8/20/2019 Present and Future Therapies of Hepatitis B

http://slidepdf.com/reader/full/present-and-future-therapies-of-hepatitis-b 1/5

Present and Future Therapies of Hepatitis B: FromDiscovery to Cure

Latar belakang

Hepatitis B virus HB!" adalah patogen global yang signi#kan$ menginfeksi lebihdari %&' (uta orang di seluruh dunia) *ementara pengobatan untuk HB! telahmembaik$ pasien HB! sering membutuhkan terapi seumur hidup dan obat masihtu(uan yang menantang) kema(uan terbaru dalam teknologi dan ilmu farmasi telahdigembar+gemborkan cakra,ala baru terapi inovatif pendekatan yang memba,akita lebih dekat dengan kemungkinan obat fungsional infeksi HB! kronis) Padaartikel ini$ kami menin(au keadaan saat ini ilmu di HB!) Terapi dan menyorotistrategi terapi baru dan menarik didorong oleh ilmiah baru+baru kema(uan)Beberapa terapi ini sudah masuk ke fase klinis$ dan kami akan mungkin melihat

lebih banyak dari mereka bergerak sepan(ang pipa pembangunan)

-esimpulan: Dengan meningkatnya minat mengembangkan dan upaya untukmengembangkan terapi yang lebih efektif untuk HB!$ yang tu(uan yang menantangdari obat mungkin baik dalam (angkauan dalam ,aktu dekat)

.eskipun ketersediaan vaksin yang efektif untuk tiga dekade dan peningkatanpengobatan$ prevalensi virus hepatitis B kronis HB!" infeksi di seluruh dunia telahmenurun minimal dari &$%/ pada tahun 011' men(adi 2$3/ di %)''4$0 *elainitu$(umlah sebenarnya orang yang terinfeksi secara kronis adalah diperkirakan telahmeningkat sedikit dari %%2 (uta untuk %&' (uta selama periode yang

sama)Pengobatan untuk ini infeksi$ sedangkan ma(u ke panggung bah,a replikasivirus dapat secara efektif ditekan dan penyakit berhasil dikontrol$ masih terhalangoleh berbagai keterbatasan dan tidak dapat dianggap sebagai kuratif) .enyadaribah,a terapi HB! adalah pada titik puncak dari inovasi dan terobosan$ ulasan inimerangkum baru target antara sistem kekebalan tubuh HB! virus dan tuan rumahdimana obat yang sekarang pada akhir pengembangan praklinis dan u(i klinis)*elain itu$ novel dan berpotensi strategi terapi yang men(an(ikan yang mungkinakan mengakibatkan respon lebih tahan lama dan lengkap yang disorot) 5ntukmenempatkan kema(uan ini dalam konteks kondisi saat ini ilmu pengetahuan$ kamimerangkum terapi HB! saat ini dan keterbatasan dan mereka menyoroti dampaklan(utan penemuan ilmiah mendasar dalam mema(ukan penelitian danpengembangan terapi HB! baru)

*e(arah hepatitis b kronik

Per(alanan infeksi HB! kronis telah dikelompokkan men(adi empat fase: tahaptoleran imun$ kekebalan aktif6hepatitis B e antigen HBe7g"+positif fase hepatitiskronis$ tidak aktif HBe7g+negatif fase$ dan kekebalan aktif 6 HBe7g+negatif fasehepatitis kronis) 8amun$ istilah ini mungkin tidak mencerminkan status imunologi

8/20/2019 Present and Future Therapies of Hepatitis B

http://slidepdf.com/reader/full/present-and-future-therapies-of-hepatitis-b 2/5

dari pasien di akurat setiap tahap tetapi berguna untuk prognosis dan menentukanbutuhkan untuk therapy) durasi setiap tahap bervariasi dari bulan ke dekade)

Transisi dapat ter(adi darisebelumnya ke fase berikutnya$ tapi regresi kembali ke a,al fase (uga dapat ter(adi)Perlu dicatat bah,a tidak semua pasien melalui semua empat fase) Lebih (auh lagi$

sementara tingkat cuto9 * PT digunakan untuk mende#nisikan fase yang berbedasecara tradisional berdasarkan atas batas normal ditentukan oleh laboratoriumdiagnostik klinis$ *tudi terbaru menun(ukkan bah,a nilai normal benarlebih rendah)

