimado. Entre los inconvenientes de su uso habitual se encuentra la sobreestimación de la función renal alrededor de un 10% y la necesidad de conocer el peso del paciente, del que no siempre se dispone en la con-sulta del médico. No se calcula usando la creatinina estan-

Tabla 1 – Métodos de monitorización de la función renal.

Cálculo directo: Cálculo indirecto (estimación):

Filtrado glomerular Isótopos: 125I-Iotalamato, 99mTc-DTPA Medio de contraste radiológico: Iohexol Filtrado glomerular (FG) ml/min/1,73 m²

Fórmulas: MDRD o CKD-EPI (FG estimado) ml/min/1,73 m²

Aclaramiento de creatinina Calculado a partir de una muestra de orina de 24 horas Aclaramiento de creatinina ml/min

Fórmula de Cockcroft-Gault (aclaramiento de creatinina estimado) ml/min

MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; CKD-EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; FG: filtrado glomerular.


ARTICLE IN PRESS


darizada, y el resultado obtenido no está ajustado respecto al área de superficie corporal.

- Fórmula de MDRD-4 abreviada (Modification of Diet in Renal Disease) [12]: se emplea para medir la TFGe en la práctica clínica. Tiene en cuenta la edad, la creatinina sérica, el sexo y/o la raza, y el resultado se corrige respecto al área de superficie corporal. Infravalora el filtrado glomerular en los pacientes con una función renal normal o casi normal, sobre todo en las mujeres. Aun así, se considera más fiable y más fácil de calcular que la fórmula de Cockcroft-Gault.

- Fórmula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Colla-boration) [13]: esta es la fórmula más reciente que mide también la TFGe. Se trata de una modificación de la fór-mula MDRD-4 abreviada, diseñada para reducir el sesgo, que infravalora la TFGe en menos de un 5% para todos los grados de disfunción renal. Es el método actualmente recomendado por la guía KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) y por la guía de la Sociedad Española de Nefrología [3,14].

Albuminuria o microalbuminuria (aumento moderado o albuminuria elevada): es un marcador del daño renal en los pacientes diabéticos y no diabéticos. Puede indicar una dis-función vascular generalizada o una alteración de la barrera de filtrado glomerular. Los valores aumentados se asocian a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares y a la progre-sión a una insuficiencia renal, y los valores reducidos están correlacionados con mejores resultados renales en los ensa-yos clínicos.

Se define como una excreción de albúmina urinaria supe-rior a 30 mg/24 h, que equivale a 20 μg/min, en la orina reco-gida a lo largo de un período de tiempo dado, o a 30 mg/g de creatinina en una sola muestra. Los valores superiores a 300 mg/24 h y 300 mg/g de creatinina definen la macroalbu-minuria (aumento importante o albuminuria muy alta).

El método de elección para la detección de la albuminuria es el cociente albúmina/creatinina en una única muestra de orina (mg de albúmina/g o mmol de creatinina; factor de conversión de mg/mmol a mg/g = × 8,85). No se recomienda el uso de la concentración de albúmina en mg/dl. El CAC muestra una mejor correlación con la albuminuria en una muestra de orina de 24 horas y evita los problemas relacionados con la concen-tración o dilución de la orina, ya que se usa la creatinina en el denominador y la albuminuria en el numerador. La orina de la mañana muestra menor variabilidad [15]. No se recomienda el uso de tiras reactivas para determinar la albuminuria o para el cribado en orina de 24 horas debido a los errores considera-bles que puede generar la recogida incompleta de la muestra de orina.

La combinación de las 2 variables, la TFGe y el CAC, se ha utilizado en la guía KDIGO para establecer una tabla de riesgo [3] (tabla 2).

2.3. De la enfermedad renal crónica a la enfermedad renal diabética

La ERC se define como la presencia de cambios en la estruc-tura o la función renales durante como mínimo 3 meses, con consecuencias para la salud. Esto requiere 2 hallazgos en 2 determinaciones con un mínimo de 3 meses entre ellas: una reducción de la TFGe a un valor inferior a 60 ml/min/1,73 m² o la presencia de una lesión renal, definida por la existencia de alteraciones histológicas en una biopsia renal, o bien indirec-tamente por la presencia de una albuminuria superior a 30 mg/g, alteraciones en el sedimento de orina o anomalías observadas en las técnicas de diagnóstico por imagen. Es importante tener en cuenta también el concepto de “conse-cuencias para la salud”, puesto que puede haber ciertas altera-ciones renales estructurales o funcionales que no influyan en el pronóstico. Diversos factores han conducido a la aceptación

