339

ASTMA POTAKNUTA NAPOROM U SPORTA[A – PREGLEDNI ^LANAK

EXERCISE-INDUCED ASTHMA IN ATHLETES – A REVIEW

IVANA MALO^A VULJANKO, DAVOR PLAVEC*

Deskriptori: Astma izazvana naporom – epidemiologija, dijagnoza, patofiziologija, farmakoterapija; Antiastmatici – tera-pijska primjena; Bronhokonstrikcija – fiziologija; Sporta{i

Sa`etak. Profesionalni sporta{i ~esto su podvrgnuti treninzima izdr`ljivosti u okoli{u u kojem su kroni~no izlo`eni inhala-cijskim one~i{}iva~ima/iritansima, alergenima ili hladnom zraku. Ti ~imbenici dovode do pove}anog rizika od razvoja disfunkcije gornjih i donjih di{nih putova. Upravo je u toj specifi~noj populaciji dijagnoza astme krucijalna zbog potencijal-nog u~inka ne samo na njihovo op}e stanje nego i na natjecateljske sposobnosti. Simptomi astme u vrhunskih sporta{a nisu nu`no povezani s klasi~nim obilje`jima astme u op}oj populaciji. I drugi klini~ki entiteti mogu stvarati simptome sli~ne onima u astmi i zbog toga mogu voditi neto~noj dijagnozi i neuspje{nu lije~enju. Zbog toga je za postavljanje kona~ne dijagnoze potrebna kombinacija simptoma i pozitivnih laboratorijskih testova. Trenuta~no ne postoji dokaz da se postu-panje s astmom u sporta{a treba razlikovati od postupanja s astmom u nesporta{a. Me|utim, neka specifi~na pitanja treba uzeti u obzir u vrhunskih sporta{a, poput uskla|enosti s pravilima Svjetske antidopin{ke agencije i Me|unarodnog olim-pijskog odbora.

Descriptors: Asthma, exercise-induced – epidemiology, diagnosis, physiopathology, drug therapy; Anti-asthmatic agents – therapeutic use; Bronchoconstrictio – physioogy; Athletes

Summary. Elite athletes are often subjected to endurance training in the environment in which they are chronically exposed to pollutants/irritants, allergens or cold air. These factors lead to an increased risk of upper and lower respiratory tract dys-function. The diagnosis of asthma is crucial in elite athletes because of potential implications on athlete’s general well--being as well as their competitive ability. Symptoms of asthma in elite athletes are not necessarily associated with the classic features of asthma seen in general population. Other clinical entities can create symptoms similar to those of asthma and therefore can lead to an incorrect diagnosis and ineffective treatment. The diagnosis requires a combination of symp-toms and positive laboratory tests. Currently, there is no evidence that the treatment of asthma in athletes should be different from the treatment of asthma in non-athletes. However, some specific issues need to be considered in the elite athletes, such as compliance with the rules of World Anti-Doping Agency and International Olympic Committee.

Lije~ Vjesn 2014;136:339–345

* Dje~ja bolnica Srebrnjak (doc. dr. sc. Davor Plavec, dr. med.; Ivana Malo~a Vuljanko, dr. med.)Adresa za dopisivanje: Doc. dr. sc. D. Plavec, Dje~ja bolnica Srebrnjak, Srebrnjak 100, 10000 ZagrebPrimljeno 10. lipnja 2013., prihva}eno 27. sije~nja 2014.

Vrhunski sporta{i, pogotovo oni koji se bave sportovima izdr`ljivosti, kao i oni koji su kroni~no izlo`eni inhala-cijskim one~i{}iva~ima/iritansima, alergenima ili hladnom zraku, pod pove}anim su rizikom od razvoja disfunkcije gornjih i donjih di{nih putova. Naime, zbog prolongirane hiperventilacije pri intenzivnom vje`banju utjecaj navede-nih noksa znatno je pove}an, {to uzrokuje ozljedu di{nih putova, dovodi do dehidracije i fizi~kog stresa za di{ne pu-tove. Navedena zbivanja pokre}u proces upalne kaskade/popravka koji mo`e dovesti do hiperreaktivnosti di{nih pu-tova (AHR, od engl. airway hyperresponsiveness) i astme u vrhunskih sporta{a.1

Upravo je u toj specifi~noj populaciji dijagnoza astme krucijalna zbog potencijalnog u~inka ne samo na njihovo op}e stanje nego i na natjecateljske sposobnosti. Me|utim, ~est je izazov heterogenost u ekspresiji astme, kao i varija-bilnost u klini~kim, fiziolo{kim i patolo{kim parametrima.2,3 Nadalje, vi{estruki fenotipovi astme pokazuju razlike u klini~kim odgovorima na postoje}e lije~enje, {to je dodatna te{ko}a u lije~enju tih bolesnika.4 Potreban je pa`ljiv odabir dostupne terapije kako bi se izbjegao utjecaj na sportsku izvedbu, a koja bi, s druge strane, bila u skladu s pravilima Svjetske antidopin{ke agencije (WADA, od engl. World

Anti-Doping Agency) i Me|unarodnog olimpijskog odbora (MOO).

Prema smjernicama Europskoga respiratornog dru{tva (ERS, od engl. European Respiratory Society) i Europ-ske akademije za alergologiju i klini~ku imunologiju (EAACI, od engl. European Academy of Allergology and Clinical Immunology) u suradnji s Globalnom europskom mre`om za alergiju i astmu (GA2LEN, od engl. Global Allergy and Asthma European Network), astma uzrokovana naporom (EIA, od engl. exercise-induced asthma) defini-rana je kao simptomi i znakovi astme koji su potaknuti na-porom.5 Isklju~ivo smanjenje parametra plu}ne funkcije, forsiranog ekspiracijskog volumena u 1. sekundi (FEV1, od engl. forced expiratory volume in 1 second), koje se javlja nakon standardiziranog testa optere}enja, naziva se bronho-opstrukcija potaknuta naporom (EIB, od engl. exercise-in-duced bronchoconstriction). Parametar FEV1 mo`e se po~e-

PreglediReviews

340

I. Malo~a Vuljanko, D. Plavec. Astma potaknuta naporom u sporta{a Lije~ Vjesn 2014; godi{te 136

ti smanjivati tijekom vje`banja, ali najni`a se vrijednost obi~no mjeri 5 do 12 minuta nakon zavr{etka napora.6 Iz-razito smanjenje FEV1 povezano je sa smanjenjem zasi}e-nosti krvi kisikom i hiperinflacijom plu}a.7 Spontani opora-vak FEV1 javlja se izme|u 30. i 60. minute nakon epizode EIB-a. Oko 50% pojedinaca postaje otporno na ponavljani stimulus vje`banjem unutar sljede}a ~etiri sata (refraktorno razdoblje).7