HB! ;eplikasi : Dari <lmu Dasar Pengembangan obat

-ema(uan dalam memahami biologi molekuler dan siklus replikasi HB! telahtersedia belum pernah ter(adi sebelumnya ,a,asan mekanisme tindakan danpengobatan respon obat yang tersedia saat mela,an HB! sebagai serta targetmasa depan potensial untuk pengembangan terapi

ambar) 0") -euntungan HB! masuk ke hepatosit a,alnya melalui interaksi a#nitasrendah antara sulfat heparan proteoglikan pada hepatosit yang melibatkan antigenyang lingkaran =a= penentu atau antibodi netralisasi domain" dari HB! amplopprotein dan kemudian interaksi a#nitas tinggi dari myristoylated pre+*0 domaindengan hati+spesi#k reseptor natrium 6 taurokolat cotransporter 8TCP" '$> 8TCPsecara eksklusif diekspresikan pada basolateral membran 6 sinusoidal darihepatosit) Fungsi alami adalah untuk mengangkut terkon(ugasi garam empedu

misalnya$ taurokolat" ke dalam hepatosit sebagai bagian dari path,ay)enterohepatic demikian$ 8TCP memainkan peran kunci dalam tropisme hati HB!)8TCP (uga penting untuk kekhususan se(umlah HB!) dua pendek 5rutan motif dalam8TCP cukup untuk membuat protein masing dari cynomolgus monyet dan tikusberfungsi sebagai HB! receptor) Tambahan faktor tuan rumah mungkin diperlukanuntuk HB! e#sienmasuk) Fusion partikel HB! dan pelepasan nukleokapsid ke dalam sel melibatkanreseptor+mediated endocytosis) HB! genom yang mengandung nukleokapsiddiangkut ke dalam inti melalui (alan yang belum terde#nisi) (alur$ mungkinmelibatkan mikrotubulus dan nuklir importin machinery) Dalam inti$ melingkarsantai$ sebagian genom beruntai ganda kemudian diperbaiki untuka full+length$ melingkar D87 oleh virus kovalen polimerase P" dan lainnya tidaksepenuhnya dipahami) .ekanisme mungkin melibatkan tyrosyl phosphodiesteraseD87 dari topoisomerase dan D87 perbaikan (alur) enom protein bebas diedarkan

kemudian kompleks dengan histone host dan protein nonhistonetermasuk berbagai en?im histone+memodi#kasi men(adi minichromosome yangberfungsi sebagai template untuk transcription aktivitas transkripsi <ts diatur olehmodi#kasi epigenetik dan transkripsi host tertentu faktor$ seperti hepatosit faktornuklir) HB! inti dan protein @ (uga hadir di minichromosome yang dan mungkinmemainkan peran penting dalam HB! transcription) The kovalen tertutup melingkarD87 cccD87" ditranskripsikan ke tiga kelas HB! ;87: genom+pan(ang ;87

8/20/2019 Present and Future Therapies of Hepatitis B

http://slidepdf.com/reader/full/present-and-future-therapies-of-hepatitis-b 3/5

pregenomic dan precore ;87 coding untuk produk inti gen dan P protein"$ * ;87 *protein"$ dan @ ;87 HB@ protein") <tu transkrip ;87 pregenomic adalah reverse+ditranskripsi oleh P protein untuk santai D87 melingkar di corecontaining yangnukleokapsid) nukleokapsid dapat baik merakit men(adi virion menular denganamplop protein melalui path,ay tubuh multivesicular atau mendaur ulang kembali

ke inti untuk cccD87 ampli#kasi di proses mungkin dikendalikan oleh pra+*0 amplopprotein dan host lain factors) Populasi mapan dari cccD87 adalah sekitar satusampai 0' molekul perhepatosit yang terinfeksi)

Terapi saat Hepatitis B dan .ekanisme 7ksi

*aat ini ada dua kelas obat yang disetu(ui untuk pengobatan hepatitis B: nucleos t"ide terbalik transcriptase inhibitor 8;T<" dan interferon+a <F8+a") Abat lini pertamaantivirus HB! mencakup 8;T<$ entecavir nukleotida analog$ tenofovir danpegylated <F8+a P +<F8+a"$ digunakan sebagai monotherapy) P +<F8 diberikanuntuk &>+4% minggu) *ementara itu memiliki aktivitas antivirus lemah dari 8;T<$ halini terkait dengan tingkat yang lebih tinggi dari HBe7g dan hepatitis permukaan Bantigen HBs7g" rugi$ mungkin melalui kombinasi antivirus langsung danimunomodulator efek) *ebaliknya$ 8;T< hanya menargetkan reverse+transkripsi ;87pregenomic untuk HB! D87 dan tidak memiliki efek langsung pada cccD87)pengobatan (angka pan(ang dengan lebih kuat 8;T< dapat menyebabkan progresif hilangnya HBe7g dan HBs7g dengan ,aktu) <F8+a$ sebagai pertahanan tuan rumahgaris depan mela,an infeksi virus$ dikenal untuk menginduksi gen <F8+dirangsang