Tabla 2 – Riesgo de eventos adversos mayores en pacientes de las diferentes categorías de ERC (TFGe y albuminuria).

n Riesgo bajo de ERC (si no hay otros marcadores de enfermedad renal)

n Riesgo moderadamente aumentado de ERC

n Riesgo alto de ERC

n Riesgo muy alto de ERC

Estadios, descripción y rango (mg/g) de albuminuria

A1 A2 A3

De normal a aumento leve

Aumento moderado

Aumento intenso

< 30 30–300 > 300

Cat

ego

rías

, des

crip

ció

n y

rang

o

(ml/

min

/1,7

3 m

2 ) d

e T

FGe

G1 Normal o alta ≥ 90

G2 Disminución leve 60–89

G3aDisminución leve

a moderada45–59

G3bDisminución moderada

a intensa30–44

G4 Disminución intensa 15–29

G5 Insuficiencia renal < 15

ERC, enfermedad renal crónica; TFGe, tasa de filtrado glomerular estimadaKidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work group. Kidney Int Suppl 2013;3:1.

Los colores indican el riesgo relativo ajustado para 5 eventos (mortalidad global, mortalidad de causa CV, insuficiencia renal tratada con diálisis o trasplante, insuficiencia renal aguda y progresión de la enfermedad renal) en un metanálisis de cohortes de la población general.


ARTICLE IN PRESS


del concepto de “enfermedad renal diabética” en vez del con-cepto clásico de “nefropatía diabética”, por las siguientes razo-nes: la evolución natural de la afectación renal difiere en la diabetes tipo 1 respecto a la DMT2; un porcentaje significativo de pacientes con una TFGe reducida no muestran una eleva-ción de la albuminuria, y puede existir una lesión renal con un predominio de afectación tubular, intersticial y/o vascular, en vez de un compromiso glomerular. El concepto de enferme-dad renal diabética es más heterogéneo e incluye lesiones asociadas al envejecimiento, la nefroangioesclerosis y las lesiones tóxicas o isquémicas. El concepto de “nefropatía dia-bética” se reserva para los casos en los que hay signos histoló-gicos (diagnósticos) (figura 1).

3. Variables de valoración renales y criterios de resultados clínicos en los ERCV

Se describen a continuación las variables de valoración rena-les utilizadas en los ERCV. Debe señalarse que la mayor parte

de estas variables de valoración se combinan de diferentes formas para establecer variables combinadas en los distintos ERCV.

3.1. Variables de valoración renales individuales

1. Duplicación de la creatinina sérica. Se define como el pri-mer valor de creatinina detectado que alcanza el doble del valor determinado al inicio del estudio (valor inicial). Suele evaluarse como mínimo al cabo de 4-6 semanas, con objeto de confirmar los posibles eventos puesto que puede haber una variabilidad debida a causas funcionales transitorias. Tan solo es útil para los estudios de larga duración o para las enferme-dades renales con una progresión rápida. La duplicación de la creatinina sérica se ha utilizado siempre como parámetro de progresión de la enfermedad renal en los ensayos clínicos y corresponde a una reducción del 57% en la TFGe. Sin embargo, esta variable de valoración es un marcador tardío para docu-mentar la progresión de la ERC, y son necesarios períodos de seguimiento prolongados y un tamaño muestral grande para

Fig. 1 – Definición y seguimiento de la ERD.ERD: enfermedad renal diabética; ERC: enfermedad renal crónica; DM: diabetes mellitus; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada.Adaptado de Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013;3:1.

ERD = ERC en la DM

DM1 o DM2 + TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 + Lesión renal: albuminuria

*Con consecuencias para la salud

TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada

Capacidad de depuración,evaluar la función renal:

FILTRADO GLOMERULAR

Ecuaciones de estimación: MDRD o CKD-EPI Cociente albúmina/creatinina (mg/g)

Riesgo de progresión,evaluar la función renal:

EXCRECIÓN URINARIA DE ALBÚMINA

DIA

GN

ÓS

TIC

OAdaptado de “KDIGO CKD-guidelines. Kidney Int Suppl 2013;3: S6-S150”

Fig. 2 – Comparación de la hazard ratio para la ERT para diferentes mediciones: duplicación de la creatinina sérica (reducción del 57% en la TFGe), 40% y 30%.

Hazard ratio de ERT

Haz

ard

rat

io a

just

ada

de

ER

T

Cambio porcentual de la TFGeERT: enfermedad renal terminalTFGe, tasa de filtrado glomerular estimadaAdaptado de Coresh J et al. JAMA 2014; 311: 2518-31.