Atopija i vrsta sportske aktivnosti utvr|eni su kao glavni rizi~ni ~imbenici za astmu u sporta{a.8 U tom smislu Haah-tela i suradnici predlo`ili su dva razli~ita klini~ka fenotipa astme u toj populaciji; prvu grupu ~ine oni koji su imali astmu od ranog djetinjstva, ~esto s udru`enom alergijskom preosjetljivo{}u; drugu grupu ~ine sporta{i koji imaju po-~etak simptoma tijekom sportske karijere, za vrijeme po-navljanih napornih treninga i natjecanja, uz pozitivan eukap-nijski hiperventilacijski test i mogu}nost pozitivnih marke-ra atopijskog fenotipa i dokazive eozinofilne upale di{nih putova.4

Epidemiologija

EIB i astma naj~e{}e su kroni~ne zdravstvene tegobe u olimpijaca, s u~estalo{}u od 7 do 8%. Procjenjuje se da }e najmanje 80% bolesnika u kojih je postavljena klini~ka dijagnoza astme imati EIB u nekoj fazi bolesti. EIB se javlja kao jedan od prvih simptoma astme te je tipi~no zadnji simptom koji nestaje lije~enjem.9 Me|utim, postoje velike razlike u u~estalosti izme|u pojedinih sportova.10 Jasno je da sportovi koji uklju~uju naporan izdr`ljiv trening i koji zahtijevaju da sporta{i udi{u velike koli~ine zraka pove}avaju rizik od razvoja AHR/astme. Na primjer, sporta{i koji se natje~u u olimpijskoj nordijskoj kombinaciji i skija{kom tr~anju prilikom kojih je prisutna visoka razina ventilacije (do 200 L/min) tijekom duljeg razdoblja, a koji se ~esto natje~u pri vrlo niskim temperaturama zraka imaju u~estalost astme/EIB-a od pribli`no 15%.10 To je u suprotnosti s u~estalo{}u manjom od 4% u sporta{a koji se bave alpskim skijanjem i skija{kim skokovima, unato~ treningu u sli~nim okoli{nim uvjetima s razlikom da ne udi{u velike koli~ine hladnoga suhog zraka. Osim toga, sporta{i koji su izlo`eni di{nim iritansima, one~i{}iva~ima ili alergenima tijekom vje`banja pod pove}anim su rizikom od EIB-a/astme. Vi{e od 17% olimpijskih pliva~a i 13% pliva~ica u sinkronizira-nom plivanju ima EIB/astmu.10 ^ini se da je udisanje zraka koji sadr`ava kloramine (nusprodukte kloriranja vode u svrhu dezinfekcije) tijekom duljeg perioda treniranja u za-tvorenim bazenima uzrok ve}e u~estalosti AHR-a/astme u pliva~kim sportovima. Nasuprot tomu u ronjenju, koje je sport vje{tine bez komponente treninga izdr`ljivosti iako se provodi uglavnom u zatvorenim kloriranim bazenima, malo sporta{a (pribli`no 4%) ima AHR/astmu (MOO-ovo Neza-visno vije}e za astmu, 2002–2011). Sporta{i biciklisti, koji provode mnogo sati treninga na cesti i koji su ~esto izlo`eni respirabilnoj pra{ini, du{ikovim oksidima (NOX) i ozonu imaju visoku u~estalost AHR-a/astme (pribli`no 17%).10 S druge strane, olimpijski triatlonci, koji se susre}u s di{nim okru`enjem i rasporedima treninga i za pliva~e i bicikliste, imaju najve}u u~estalost (∼25%) AHR-a/astme.10

Patofiziolo{ki mehanizam nastanka EIA-a

Jedan od mogu}ih uzroka EIB-a jest hla|enje di{nih pu-tova i vazokonstrikcija kao rezultat gubitka topline sa sluz-nice di{nih putova s posljedi~nom hiperemijom i ponovnim zagrijavanjem bronhalnog krvo`ilja.11 S pomo}u termalnog mapiranja prikazano je da pove}avanjem ventilacije dolazi

do pada temperature od gornjeg dijela du{nika prema sup-segmentalnim bronhima.12 Hla|enje di{nih putova mo`e stimulirati receptore u di{nim putovima, uzrokuju}i poslje-di~no su`enje bronha. Nadalje, zbog vazokonstrikcije bron-halne cirkulacije inducirane hladnim zrakom mo`e se javiti sekundarna reaktivna hiperemija (toplinski stres), s rezulti-raju}im edemom i su`avanjem di{nih putova.

Postoje ~vrsti dokazi koji upu}uju na to da je EIA posre-dovana osloba|anjem medijatora iz mastocita i drugih upal-nih stanica u di{nim putovima.13,14 Povi{ene razine medija-tora 9α, 11β prostaglandina F2 iz mastocita utvr|ene su u urinu nakon testa optere}enja u bolesnika s EIA-om u uspo-redbi s pacijentima bez EIA-a.15 Reiss i suradnici utvrdili su povi{enu razinu leukotrijena E4 nakon testa optere}enja.16 Pokazatelji aktivacije eozinofila i neutrofila (povi{ena kon-centracija eozinofilnoga kationskog proteina i serumske mijeloperoksidaze) utvr|eni su u vrhunskih sporta{a nakon te{kih treninga, ali ne i nakon umjereno te{kih.17

Klini~ka obilje`ja EIA-e

Simptomi EIA-e uklju~uju sipnju, ka{alj, nedostatak zraka i/ili pritisak u prsima, koji se naj~e{}e javljaju unutar 5 do 30 minuta nakon (a katkad i za vrijeme) intenzivnog vje`banja.2,18 Nakon zavr{etka napora o~ekuje se postupni spontani oporavak. Klini~ki pregled ~esto otkriva ekspira-tornu dispneju, ekspiratornu sipnju uz strugaju}e fenomene i ostale znakove opstrukcije bronha, poput respiratornih re-trakcija.5,19