<* s"$ yang memiliki fungsi antivirus promiscuous terhadap berbagai virus) Tergantung pada virus$ <* s ini memainkan peran yang beragam dan pleiotropicdalam penargetan berbagai fungsi virus pada langkah+langkah yang berbeda darireplikasi virus siklus dan poten menekan infeksi virus dan menyebar) <F8+a memilikiefek anti+HB! langsung dan bertindak di beberapa langkah+langkah dari siklusreplikasi HB! ambar) 0" )*elain itu$ memiliki efek imunomodulator yang secaratidak langsung dapat menghambat replikasi HB! dengan mempengaruhi sel+dimediasi kekebalan di vivo) *tudi kinetika HB! di pasien <F8+a+diperlakukanmenyarankan peran yang lebih relevan mekanisme yang terakhir dalam mediasi<F8+a anti+HB!e9ects) .eskipun menargetkan beberapa langkah replikasi HB!$ mekanisme

molekuler yang mendasari <F8+a tindakan tetap sepenuhnya dide#nisikan) <F8+adiduga menginduksi<* s tertentu yang menghambat HB! transkripsi atau mencegahpembentukan nukleokapsid atau menargetkan untuk degradasi) The <* sbertanggung (a,ab belum (elas dide#nisikan) <F8+a ini berpengaruh pada HB!transkripsi sebagian dimediasi oleh modi#kasi epigenetik dari cccD87 yangPerkembangan terakhir minichromosome)22 dari infeksisistem kultur sel HB! memberikan banyak dibutuhkan alat dan model untuk

8/20/2019 Present and Future Therapies of Hepatitis B

http://slidepdf.com/reader/full/present-and-future-therapies-of-hepatitis-b 4/5

mempela(ari efek antiviral$termasuk <F8$ pada HB! replication) *ebuah studi baru+baru menun(ukkan bah,a<F8+a dan antivirus diduga lain sitokin$ limfotoksin+b$ menginduksi degradasicccD87 dalam kultur sel menular systems) fek ini

dimediasi oleh induksi dari keluarga 7PAB C2 dariprotein$ khususnya 7PAB C27 oleh <F8+a dan 7PAB C2Boleh limfotoksin+b fungsi 7PAB C2 kemembatasi D87 asing$ seperti dari menyeranggenom mikroba$ yang mengaktifkan respon <F8termasuk induksi 7PAB C2s sebagai <* s)2 The7PAB C2s adalah en?im editing D87 dan deaminateasing untai ganda cytidines D87 untuk uridines)2konversi ini dapat menyebabkan baik C ke T mutasi ataudegradasi D87 asing) *ebaliknya$ selulerD87 genom tidak terpengaruh) 7PAB C2s diketahuimenargetkan human immunode#ciency virus$ adeno+associatedvirus$ dan genom virus D87 mungkin lainnya untuk degradasi)2 5ntuk HB!$ peran 7PAB C2 telah men(adi kontroversi)7PAB C2 ditun(ukkan untuk menghambat HB!replikasi dalam kultur sel$ tetapi mekanisme telahdikaitkan baik penghambatan langsung replikasi HB!atau hypermutations dari D87 editing)23+&' *emuastudi sebelumnya yang dilakukan di transfeksi HB! D87sistem yang tidak dapat digunakan untuk menyelidikicccD87) Dalam sistem budaya menular HB!$ yang

diinduksi 7PAB C2 berinteraksi dengan protein intidan translokasi ke nukleus untuk menargetkan cccD87)24Perkembangan 8;T< berutang banyakkeberhasilannya dengan pemahaman yang komprehensif tentangbagaimana HB! ulangan) Berdasarkan model replikasi HB!$protein P telah men(adi terapi utama

Target dalam pengembangan obat HB! br) 0") sementara inimuka merupakan langkah penting dalam babadpengobatan HB!$ pengetahuan tentang mekanisme aksikelas ini obat anti+HB! (uga menyebabkan keterbatasan$seperti dibahas di atas)*ementara generasi kedua 8;T<$ seperti entecavirdan tenofovir$ potently dapat menekan sintesis D87langkah replikasi HB!$ mereka memiliki sedikit efek padatingkat dan aktivitas cccD87$ yang memiliki ,aktu paruh yang pan(angdan dapat bertahan selama beberapa dekade di hati yang terinfeksimeskipun sukses treatment)%& antivirus -eterbatasan inimen(elaskan perlunya untuk berkepan(angan$ mungkin tak terbatas$

8/20/2019 Present and Future Therapies of Hepatitis B

http://slidepdf.com/reader/full/present-and-future-therapies-of-hepatitis-b 5/5

pengobatan dengan kelas obat anti+HB!) <tuomset cccD87 telah men(adi subyek intensPenelitian karena pentingnya dalam HB!replikasi dan terapi) Beberapa mekanisme tampakmen(elaskan omset cccD87 in vivo) Pertama$ langsung

efek sitopatik limfosit T teraktivasi HB!+spesi#kdapat menyebabkan kematian sel+sel yang terinfeksi) -edua$ secara bertahaphilangnya cccD87 kolam renang dengan proliferasi sel di lukahati dapat men(elaskan sebagian untuk hilangnya bertahap cccD87)7khirnya$ mekanisme noncytopathic menghilangkancccD87 dari sel yang terinfeksi kontribusi untuk omsetdari cccD87)&0 <F8 dan sitokin lain telah