–70 –60 –50 –40 –30 –20 –10 0 10 20 30 40

625

125

25

5

1

0,2

reducción de la TFGe del 57% (~ equivalentea una duplicación de la creatinina sérica)

HR: 32,1 (IC del 95%, 22,3, 46,3)

reducción de la TFGe del 30% HR: 6,9 (IC del 95%, 6,4, 7,4)

reducción de la TFGe del 40% HR: 10,2 (IC del 95%, 8,2, 12,7)


ARTICLE IN PRESS


determinar los eventos de insuficiencia renal [16]. Una alter-nativa a la medición de las variables de valoración renales es determinar el porcentaje de deterioro de la TFGe a lo largo del tiempo, con lo que se evita la necesidad de alcanzar un des-censo del 57% de la TFGe antes de detectarlo. En los estudios que han utilizado cohortes grandes de pacientes en las que se han analizado diversas determinaciones para establecer la progresión de la enfermedad renal a la enfermedad renal ter-minal (ERT) se ha puesto de manifiesto que los descensos de la TFGe que no alcanzan una duplicación de la concentración sérica de creatinina (57%) (es decir, una disminución sostenida de una reducción del 30% o del 40% a lo largo de 2 años) se produjeron con más frecuencia y mostraron una asociación más intensa y uniforme con el riesgo de ERT y de mortalidad [16], lo cual respalda el uso de descensos menores en la medi-

ción de los resultados de progresión de la enfermedad renal en los ensayos clínicos (figura 2).

2. Porcentaje de cambio de la función renal a lo largo del tiempo. Tasa anual de deterioro de la función renal (en ml/min/1,73 m2)/cambio de la TFGe (porcentaje de cambio y pen-diente) [16].

Cálculo del porcentaje de deterioro de la función renal a lo largo del estudio:

Última TFGe – Primera TFGePrimera TFGe

× 100

Pendiente: cambio renal o deterioro de la TFGe respecto al valor inicial de la TFGe con el empleo de un modelo de regresión.

Se utiliza un valor de corte de la pendiente anual o la cifra analítica más próxima en el momento del valor de corte anual.

Tabla 3 – Variables de valoración renales evaluadas en ensayos de seguridad cardiovascular (ERCV).

ENSAYOS con inhibidores de DPP-4* ENSAYOS con inhibidores de SGLT-2: ENSAYOS con agonistas de GLP-1†:

SA

VO

IR-T

IMI 5

3

[17,

18]

EX

MIN

E [1

9]

TEC

OS

[20,

21]

CA

RM

ELI

NA

[22,

23]

EM

PA

-RE

G

OU

TCO

ME

[25,

26]

CA

NV

AS

Pro

gram

[27,

28]

DE

CLA

RE

-TIM

I

58 [2

9]

VE

RTI

S C

V [3

0]

ELI

XA

[32]

LEA

DE

R [3

3,34

]

SU

STA

IN-6

[35]

RE

WIN

D [3

6]

Tratamiento frente a placebo SAXA ALO SITA LINA EMPA CANA DAPA ERTU LIXI LIRA SEMA DULA

Microalbuminuria de nueva aparición ✓

Progresión a macroalbuminuria ✓ ✓ ✓ ✓

Cociente de concentración de albúmina respecto a creatinina urinaria

✓ ✓ ✓

Duplicación de la creatinina sérica ✓

Cambio medio de la TFGe respecto a la situación inicial

✓ ✓ ✓ ✓ ✓** ✓** ✓

Inicio de diálisis ✓

VVRC: inicio de diálisis crónica, trasplante renal, creatinina sérica > 6,0 mg/dl

✓

VVRC: duplicar valores de la creatinina sérica, inicio de diálisis crónica, trasplante renal, o creatinina sérica > 6,0 mg/dl

✓

VVRC: muerte de causa renal, ERT o reducción sostenida de la TFGe ≥ 40% t

✓ ✓

VVRC: aparición o agravamiento de nefropatía o muerte de causa cardiovascular

✓

VVRC: duplicar valores de la creatinina sérica, inicio de terapia sustitutiva renal o muerte de causa renal

✓ ✓ ✓

Aparición o agravamiento de nefropatía (todos los pacientes)

✓ ✓ ✓ ✓

Aparición o agravamiento de enfermedad renal (pacientes sin macroalbuminuria en la situación inicial)

✓

VVRC: disminución de la TFGe de un 30%, inicio de terapia sustitutiva renal o proteinuria clínica

✓

VVRC: progresión a macroalbuminuria, duplicar valores de la creatinina sérica y TFGe ≤ 45 ml/min/1,73 m2, ERT o muerte debida a insuficiencia renal