Me|utim, simptomi astme u vrhunskih sporta{a nisu nu`no povezani s klasi~nim obilje`jima astme u op}oj po-pulaciji. Sporta{i ne moraju imati o~ite simptome kao u tipi~nih astmati~ara, nego simptome poput ka{lja ili nespe-cifi~ne tegobe poput slabe sportske izvedbe ili »osje}aja nedostatka kondicije«, boli u trbuhu, glavobolja, gr~eva u mi{i}ima, umora i vrtoglavice.20,21

Tako|er je primije}en znatan porast u~estalosti peludne hunjavice u odnosu na op}u populaciju, a naj~e{}i je u spor-tova izdr`ljivosti. Ti simptomi mogu uklju~ivati znatan gu-bitak osjeta njuha (hiposmija ili anosmija), hrkanje, postna-zalnu sekreciju ili kroni~ni ka{alj, svrbe` u{iju, nosa i `drijela. Osim toga lije~nici bi trebali biti svjesni ~injenice da je u sporta{a klini~ka prezentacija rinitisa ~e{}e skrivena i mo`e uklju~ivati slabiju kvalitetu sna, umor, smanjenu sportsku izvedbu i ote`an oporavak nakon zahtjevnijih epi-zoda vje`banja.22

Dijagnostika EIA-e

Oslanjanje samo na simptome pri postavljanju dijagnoze EIA-e trebalo bi izbjegavati zbog njihove lo{e prediktivne vrijednosti.20,23,24 [tovi{e, EIB je bio prisutan u djece astma-ti~ara ~ija je astma na temelju upitnika o simptomima bila dobro kontrolirana.25

Za postavljanje kona~ne dijagnoze EIA-e potrebna je kombinacija simptoma i pozitivnih laboratorijskih testova. Postupnik za postavljanje dijagnoze astme kod sporta{a pri-kazan je na slici 1.

Spirometrija. Osnovna spirometrija nije dovoljna za po-stavljanje dijagnoze jer sporta{i mogu imati FEV1 bolji od normalnog raspona, ~ime spirometrija u granicama o~e-kivanih vrijednosti ne isklju~uje promjenjivu opstrukciju di{nih putova. Naime, ~esto su vrijednosti parametara plu}ne funkcije ve}e u usporedbi s op}om populacijom; oni mogu biti unutar »normalnog« raspona iako u stvarnosti po-kazuju plu}ni deficit na temelju onoga {to se o~ekuje od

341

Lije~ Vjesn 2014; godi{te 136 I. Malo~a Vuljanko, D. Plavec. Astma potaknuta naporom u sporta{a

sporta{a.8 Ako je opstrukcija di{nih putova prisutna, spiro-metriju treba ponoviti nakon udisanja bronhodilatatora u testu reverzibilnosti. U nedostatku ograni~enja protoka zraka potreban je bronhoprovokacijski test za utvr|ivanje hiperreaktivnosti di{nih putova. Ako su rezultati tih testova negativni, treba uzeti u obzir druge poreme}aje.

Bronhoprovokacijski testovi. Postupnik i obja{njenja po-jedinih bronhoprovokacijskih testova prikazani su u tablici 1. Ti testovi mogu izazvati znatne respiratorne simptome pa

se trebaju izvoditi samo pod lije~ni~kim nadzorom. Radi to~ne procjene pozitivnosti/negativnosti testa ispitanici ne smiju uzimati bronhodilatatore ili protuupalnu terapiju prije provokacijskog testa. To~nije, za kratkodjeluju}e β2-agoni-ste to je period od 8 sati, a za dugodjeluju}e β2-agoniste u kombinaciji s inhalacijskim glukokortikoidima iznosi 24 – 48 sati prije testiranja. Kod primjene spiroergometrije treba izvesti standardizirani test optere}enja uz dovoljno visoku razinu i standardizirano optere}enje, udisanjem zraka stalne

Slika 1. Postupnik za astmu u profesionalnih sporta{a24

Figure 1. Asthma management for the athlete24

342

I. Malo~a Vuljanko, D. Plavec. Astma potaknuta naporom u sporta{a Lije~ Vjesn 2014; godi{te 136

temperature (20 – 25°C) i umjerene relativne vla`nosti zraka (40 – 50%). Vrsta napora mo`e se mijenjati u skladu s vrstom sporta koji se prakticira iako je tr~anje naj~e{}e naj-prikladnije za izazivanje EIB-a.

Diferencijalna dijagnoza

I drugi klini~ki entiteti mogu stvarati simptome sli~ne onima u astmi i zbog toga mogu voditi neto~noj dijagnozi i neuspje{nom lije~enju.27,28 Zaduha u naporu javlja se i u vezi s mnogima drugim patolo{kim procesima, a valja primi-jetiti da je u biti rijetka smetnja onima koji pate od EIB-a.27 Tako|er treba imati na umu da je mogu}e postojanje vi{e od jednog komorbiditeta u bolesnika s EIA-om.

Disfunkcija grkljana. Opstrukcija grkljana inducirana na-porom obuhva}a entitete poput paradoksalnoga gibanja ari-tenoida izazvanog naporom, laringomalacije i disfunkcije glasnica inducirane naporom (VCD, od engl. vocal cord dysfunction). ^ini se da je VCD u vrhunskih sporta{a glavni uzrok opstrukcije grkljana tijekom napora, s u~estalo{}u od oko 5%.29 Velika ve}ina slu~ajeva VCD-a (> 80%) javlja se u sporta{ica pa su ~esto pogre{no lije~ene kao astmati~ar-ke.29 Me|utim, lije~enje astme nema u~inka u regresiji tego-ba. To~na je etiologija VCD-a nepoznata; me|utim, hiper-reaktivnost grkljana, izlo`enost iritansima i psihogeni ~im-benici smatraju se glavnim uzrocima ove disfunkcije.30 Tako|er je gastroezofagealni refluks (GER) utvr|en kao ~est okida~ VCD-a.31

Opstrukcija gornjih di{nih putova mo`e uzrokovati simp-tome poput kratko}e daha, pove}anog inspiratornog napora, stridora i sipnje, a u mnogih pacijenata prisutna je samo tijekom vje`banja.27 Smatra se da se simptomi javljaju zbog relativno malog podru~ja ulaznog dijela grkljana, koji mo`e biti dodatno smanjen negativnim tlakom stvorenim tijekom udisaja, a tijekom te{kog napora i paradoksalnim pomi-canjem (adukcija umjesto normalne abdukcije) glasnica tijekom udisaja.5,27 Inspiratorni stridor u naporu tako|er mo`e biti uzrokovan aspiracijom stranog tijela, psihogenim ~imbenicima, infekcijom, laringomalacijom, subgloti~nom stenozom i anafilaksijom potaknutom naporom iako su te dijagnoze znatno rje|e.