✓

CV y ERC según la TFGe inicial ✓

ERT (trasplante/diálisis) ✓

Muerte de causa renal ✓

Muerte de causa renal y/o CV ✓

VVRC: variable de valoración renal combinada; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada; ERC: enfermedad renal crónica; CV: cardiovascular; ERT: enfermedad renal terminal.*Ensayos con el inhibidor de DPP-4 linagliptina frente a glimepirida (CAROLINA) y con †los agonistas de GLP-1 exenatida (FREEDOM-CVO y EXSCEL), albiglutida (HARMONY) y semaglutida (PIONEER-6), todos ellos frente a placebo; no se analizaron variables renales.**Específicamente, reducción de la TFGe de un 30%–40%.t La VVRC original -muerte de causa renal, ERT o disminución sostenida de ≥50% en la TFGe- se analizó como resultado terciario.Las variables de valoración analizadas post hoc se indican en recuadros azules.


ARTICLE IN PRESS


3. Necesidad de terapia sustitutiva renal. Esta variable de valoración puede definirse como sigue:

- Inicio de un tratamiento de diálisis, necesidad de diálisis durante como mínimo 30 días o necesidad de un tras-plante de riñón.

- Variable combinada formada por la necesidad de diálisis durante como mínimo 30 días, el trasplante de riñón o una TFGe inferior a 15 ml/min/1,73 m². A veces se utiliza este valor de corte de 15 ml/min/1,73 m², principalmente como variable combinada, aunque el paciente no necesite un tratamiento de diálisis. Se emplea este valor porque esta-blece el estadio 5 de ERC.

A veces se utilizan los términos de “enfermedad renal ter-minal” o “enfermedad renal en estadio terminal”.

4. Muerte de causa renal. Se define como la muerte de pacientes que han alcanzado una enfermedad renal terminal y fallecen sin iniciar una diálisis, cuando no se determina ninguna otra causa de la muerte. La diálisis no se aplica a causa de una negativa a iniciarla por razones clínicas o por limitaciones en el acceso a los recursos necesarios. El evento final que conduce a la muerte se debe a la enfermedad renal terminal (por ejemplo, edema agudo de pulmón, uremia, hiperpotasemia grave en la insuficiencia renal avanzada, que requiere una diálisis que no se inicia).

5. Aparición o agravamiento de la nefropatía. Variable de valoración combinada consistente en:

- Progresión a macroalbuminuria (cuando el CAC supera el límite de 300 mg/g con un aumento de más de un 30% en la albuminuria confirmado en 4 semanas) en pacientes con normoalbuminuria o microalbuminuria o

- Duplicación de la creatinina sérica acompañada de una TFGe ≥ 45 ml/min/1,73 m² (a veces sola) o

- Inicio de una terapia sustitutiva renal o muerte de causa renal.

6. Aparición de albuminuria en pacientes con una albumi-nuria normal. Se define como la presencia de un CAC ≥ 30 mg/g en pacientes que anteriormente presentaban normoalbumi-nuria (CAC inferior a 30 mg/g). En algunos estudios, para que la tasa de aparición de la albuminuria se considere un evento, debe asociarse a un aumento de más del 30% en comparación con el valor existente al inicio del estudio. La determinación debe repetirse a las 4 semanas para confirmarla, dada la alta variabilidad de la albuminuria.

7. Mejoría sostenida de los niveles de albúmina en orina. La presencia de esta variable puede definirse por una de las 2 circunstancias siguientes:

- Aparición de una normoalbuminuria sostenida en pacien-tes con microalbuminuria al inicio del estudio.

- Aparición de una normoalbuminuria o microalbuminuria sostenidas en pacientes con macroalbuminuria al inicio del estudio.El concepto de “sostenida” indica la detección en 2 deter-

minaciones distintas con un mínimo de 4 semanas entre ellas. En algunos casos, para que se considere que se da el criterio de valoración, la reducción, además de sostenida, debe ser > 30%.

3.2. Criterios de resultados renales utilizados en los diferentes ERCV

La inmensa mayoría de los ERCV utilizan variables de valora-ción combinadas que incluyen diferentes eventos o variables

Marcadoresindirectos

Parámetros para el seguimientodel tratamiento

Resultados secundarios Resultados principales

Parámetros para la decisiónsobre el tratamiento

Resultadosintermedios

Variables devaloración duras

M A R EAcontecimientos adversos renales

mayores

ERT (inicio de TSR)Medidas de la CdV

Otros resultados centrados en el paciente

Histología (tejido renal)Muerte de causa renal

MARE y muerte de causa CV

Pendiente de TFGe*CAC – nueva aparición – agravamiento – reversiónBiomarcadoresProteómica

Disminución de la TFGe del 57%, 50%, 40% Resultado combinado:*pendiente de TFGe y

reducción de > 30% de CAC

Fig. 3 – Criterio de valoración MARE.CV: cardiovascular; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimada; ERT: enfermedad renal terminal; CdV: calidad de vida; MARE: acontecimiento adverso renal mayor; TSR: terapia sustitutiva renal; CAC: cociente de albúmina respecto a creatinina urinaria.*La magnitud de una pendiente, relacionada con un resultado difícil, requiere más investigación (es decir, una disminución de la TFGe de 8 ml/min por año durante 2 años de seguimiento, basada en 7 mediciones de creatinina/cistatina C). Las flechas de línea continua indican un impacto “duro” en MARE; las flechas de línea discontinua indican un impacto marcadamente inferior o que los marcadores deben utilizarse solo como variables de valoración secundarias adicionales.Prischl FC, Wanner C. Renal Outcomes of Antidiabetic Treatment Options for Type 2 Diabetes—A Proposed MARE Definition. Kidney Int Rep. 2018;3(5):1030–8. Reproducido con permiso de la International Society of Nephrology (copyright 2018).


ARTICLE IN PRESS


de valoración individuales. Este empleo de variables de valora-ción combinadas responde a una necesidad pragmática de con-seguir que el tamaño muestral y la duración del seguimiento sean razonables. Prácticamente todos los ERCV han dado prio-ridad al uso de criterios de resultados CV, en concreto los even-tos adversos cardiovasculares mayores de tres puntos (3P-MACE, por las siglas en inglés three-point major adverse cardiovascular event), una variable de valoración combinada formada por la muerte de causa CV, el infarto de miocardio no mortal y el ictus no mortal. A veces se incluye la hospitalización por angina inesta-ble, con lo que se forma la variable combinada 4P-MACE. Por lo que se refiere a las variables de valoración renales, los ERCV utilizan tanto sus propias variables individuales como, en la mayor parte de los casos, variables de valoración combinadas formadas por ellas. Sin embargo, los ERCV publicados hasta el momento no han analizado variables de valoración renales como criterios principales de sus resultados (con la excepción del estudio CREDENCE en el que las variables de valoración renales formaron parte de la variable combinada principal) y en algunos de ellos no se ha analizado ninguna variable de valora-ción renal. En los estudios que se han realizado hasta ahora se han incluido como criterios de resultados secundarios o se han examinado simplemente en un análisis post hoc.

ERCV con inhibidores de DPP-4: SAVOR-TIMI 53 [17,18], EXAMINE [19], TECOS [20,21], CARMELINA [22,23] y CARO-LINA [24].

De ellos, tan solo el estudio CARMELINA (linagliptina), en el que se incluyó a pacientes con un riesgo CV elevado y/o una ERC establecida, evaluó variables de valoración renales como criterio de valoración secundario. Se utilizó una variable de valoración combinada formada por las siguientes: muerte debida a insuficiencia renal, TFGe baja (< 15 ml/min/1,73 m²) sin trasplante/diálisis, enfermedad renal terminal (trasplante/diálisis) o reducción sostenida de la TFGe igual o superior a un 40%. En este estudio, un 62,3% de los pacientes presentaron una TFG < 60 ml/min/1,73 m2, lo cual constituye el porcentaje más alto observado en todos los ERCV [22,23].

Los resultados renales en los estudios SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina), EXAMINE (alogliptina) y TECOS (sitagliptina) se determinaron mediante un análisis post hoc y no mediante variables de valoración definidas previamente en el proto-colo, por lo que deben interpretarse con precaución. El estu-dio CAROLINA (linagliptina) es el único análisis comparativo con un fármaco activo (glimepirida). Los resultados se pre-sentaron en el congreso de la American Diabetes Association (ADA) de 2019. Las variables utilizadas en los ERCV de inhibi-dores de DDP-4 se indican en la tabla 3.

ERCV con inhibidores de SGLT-2: EMPA-REG OUTCOME [25,26], Programa CANVAS [27,28], DECLARE-TIMI 58 [29], VERTIS CV [30].