Ka{alj. Izuzetno je ~est u sporta{a koji naporno treniraju, osobito u onih koji sudjeluju u zimskim sportovima.32 U sporta{a u skija{kom tr~anju i biatlonu u~estalost respira-tornih simptoma dose`e i do 86%, a ka{alj je naj~e{}i simp-tom.33 Iako se ka{alj ~esto povezuje s EIB-om, vi{e od polo-vice sporta{a ima ka{alj u naporu bez potvr|enog EIB-a.20 Uz astmu bilo koji od sljede}ih ~imbenika mo`e izazvati ka{alj u sporta{a tijekom ili nakon vje`banja: sindrom ka{lja gornjih di{nih putova povezan s rinitisom, sinusitisom, la-ringitisom ili ostala stanja gornjih di{nih putova, GER ili laringofaringalni refluks (LPR) te izlo`enost alergenima/iri-tansima.34

Rinitis. Vrlo je ~esto stanje u sporta{a s u~estalo{}u ve}om od 30%.32,33 U pliva~a, u~estalost mo`e biti vrlo viso-ka – do 74%.35 Ve}ina sporta{a ima alergijsku komponentu rinitisa, a njihovo }e se stanje pogor{ati u specifi~nim uvje-tima okoli{a: izlo`enost alergenima, udisanje iritansa (O3, PM i nusproizvodi kloriranja) ili izlo`enost hladnom i suhom zraku. U neatopi~ara intenzivan trening u nepovolj-nijim okoli{nim uvjetima (kao {to su klorirani bazeni) tako|er mo`e pove}ati intenzitet i u~estalost nosnih simpto-ma.35 Pojavnost simptoma mo`e smanjiti sposobnost spor-ta{a za treniranje i natjecanje.

Infekcije di{nih putova. Primije}eno je da je intenzivan trening izdr`ljivosti povezan s oslabljenim imunosnim od-

Tablica 1. Dijagnosti~ke metode i kriteriji pozitivnosti testa u sporta-{a2,5,8

Table 1. Diagnostic methods and positivity criteria in athletes2,5,8

Metoda/Method

Protokol /Protocol

Kriterij za pozitivan test /Positivity criteria

Bronhodila-tacijski test/Bronchodila-tion test

Mjerenje FEV1 prije i 15 min nakon inhalacije β2-agonista/FEV1 before and 15 min after inhalation of a standard β2-agonist

Porast FEV1 ≥ 200 mL i ≥ 12% od po~etne vrijednostiFEV1 increase from baseline≥200 mL and ≥12% of predicted

Bronhopro-vokacijski test/Bronchial challenge

Metakolinski test /Methacholine challenge

Provokacijska doza (PD20) ili koncentracija (PC20) inhaliranog metakolina koja dovodi do pada FEV1 ≥ 20% od po~etne vrijednosti/Provocation dose (PD20) or concentration (PC20) of inhaled methacholine inducing an FEV1decrease from baseline ≥ 20%

PC20 ≤ 4 mg/mL ili PD20 ≤ 400 mg (kumulativna doza) ili ≤ 200 mg (nekumulativna doza) u ispitanika koji nisu lije~eni kortikosteroidimaPC20 ≤ 16 mg/mL ili PD20 ≤ 1600 mg (kumulativna doza) ili ≤ 800 mg (nekumulativna doza) u ispitanika koji su na terapiji inhalacijskim kortikosteroidima najmanje mjesec danaPC20 ≤ 4 mg/mL or PD20 ≤ 400 mg (cumulative dose), or ≤ 200 mg (noncumulative dose) in those not taking inhaled corticosteroidsPC20 ≤ 16 mg/mL or PD20 ≤ 1,600 mg (cumulative dose) or ≤ 800 mg (noncumulative dose) in those taking inhaled corticosteroids for at least 1 month

Eukapnijski hiperventila-cijski test /Eucapnic voluntary hyperpnoea

FEV1 prije i unutar 30 min nakon 6-min disanja suhog (ili suhog i hladnog) zraka pri 85% predvi|ene maksimalne voljne ventilacije/FEV1 before and within 30 min of 6 min dry (or dry and cool) air inhalation at 85% of predicted maximum voluntary ventilation

≥ 10%-tno smanjenje FEV1 od po~etne vrijednosti /≥ 10% decrease in FEV1 from Baseline

Inhalacija hipertoni~ne otopine NaCl/Hypertonic saline inhalation

FEV1 prije i nakon inhalacije 22,5 mL 4,5%-tne otopine NaCl/FEV1 before and after inhaling 22.5 mL of 4.5% NaCl

≥ 15%-tno smanjenje FEV1 od po~etne vrijednosti /≥ 15% decrease in FEV1 from Baseline

Inhalacija manitola /Mannitol inhalation

Provokacijska doza inhaliranog manitola koja dovodi do smanjenja FEV1 ≥ 15% (PD15M) u odnosu na po~etnu vrijednost/Provocative dose of inhaledmannitol inducing FEV1 decrease from baseline ≥ 15% (PD15M)

PD15M ≤ 635 mg manitola/PD15M ≤ 635 mg of mannitol

Spiroergo-metrija (test optere}enja)/Exercise challenge

FEV1 prije i unutar 30 minuta nakon testa kojim je postignuta frekvencija srca > 85% maksimalne tijekom najmanje 4 min/FEV1 before and within 30 min after exercise challenge achieving a heart rate > 85% for at least 4 min

≥ 10%-tno smanjenje FEV1 od po~etne vrijednosti /≥ 10% decrease in FEV1 from baseline

343

Lije~ Vjesn 2014; godi{te 136 I. Malo~a Vuljanko, D. Plavec. Astma potaknuta naporom u sporta{a

govorom.36 To mo`e objasniti za{to se infekcije di{nih puto-va toliko ~esto javljaju u vrhunskih sporta{a u sportovima izdr`ljivosti, posebice u vrijeme natjecanja.37 Me|utim, samo je 30-ak posto simptomatskih bolesti gornjih di{nih putova u sporta{a uzrokovano infekcijom, dok se ostali uz-roci tek trebaju otkriti.37

Nedovoljna tjelesna spremnost. Smanjenjem tjelesne spremnosti u razdoblju izvan sezone natjecanja sporta{ mo`e do`ivljavati porast respiratornog rada pri manjem na-poru kao patolo{ki fenomen.27 Naime, sporta{i sa smanje-nom tjelesnom spremno{}u imaju ni`i anaerobni prag (lak-tat/ventilacijsku granicu) zbog ~ega se ve} pri manjem na-poru nakupljaju laktati uz porast respiratorne frekvencije.