Como puede observarse en la tabla 3, todos los estudios realizados con inhibidores de SGLT-2 utilizaron variables de valoración renales combinadas como criterios de valoración, si bien tan solo en el estudio VERTIS CV, realizado con ertugliflo-zina (duplicación de la creatinina sérica, inicio de terapia sus-titutiva renal o muerte de causa renal) y en el estudio DECLARE TIMI 58 con dapagliflozina (descenso sostenido de la TFGe superior a ≥ 40% y/o enfermedad renal terminal y/o muerte de causa renal o CV) se utilizaron como criterios secundarios definidos previamente en el protocolo. En el estudio EMPA-REG

OUTCOME (empagliflozina), la aparición de una nefropatía o el agravamiento de la existente fue una variable de valoración especificada a priori. El estudio del Programa CANVAS (canagli-flozina) evaluó variables de valoración renales combinadas en análisis post hoc. Se utilizó un evento renal específico, la pro-gresión a macroalbuminuria, como variable de valoración secundaria. Todas las variables renales utilizadas en estos estudios se muestran en la tabla 3.

El ensayo de resultados renales CREDENCE recientemente publicado, en el que se compararon 100 mg de canagliflo-zina con placebo, ha aplicado la siguiente variable de valora-ción combinada renal como criterio principal de valoración: enfermedad renal terminal, duplicación de la creatinina sérica o muerte de causa renal o CV. Los resultados secundarios para los que se planificó un análisis jerarquizado secuencial fueron una combinación de variables renales y CV. En todos los pacientes hubo una proteinuria > 300 mg/g como criterio de inclusión. Por consiguiente, no hay ninguna variable que ana-lice los cambios de la albuminuria [31].

ERCV con agonistas de GLP-1: ELIXA [32], LEADER [33,34], SUSTAIN-6 [35] y REWIND [36].

Se han realizado ocho ERCV con agonistas de GLP-1, en los que solamente se analizaron 4 parámetros renales como variables de valoración secundarias (tabla 3). Las variables combinadas se utilizaron tan solo para el estudio LEADER con liraglutida (progresión a macroalbuminuria, duplicación de la creatinina sérica con una TFGe ≤ 45 ml/min/1,73 m², enferme-dad renal terminal o muerte de causa renal) y el estudio REWIND con dulaglutida (disminución del 30% de la TFGe, inicio de una terapia sustitutiva renal o proteinuria clínica). En los demás estudios se analizaron variables de valoración renal individuales, a saber: el estudio ELIXA, que fue el pri-mero realizado (lixisenatida), analizó la concentración de albúmina y de creatinina en orina, el estudio SUSTAIN-6 (semaglutida) analizó la aparición o agravamiento de una nefropatía. Por último, los cambios en la concentración de albúmina y de creatinina en orina y la TFGe se analizaron en el estudio AWARD-7 [37], estudio no ERCV en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de dulaglutida en comparación con insulina glargina en pacientes con diabetes tipo 2 y enferme-dad renal crónica moderada o grave.

4. Propuesta de estandarización de las variables de valoración renales

Para resaltar la importancia de la evaluación de la microcircu-lación y facilitar la comparación de los resultados de diferen-tes estudios de tipo ERCV, son necesarias propuestas para la estandarización de las variables de valoración renales combi-nadas. El esquema publicado por Prischl y Wanner [8] podría usarse como base para hacer una propuesta (figura 3).

La propuesta de los MARE, como la del término CV de MACE, podría incluir un conjunto de morbilidades graves, como la enfermedad renal en el diabético de nueva aparición, la progresión a una enfermedad renal terminal, el inicio de la diálisis o la realización de un trasplante de riñón y la muerte de causa renal. Estos estudios podrían utilizar la propuesta MARE y añadir marcadores indirectos o intermedios como variables de valoración secundarias cuando proceda.


ARTICLE IN PRESS


El empleo de medidas estándares de los resultados renales según la propuesta “MARE” como variable de valoración prin-cipal en estudios farmacológicos y clínicos de la ERD y la ERC en general, podría definir unas normas que permitieran la comparación de las tasas de progresión renal en diferentes estudios, facilitando con ello los metanálisis y generando una mejor evidencia para la elección de tratamientos específicos. Sin embargo, sería interesante encontrar una variable de valoración compuesta que combinara los MARE y los MACE para realizar una evaluación más adecuada de los eventos cardiovasculares y renales, puesto que ambos se evalúan en los ERCV. Todos los ensayos ERCV propuestos debieran incluir estos objetivos en el futuro próximo.

5. Conclusiones/mensajes a recordar

- Es esencial ampliar el conocimiento de la evaluación de la afectación renal (con el empleo de la TFGe y el CAC) en los pacientes con DMT2.

- Debe determinarse el significado y la interpretación de las variables de valoración relativas a la función renal en el seguimiento de estos pacientes.

- Es preciso identificar las diversas variables de valoración renales que se utilizan y se han utilizado en los estudios de ERCV.

- También deben esclarecerse los resultados a utilizar en estos estudios y la forma de interpretar su significado en el contexto de cada estudio.

Todo ello debe hacerse para resaltar que:

- La ERD se podría prevenir y podría retrasarse su progresión a una enfermedad renal terminal.

- La albuminuria es un excelente marcador de la gravedad de la ERD, y es también el principal indicador de progre-sión de la enfermedad renal y de la necesidad de iniciar una terapia sustitutiva renal (diálisis o trasplante).

- Cuanto antes se adopten medidas, mayor es la probabili-dad de prevención de la ERD.

- Aunque puede haber diferencias entre los países, está claro que la mayor parte de los pacientes con DMT2 son atendidos en el ámbito de la AP. Por ello, es esencial que los médicos de AP participen activamente en la evaluación renal periódica (TFGe y CAC), así como en su interpreta-ción y la posible adopción de las medidas necesarias en función de los resultados observados.

Financiación

Este trabajo contó con el apoyo de Boehringer Ingelheim y Lilly.

Conflictos de interés

José Luis Górriz declara recibir pagos personales como con-sultor de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, Janssen y Mundipharma. También declara

haber recibido apoyo para investigación de AstraZeneca y ha realizado ponencias para AstraZeneca, Boehringer Ingel-heim, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, Janssen, Mundipharma; Francesc Xavier Cos declara haber recibido pagos personales como consultor de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi Diabetes y Sanofi Pasteur. También declara haber recibido apoyo para investigación de AstraZeneca, Novartis, Sanofi y Boehringer Ingelheim y ha realizado ponencias para AstraZeneca, Boehringer Ingel-heim, Lilly, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi Diabetes y Sanofi Pasteur; Natalia Duque es actualmente empleada de Eli Lilly; Arantxa Matali es en la actualidad empleada de Boehringer Ingelheim.

B I B L I O G R A F Í A

[1] A. Rodriguez-Poncelas, J. Garre-Olmo, J. Franch-Nadal, et al., Prevalence of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes in Spain: PERCEDIME2 study, BMC Nephrol. 14 (2013) 46.

[2] Cardiovascular Disease and Risk Management, Standards of medical care in diabetes-2019, Diabetes Care 42 (2019) S103–s123.

[3] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group, KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease, Kidney Int. Suppl. 3 (2013) 1–150.

[4] FDA, Guidance for Industry: Diabetes Mellitus — Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes, Available from:, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 2008 http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianc-eregu-latoryinformation/guidances/ucm071627.pdf.

[5] EMA, Guideline on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment or Prevention of Diabetes Mellitus, Available from:, 2012 http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document library/Scientific guideline/2012/06/WC500129256.pdf.

[6] W.T. Cefalu, S. Kaul, H.C. Gerstein, et al., Cardiovascular outcomes trials in type 2 diabetes: where do we go from here? reflections from a diabetes care editors’ expert forum, Diabetes Care 41 (2018) 14–31.

[7] O. Schnell, E. Standl, D. Catrinoiu, et al., Report from the 3rd Cardiovascular Outcome Trial (CVOT) Summit of the Diabetes & Cardiovascular Disease (D&CVD) EASD Study Group, Cardiovasc. Diabetol. 17 (2018) 30.

[8] F.C. Prischl, C. Wanner, Renal outcomes of antidiabetic treatment options for type 2 diabetes—a proposed MARE definition, Kidney Int. Rep. 3 (2018) 1030–1038.

[9] R.Z. Alicic, M.T. Rooney, K.R. Tuttle, Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 12 (2017) 2032–2045.

[10] J.M. Halimi, The emerging concept of chronic kidney disease without clinical proteinuria in diabetic patients, Diabetes Metab. 38 (2012) 291–297.

[11] D.W. Cockcroft, M.H. Gault, Prediction of creatinine clearance from serum creatinine, Nephron 16 (1976) 31–41.

[12] A.S. Levey, J.P. Bosch, J.B. Lewis, et al., A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group, Ann. Intern. Med. 130 (1999) 461–470.

http://refhub.elsevier.com/S1751-9918(19)30219-0/sbref0005







https://kdigo.org/guidelines/ckd-evaluation-and-management/




https://www.fda.gov/media/71297/download



http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129256.pdf




























ARTICLE IN PRESS


[13] A.S. Levey, L.A. Stevens, C.H. Schmid, et al., A new equation to estimate glomerular filtration rate, Ann. Intern. Med. 150 (2009) 604–612.

[14] A. Martinez-Castelao, J.L. Gorriz, J. Segura-de la Morena, et al., Consensus document for the detection and management of chronic kidney disease, Nefrologia 34 (2014) 243–262.