Arterijska hipoksemija potaknuta naporom. Rezultira ne-odgovaraju}om opskrbom mi{i}a kisikom ~ime mo`e biti ograni~ena tjelesna izvedba.38 Jedan od mogu}ih mehaniza-ma jest razvoj plu}ne hipertenzije, {to mo`e ozlijediti alveo-larno-kapilarnu membranu uz promijenjenu izmjenu plino-va zbog prolaznog intersticijskog edema. Postoje izvje{}a o hemoptizi u visoko kondicioniranih sporta{a nakon inten-zivne tjelesne aktivnosti na morskoj razini.39

Plu}ni edem potaknut plivanjem. O~ituje se kratko}om daha i ka{ljem tijekom ili neposredno nakon plivanja pove-zanim sa znakovima plu}nog edema. Klini~ki se o~ituje produkcijom sputuma, hemoptizom i smanjenom zasi}e-nosti kisikom i respiratornim distresom. Objektivno se mogu utvrditi restriktivne smetnje ventilacije koje perzisti-raju tjedan dana.

Pseudoastmatski sindrom ili hiperventilacija potaknuta naporom. O~ituje se hiperventilacijom, zaduhom i pritiskom u prsima tijekom napora. Simptomi nisu direktno povezani s bronhoopstrukcijom nego s hipokapnijom i mogu}om ab-normalnom ventilacijskom homeostazom tijekom napora.

Anafilaksija potaknuta naporom. Rijedak je poreme}aj ~ije je obilje`je razvoj te{ke alergijske reakcije nakon tjele-sne aktivnosti. Bolest se o~ituje postupnim razvojem ovih simptoma: svrbe`, crvenilo ko`e, urtike, angioedem, ana-filakti~ki {ok u u`em smislu (hipotenzija, sinkopa, gubitak svijesti, gu{enje, stridor, mu~nina i povra}anje) i zavr{na faza, obilje`ena prolongiranom urtikarijom i glavoboljom. ^imbenici koji poti~u anafilaksiju potaknutu naporom jesu izlo`enost vi{oj koncentraciji peluda, ubodi insekata, eks-tremne temperature okoli{a, pove}ana vla`nost zraka, uzi-manje nesteroidnih protuupalnih lijekova. Od nutritivnih alergena naj~e{}i provokacijski ~imbenici jesu proteini p{enice, rakovi i {koljke.40

Disfunkcionalno disanje. Obilje`eno je kroni~nim ili reci-diviraju}im promjenama disanja koje ne pripadaju odre|e-nomu medicinskom entitetu, uzrokuju}i respiratorne tegobe poput dispneje uz normalnu plu}nu funkciju, stezanje i bol u prsima, uzdisanje, ote`ano disanje potaknuto naporom, ~esto zijevanje i hiperventilaciju. Mo`e uzrokovati i nere-spiratorne tegobe poput anksioznosti, blagu glavobolju i umor.41 Dijagnoza se postavlja na temelju anamnesti~kih podataka. Treba napomenuti da taj poreme}aj nije toliko rijedak u astmati~ara te ga treba uzeti u obzir u bolesnika s patofiziolo{kim disanjem, ~estim te{kim egzacerbacijama astme ili nekontroliranom astmom. Lije~enje je tog pore-me}aja anti-astmatskim lijekovima bezuspje{no.42

Slabost di{ne muskulature. Poznato je da tijekom tjele-snog napora, poput treninga izdr`ljivosti, dominira rad in-spiratornih mi{i}a, {to se mo`e i objektivno vidjeti na spi-rometrijskoj krivulji disanja. Slabost inspiratornih mi{i}a mo`e biti posljedica bolesti, ali i prekomjernog treninga, odnosno njihove ekstenzivne uporabe. Slabost di{ne mu-

Tablica 2. Naj~e{}e upotrebljavani lijekovi za astmu i rinitis i pravila organizacije WADA54

Table 2. Most frequent asthma i rhinitis medications and the WADA rules54

Lijekovi/Treatment

Pravila WADA-e/WADA rules

Bilje{ke/Notes

Lijekovi za kontrolu bolesti/Controller medication

Inhalacijski glukokortikoidi/Inhaled glucocorticoids

Dopu{teni/Permitted

Anti-leukotrijeni/Anti-leucotrienes

Dopu{teni/Permitted

Nazalni kortikosteroidi/Nasal corticosteroids

Dopu{teni/Permitted

Imunoterapija specifi~na za alergen/Allergen immunotherapy

Dopu{tena/Permitted

Lijekovi za suzbijanje simptoma egzacerbacije/Reliever medication

Inhalacijski β2-agonisti/Inhaled β2-agonists

Zabranjeni osim salbutamola, formoterola i salmeterola/Prohibited except salbutamol, formoterol and salmeterol

Maksimalna doza salbutamola je 1600 µg/24 h, a maksimalna doza formoterola je 54 µg/24 h; uz prisutnost salbutamola u urinu > 1000 ng/mL ili formoterola > 30 ng/mL smatra se da lijek nije uzet u terapijske svrhe te }e se razmatrati kao nepo`eljni analiti~ki nalaz/Salbutamol maximum 1,600 mg over 24 h and formoterol maximum 54 µg/24 h; the presence in urine of salbutamol > 1000 ng/mL or formoterol > 30 ng/mL is presumed not to be an intended therapeutic use of the substance and will be considered as an adverse analytical finding

Oralni β2-agonisti/Oral β2-agonists

Zabranjeni/Prohibited

Oralni glukokortikoidi/Oral glucocorticoids

Zabranjeni/Prohibited

Potrebno dopu{tenje za izuzetak od terapijske uporabe (TUE, od engl. Therapeutic use exemption)/Therapeutic use exemption approval required

Antihistaminici/Antihistamines

Dopu{teni/Permitted

Treba dati prednost drugoj generaciji H1-antihistaminka kako bi se izbjegla somnolencija/Second-generation H1-antihistamines should be preferred to avoid somnolence

Inhalacijski ili nazalni ipratropijum-bromid/Inhaled or nasal ipratropiumbromide

Dopu{ten/Permitted

Efedrin, metilefedrin, pseudoefedrin/Ephedrine, methylephedrine, pseudoephedrine

Nazalna je primjena dopu{tena/Nasal application is permitted

Efedrin i metilefedrin zabranjeni su kada je njihova koncentracija u urinu vi{a od 10 µg/mL. Pseudo-efedrin je zabranjen kada je njegova koncentracija u urinu vi{a od 150 µg/mL./Ephedrine and methylephedrine are prohibited when its concentra-tion in urine is > 10 µg/mL. Pseudo-ephedrine is prohibited when its concentration in urine is > 150 µg/mL.