[15] H.J. Lambers Heerspink, A.H. Brantsma, D. de Zeeuw, et al., Albuminuria assessed from first-morning-void urine samples versus 24-hour urine collections as a predictor of cardiovascular morbidity and mortality, Am. J. Epidemiol. 168 (2008) 897–905.

[16] J. Coresh, T.C. Turin, K. Matsushita, et al., Decline in estimated glomerular filtration rate and subsequent risk of end-stage renal disease and mortality, JAMA 311 (2014) 2518–2531.

[17] B.M. Scirica, D.L. Bhatt, E. Braunwald, et al., Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, N. Engl. J. Med. 369 (2013) 1317–1326.

[18] O. Mosenzon, G. Leibowitz, D.L. Bhatt, et al., Effect of saxagliptin on renal outcomes in the SAVOR-TIMI 53 trial, Diabetes Care 40 (2017) 69–76.

[19] W.B. White, C.P. Cannon, S.R. Heller, et al., Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 369 (2013) 1327–1335.

[20] J.H. Cornel, G.L. Bakris, S.R. Stevens, et al., Effect of sitagliptin on kidney function and respective cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: outcomes from TECOS, Diabetes Care 39 (2016) 2304–2310.

[21] J.B. Green, M.A. Bethel, P.W. Armstrong, et al., Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 373 (2015) 232–242.

[22] J. Rosenstock, V. Perkovic, J.H. Alexander, et al., Rationale, design, and baseline characteristics of the CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin (CARMELINA((R))): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial in patients with type 2 diabetes and high cardio-renal risk, Cardiovasc. Diabetol. 17 (2018) 39.

[23] J. Rosenstock, V. Perkovic, O.E. Johansen, et al., Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial, JAMA 321 (2019) 69–79.

[24] N. Marx, J. Rosenstock, S.E. Kahn, et al., Design and baseline characteristics of the CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes (CAROLINA(R)), Diabetes Vasc. Dis. Res. 12 (2015) 164–174.

[25] B. Zinman, C. Wanner, J.M. Lachin, et al., Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 373 (2015) 2117–2128.

[26] C. Wanner, S.E. Inzucchi, J.M. Lachin, et al., Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 375 (2016) 323–334.

[27] B. Neal, V. Perkovic, K.W. Mahaffey, et al., Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 377 (2017) 644–657.

[28] B. Neal, V. Perkovic, K.W. Mahaffey, et al., Optimizing the analysis strategy for the CANVAS Program: a prespecified plan for the integrated analyses of the CANVAS and CANVAS-R trials, Diabetes Obes. Metab. 19 (2017) 926–935.

[29] I. Raz, O. Mosenzon, M.P. Bonaca, et al., DECLARE-TIMI 58: participants’ baseline characteristics, Diabetes Obes. Metab. 20 (2018) 1102–1110.

[30] C.P. Cannon, D.K. McGuire, R. Pratley, et al., Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV), Am. Heart J. 206 (2018) 11–23.

[31] V. Perkovic, M.J. Jardine, B. Neal, et al., Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy, N. Engl. J. Med. 380 (2019) 2295–2306.

[32] M.A. Pfeffer, B. Claggett, R. Diaz, et al., Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome, N. Engl. J. Med. 373 (2015) 2247–2257.

[33] S.P. Marso, G.H. Daniels, K. Brown-Frandsen, et al., Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 375 (2016) 311–322.

[34] J.F.E. Mann, D.D. Orsted, K. Brown-Frandsen, et al., Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 377 (2017) 839–848.

[35] S.P. Marso, S.C. Bain, A. Consoli, et al., Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes, N. Engl. J. Med. 375 (2016) 1834–1844.

[36] H.C. Gerstein, H.M. Colhoun, G.R. Dagenais, et al., Design and baseline characteristics of participants in the Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND) trial on the cardiovascular effects of dulaglutide, Diabetes Obes. Metab. 20 (2018) 42–49.

[37] K.R. Tuttle, M.C. Lakshmanan, B. Rayner, et al., Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial, Lancet Diabetes Endocrinol. 6 (2018) 605–617.







https://academic.oup.com/aje/article/168/8/897/138976




















































































Esta separata digital ha sido traducida por Elsevier y distribuida con el apoyo de Boehringer IngelheimThis e-print has been translated by Elsevier and distributed with the support of Boehringer Ingelheim

TRA0

454.

1220

19

primary care diabetes - es.ereprints.elsevier.cc · y Arantxa Matali ISSN 1751-9918 . ... del...

Documents

Transcript of primary care diabetes - es.ereprints.elsevier.cc · y Arantxa Matali ISSN 1751-9918 . ... del...