344

I. Malo~a Vuljanko, D. Plavec. Astma potaknuta naporom u sporta{a Lije~ Vjesn 2014; godi{te 136

skulature mogla bi ograni~iti toleranciju napora ovim me-hanizmima: neadekvatnom ventilacijom (npr. relativnom alveolarnom hipoventilacijom), promjenama u mehanici disanja, pove}anim osje}ajem nedostatka zraka ili kombi-nacijom navedenih ~imbenika.43 Klini~ki se o~ituje zaduhom u tjelesnom naporu.

Terapija EIA-a

Postupanje sa sporta{ima s astmom treba slijediti trenu-ta~ne nacionalne ili me|unarodne smjernice (npr. smjernice GINA, od engl. Global Initiative for Asthma). Trenuta~no ne postoji dokaz da se postupanje s astmom u sporta{a treba razlikovati od postupanja s astmom u nesporta{a.44 Me|u-tim, neka specifi~na pitanja treba uzeti u obzir u vrhunskih sporta{a.

Medikamentno lije~enje astme u sporta{a treba slijediti standardne smjernice u lije~enju, individualizirane kako bi se postigla kontrola astme i pratio u~inak lije~enja. Bilo koji propisani lijek mora biti u skladu s propisima WADA-e i MOC-a.

Inhalacijski kortikosteroidi naju~inkovitiji su lijekovi za dugoro~nu kontrolu astme i prevenciju EIB-a.45 Inhalacijski β2-agonisti naju~inkovitiji su lijekovi za neposrednu inhibi-ciju EIB-a i za ubla`avanje povremenih simptoma astme.45 Me|utim, kada se rabe ~esto, tolerancija (ili tahifilaksija) na ove lijekove razvija se vrlo brzo. Sporta{e koji uzimaju β2-agoniste bilo kratkog ili dugog djelovanja na dnevnoj bazi treba upozoriti da }e se njihova u~inkovitost u sprje-~avanju EIB-a s vremenom djelomi~no smanjiti.45 ^esto uzimanje β2-agonista tako|er mo`e pove}ati bronhokon-striktorni odgovor na napor i alergene.45 Strategije za izbje-gavanje tih problema mogu uklju~iti ograni~avanje uporabe β2-agonista, provo|enje alternativnih tretmana za sprje~a-vanje EIB-a i osiguravanje odgovaraju}eg lije~enja inhala-cijskim glukokortikoidima astme koja je u podlozi bolesti. Dugo djeluju}i β2-agonisti ne bi se trebali rabiti kao mono-terapija.

[to se ti~e antagonista leukotrijenskih receptora (npr. montelukast) poznat je njihov protektivni u~inak u ve}ine sporta{a s EIB-om bilo da se rabe kao monoterapija ili kao dodatak inhalacijskim glukokortikoidima. Rundell i surad-nici u randomiziranoj su dvostruko slijepoj studiji kontroli-ranoj placebom dokazali u~inkovitost montelukasta u pre-venciji EIB-a i smanjenja plu}ne funkcije nakon eukap-nijskoga hiperventilacijskog testa kod ve}ine tjelesno aktiv-nih ispitanika.46

Sporta{ima bi trebalo pru`iti odgovaraju}u edukaciju o astmi u cilju razvoja vje{tina samopostupanja i osiguranja pravilne uporabe lijekova, uklju~uju}i i tehniku inhalacije. Individualizirani plan postupanja za lije~enje egzacerbacija i pra}enje kontrole bolesti od izrazite je va`nosti.

Neki sporta{i ne}e ni priznati simptome zbog straha da }e otkrivanje bolesti negativno ozna~iti njihovu sportsku ka-rijeru, dok su, s druge strane, zabilje`eni slu~ajevi zlopora-be lijekova za astmu radi postizanja natjecateljske prednosti iako je nekoliko studija dokazalo da anti-astmatski lijekovi ne poja~avaju tjelesnu izvedbu u zdravih pojedinaca.2,44

Prevencija EIA-a

Osim premedikacije profilaksa EIA-e uklju~uje i nefar-makolo{ke intervencije poput izbjegavanja alergena/iritansa (kada je to mogu}e) i imunoterapiju specifi~nu za alergen. Tako|er disanje na nos omogu}uje grijanje i vla`enje hlad-noga suhog zraka, {to nagla{ava va`nost lije~enja i kontrole rinitisa. Danas su komercijalno dostupne maske koje olak-

{avaju grijanje udahnutog zraka, ~ime mogu pridonijeti pre-venciji ili minimiziranju EIB-a. Tako|er treba poticati vje`be zagrijavanja od 10 do 15 minuta, uklju~uju}i kaliste-niku s vje`bama istezanja radi postizanja 50 – 60% maksi-malne sr~ane frekvencije: vje`be zagrijavanja i intermiten-tne vje`be pokazale su se korisnima u smanjivanju te`ine EIB-a.47,48 Smatra se da je pozitivan u~inak tih vje`bi posre-dovan pove}anjem protoka krvi kroz bronhe i stopom po-vrata vode na povr{inu di{nih putova. Zbog toga se mo`e o~ekivati da }e zagrijavanje i povremene vje`be tako|er za{tititi sporta{e od ozljeda epitela di{nih putova. Iako nema ograni~enja u odabiru sporta za bolesnike s EIA-om/EIB-om, simptomi se mogu smanjiti izborom sporta koji se temelji na niskom astmogenom potencijalu.

Sporta{i imaju ograni~enu kontrolu nad okoli{em u ko-jem treniraju i natje~u se. Ipak, sportski savezi mogu imati klju~nu ulogu postavljanjem odgovaraju}ih granica. Web--stranica Fédération Internationale de Ski (FIS) navodi me-dicinske preporuke za donju granicu vanjske temperature za natjecanja koje se odnose samo na skija{ko tr~anje (npr. minus 16 °C za utrke na 30 km i vi{e, minus 18 °C za kra}e udaljenosti utrka i minus 20 °C za sprinterske utrke). Me-|utim, takva pravila slu`e za{titi sporta{a od ekstremne hladno}e, a ne u svrhu smanjivanja ozljede di{nih putova.

Dodaci prehrani: kratkoro~na nadoknada antioksidansi-ma (vitamin C i E) pokazala je da se smanjuje oksidativni stres di{nih putova i disrupcija epitela u trka~a izazvana vi-sokim stupnjem tjelesnog napora u vru}em i vla`nom okoli{u te okoli{u one~i{}enom ozonom.49 Za{titni u~inak likopena, dodatka ribljeg ulja i neprera|enog proteina si-rutke tako|er je vidljiv u ispitanika s EIB-om.50–52 Me|utim, neki od tih rezultata nisu ponovljeni u populaciji mladih sporta{a s naporom povezanim s te{ko}ama disanja.53 Du-goro~ni u~inci (pozitivni i/ili negativni) kroni~ne uporabe antioksidacijskih dodataka prehrani na di{no zdravlje spor-ta{a u ovom su trenutku nepoznati. Dok se ne prikupe dodatni eksperimentalni podaci, sporta{ima ne bi trebalo pre poru~ivati uzimanje antioksidacijskih dodataka u svrhu sprje~avanja ozljede di{nih putova.

Zaklju~ak

Astma potaknuta naporom pripada naj~e{}im kroni~nim bolestima u vrhunskih sporta{a. Tako|er se zna da je u~e-stalost toga klini~kog entiteta ve}a nego u op}oj populaciji, kao i u rekreacijskih sporta{a. Dijagnoza astme potaknute naporom posebno je va`na zbog potencijalnog utjecaja na natjecateljsku izvedbu i trening, osobito ako se uzme u obzir ~injenica da oticanje di{nih putova tijekom napora mo`e ugroziti ventilacijski kapacitet i u~inkovitost. Nadalje, ako se ne lije~i, rezultira kroni~no prisutnom upalom poveza-nom s trajnim o{te}enjem epitela, {to pridonosi remodeli-ranju di{nih putova i fibroti~kim promjenama, progresiv-nim padom plu}ne funkcije tijekom vremena i fiksiranom opstrukcijom. Uzmu li se u obzir navedene ~injenice, va`no je provesti odgovaraju}u dijagnosti~ku obradu kako bi se vrhunskom sporta{u omogu}ilo pravodobno ispravno lije-~enje te nastavak i uspje{nost sportske karijere uz minimal-ni rizik za njegovo zdravlje.

L I T E R A T U R A

1. Kippelen P, Fitch KD, Anderson SD i sur. Respiratory health of elite athletes – preventing airway injury: a critical review. Br J Sports Med 2012;46:471–6.

2. Weiler J, Bonini S, Coifman R i sur. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology Work Group report: exercise-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1349–1358.

345

Lije~ Vjesn 2014; godi{te 136 I. Malo~a Vuljanko, D. Plavec. Astma potaknuta naporom u sporta{a

3. Moreira A, Delgado L, Carlsen KH. Exercise-induced asthma: why is it so frequent in Olympic athletes? Expert Rev Respir Med 2011;5:1–3.

4. Haahtela T, Malmberg P, Moreira A. Mechanisms of asthma in Olym-pic athletes – practical implications. Allergy 2008;63:685–94.

5. Carlsen KH, Anderson SD, Bjermer L i sur. Exercise-induced asthma, respiratory and allergic disorders in elite athletes: epidemiology, mech-anisms and diagnosis: part I of the report from the Joint Task Force of the European Respiratory Society (ERS) and the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) in cooperation with GA2LEN. Allergy 2008;63:387–403.

6. van Leeuwen JC, Diessen JM, de Jongh FH, van Aalderen WM, Thio BJ. Monitoring pulmonary function during exercise in children with asthma. Arch Dis Child 2011;96:664–8.

7. Freed AN, Anderson SD. Exercise-induced bronchoconstriction: human models. U: Kay AB, Bousquet J, Holt PG, Kaplan AP, ur. Allergy and Allergic Diseases. Oxford, England: Blackwell Scientific Publications; 2008;1:808–22.

8. Schwartz LB, Delgado L, Craig T i sur. Exercise-induced hypersensiti-vity syndromes in recreational and competitive athletes: a PRACTALL consensus report (what the general practitioner should know about sports and allergy). Allergy 2008;63:953–61.

9. Porsbjerg C, von Linstow ML, Ulrik CS, Nepper-Christensen SC, Back-er V. Outcome in adulthood of asymptomatic airway hyperresponsive-ness to histamine and exercise-induced bronchospasm in childhood. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95:137–42.

10. Fitch KD. An overview of asthma and airway hyper-responsiveness in Olympic athletes. Br J Sports Med 2012;46:413–6.

11. Gilbert IA, McFadden ER Jr. Airway cooling and rewarming. The sec-ond reaction sequence in exercise-induced asthma. J Clin Invest 1992;90:699–704.

12. McFadden ER Jr, Pichurko BM, Bowman HF i sur. Thermal mapping of the airways in humans. J Appl Physiol 1985;58:564–70.

13. Lee TH, Nagakura T, Papageorgiou N, Cromwell O, Ikura Y, Kay AB. Mediators in exercise-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 1994;73:634–9.

14. Anderson SD, Holzer K. Exercise-induced asthma: is it the right diag-nosis in elite athletes? J Allergy Clin Immunol 2000;106:419–28.

15. O’Sullivan S, Rooquet A, Dahlén B i sur. Evidence for mast cell activa-tion during exercise-induced bronchoconstriction. Eur Respir J 1998;12:345–50.

16. Reiss TF, Hill JB, Harman E i sur. Increased urinary excretion of LTE4 after exercise and attenuation of exercise-induced bronchospasm by montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor antagonist. Thorax 1997;52:1030–35.

17. Rønsen O, Hem E, Edvardsen E, Halvorsen R, Carlsen KH. Changes in airways inflammatory markers during high intensity training in elite cross country skiers. Eur Respir J 1995;8:473s.

18. Dickinson JW. Impact of changes in the IOC-MC asthma criteria: a British perspective. Thorax 2005;60:629–32.

19. Carlsen KH. The breathless adolescent asthmatic athlete. Eur Respir J 2011;38:713–720.

20. Rundell KW, Im J, Mayers LB, Wilber RL, Szmedra L, Schmitz HR. Self-reported symptoms and exercise-induced asthma in the elite athlete. Med Sci Sports Exerc 2001;33:208–13.

21. Storms W. Review of exercise-induced asthma. Med Sci Sports Exerc 2003;35:1464–70.

22. Silva D, Moreira A, Delgado L. Allergic Rhinitis and Sports, Allergic Rhinitis. Kowalski M, ur. InTech, 2012. Dostupno na: http://www.inte-chopen.com/books/allergicrhinitis/allergic-rhinitis-and-sports.

23. De Baets F, Bodart E, Dramaix-Wilmet M i sur. Exercise-induced respi-ratory symptoms are poor predictors of bronchoconstriction. Pediatr Pulmonol 2005;39:301–5.

24. Fitch KD, Sue-Chu M, Anderson SD i sur. Asthma and the elite athlete: summary of the International Olympic Committee’s consensus confer-ence, Lausanne, Switzerland, January 22–24, 2008. J Allergy Clin Im-munol 2008;122:254–60.

25. Madhuban AA, Driessen JM, Brusse-Keizer MG, van Aalderen WM, de Jongh FH, Thio BJ. Association of the asthma control questionnaire with exercise-induced bronchoconstriction. J Asthma 2011;48:275–8.

26. Bonini M, Lapucci G, Petrelli G, i sur. Predictive value of allergy and pulmonary function tests for the diagnosis of asthma in elite athletes. Allergy 2007;62:1166–70.

27. Weiss P, Rundell KW. Imitators of exercise-induced bronchoconstric-tion. Allergy Asthma Clin Immunol 2009;5:7.

28. Delgado L, Carlsen K-H, Larsson K. Asthma-like conditions in ath-letes. Eur Respir Monogr 2005; 33:67–72.

29. Rundell KW, Spiering BA. Inspiratory stridor in elite athletes. Chest 2003;123:468–74.

30. Wilson JJ, Theis SM, Wilson EM. Evaluation and management of vocal cord dysfunction in the athlete. Curr Sports Med Rep 2009;8:65–70.

31. Balkissoon R. Vocal cord dysfunction, gastroesophageal reflux disease, and nonallergic rhinitis. Clin Allergy Immunol 2007;19:411–26.

32. Boulet LP. Cough and upper airway disorders in elite athletes: a critical review. Br J Sports Med 2012;46:417–21.

33. Heir T. Longitudinal variations in bronchial responsiveness in cross-country skiers and control subjects. Scand J Med Sci Sports 1994;4:134–9.

34. Irwin RS, Baumann MH, Bolser DC i sur. Diagnosis and management of cough executive summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129:1S–23S.

35. Bougault V, Turmel J, Boulet LP. Effect of intense swimming training on rhinitis in high-level competitive swimmers. Clin Exp Allergy 2010;40:1238–46.

36. Gleeson M, Pyne DB. Special feature for the Olympics: effects of exer-cise on the immune system: exercise effects on mucosal immunity. Im-munol Cell Biol 2000;78:536–44.

37. Spence L, Brown WJ, Pyne DB i sur. Incidence, etiology, and symptom-atology of upper respiratory illness in elite athletes. Med Sci Sports Exerc 2007;39:577–86.

38. Powers SK, Lawler J, Dempsey JA i sur. Effects of incomplete pulmo-nary gas exchange on VO2 max. J Appl Physiol 1989;66:2491–5.

39. McKenzie DC. Respiratory physiology: adaptations to high-level exer-cise. Br J Sports Med 2012;46:381–4.

40. Plavec D, Vuljanko IM. Astma potaknuta naporom – pregled. Lije~ Vjesn 2010;132:173–6.

41. van Dixhoorn J. Hyperventilation and dysfunctional breathing. Biol Psychol 1997;46:90–91.

42. Agache I, Ciobanu C, Paul G, Rogozea L. Dysfunctional breathing phe-notype in adults with asthma – incidence and risk factors. Clin Transl Allergy 2012, 2:18.

43. Romer LM, Polkey MI. Exercise-induced respiratory muscle fatigue: implications for performance. J Appl Physiol 2008;104:879–88.

44. Carlsen KH, Anderson SD, Bjermer L i sur. Treatment of exercise-in-duced asthma, respiratory and allergic disorders in sports and the rela-tionship to doping: Part II of the report from the Joint Task Force of European Respiratory Society (ERS) and European Academy of Aller-gy and Clinical Immunology (EAACI) in cooperation with GA2LEN. Allergy 2008;63:492–505.

45. IOC Consensus Statement on Asthma in Elite Athletes. January 2008. http://www.olympic.org. Datum zadnjeg pristupa: 8. rujna 2013.

46. Rundell KW, Spiering BA, Baumann JM, Evans TM. Effects of monte-lukast on airway narrowing from eucapnic voluntary hyperventilation and cold air exercise. Br J Sports Med 2005;39:232–236.

47. Reiff DB, Choudry NB, Pride NB i sur. The effect of prolonged sub-maximal warm-up exercise on exercise-induced asthma. Am Rev Res-pir Dis 1989;139:479–84.

48. McKenzie DC, McLuckie SL, Stirling DR. The protective effects of con-tinuous and interval exercise in athletes with exercise-induced asthma. Med Sci Sports Exerc 1994;26:951–6.

49. Gomes EC, Stone V, Florida-James G. Impact of heat and pollution on oxidative stress and CC16 secretion after 8 km run. Eur J Appl Physiol 2011;111:2089–97.

50. Neuman I, Nahum H, Ben-Amotz A. Reduction of exercise-induced asthma oxidative stress by lycopene, a natural antioxidant. Allergy 2000;55:1184–9.

51. Mickleborough TD, Murray RL, Ionescu AA i sur. Fish oil supplemen-tation reduces severity of exercise-induced bronchoconstriction in elite athletes. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1181–9.

52. Baumann JM, Rundell KW, Evans TM i sur. Effects of cysteine donor supplementation on exercise-induced bronchoconstriction. Med Sci Sports Exerc 2005;37:1468–73.

53. Falk B, Gorev R, Zigel L i sur. Effect of lycopene supplementation on lung function after exercise in young athletes who complain of exer-cise-induced bronchoconstriction symptoms. Ann Allergy Asthma Im-munol 2005;94:480–5.

54. World Anti-Doping Agency. www.wada-ama.org/ Datum zadnjeg pri-stupa: 25. svibnja 2013.