1

Pr Francis LECLERCRéanimation Pédiatrique CH&U de Lille

DUACAI 2015

BEH, 6-12-2011

2

Barret AS. BEH, 7-1-2014

Parent du Chatelet I. Les infections invasives à mé ningocoques en France en 2011. BEH, 18-12-2012

3

Parent du Chatelet I. Les infections invasives à mé ningocoques en France en 2010. BEH, 6-12-2011

4

0

10

20

30

40

50

60

Bactériémie Choc sansméningite

Choc avecméningite

Méningitesans choc

H6 H12 H18 H24

Nombre

Mortalité (%)n=13

n=57

n=50

n=20

Annane D. Lancet 2005 ; 365 : 63.

Invald D(soluble CD40L)

Van Woensel(elastase)

Van Woensel(granzymes)

Carrol E(anti-inflammatory

Profile)

Vermont C(chemokines)

Den Brinker M(euthyroid sick S.)

Van Waardenburg D(insuline levels)

Pathan N(IL-6/sIL-6R)

Lohda R(vasopressin levels)Editorial

5

MI droit MI gauche

6

7

KORNELISSE(CID 1997)

CREMER,LECLERC(EJP 1999)

DERKX(CID 1999)

LEVIN(Lancet 2000)

Période d’étude 1988-95 1989-96 1991-96 ?

No. de patients 75 44 269 393 (+ 59 �)

Mortalité (%) 21 20 23 8,7 (20,1)

Séquelles* (%) 15 17 7 12

* nécessitant greffes cutanées et amputations

Booy R, Levin M (ADC 2001; 85 : 386) :2/111 (1,8%) – prédiction PRISM : 38 (+ 5 � avant admission; nombre de choqués?)

Maat M (Crit Care 2007; 11: R112) : mortalité 1988-2006 = 45/287 (16%) ; entre 2003 et 2006 : 0%

Parent du Chatelet I. (BEH 2007; 51-52) :2006 - PF: �25% ; Méningococcémie: � 13%

Lieu : service de transport pédiatrique de Londrescouvrant 44 hôpitaux et tranfèrant des enfants vers 7 unités de réanimation pédiatrique

Population : 627 cas de sepsis grave entre 2005 et 2011

Méningocoque : 202/627 (32%)

35 décès (17,3%), dont 16 avant l’arrivée en Réa.

= 47% des 34/627 décès avant l’arrivée en Réa.

Cvetkovic M, Peters M. Peditr Crit Care Med 2015 (sous presse).

8

H48

DMV :- IRA- SDRA

H24

Eruption,arthrites,

péricardite

Lésions osseuses :- déformation,- raccourcissement

J4 J10

Excisions, greffes,amputations

Guérison sansséquelle neurologique

Suivi psychologique

2/3 desdécès

Shears D. PCCM 2005;6:39.

Diagnostic précoceAntibiotique,± corticoïdes

Diagnosticbactériologique ?

Traitement en Réa Traitements non conventionnels,Traitement des séquelles

Explorations

Conseil téléphonique,± algorithmes

Mesures générales :� glycémie, � calcémie,� O2

Traitement du choc :� remplissage,� agents vaso-actifs

Traitement en CHG

Transport médicalisé Après stabilisation

www.meningitis.org

PCR biopsie = 100% Se (Staquet P.)

9

Kuppemann Pediatrics 1998 e� 381 IM de l’enfant� 45 (12%) examinés dans les 48 h et renvoyés à domicile � 2 (4,4 %) sont décédés

� Analyser le purpura : 1 seule ecchymose suffit� Rechercher un aspect « toxique » � Rechercher les signes de choc « ILL criteria »

Brogan P. ADC 2000}�

Piège : douleurs des membres (fréquence 16%)

Nadel S. (J Accid Emerg Med 1998) :38 formes septicémiques, choc non reconnu ou non traité de façon optimaledans 50 % des cas.

� Tachycardie,� Polypnée,� Allongement du TRC avec extrémités froides,� Vasodilatation périphérique,� Agitation ou somnolence,

� Hypotension tardive.

10

d’après la Task Force (Crit Care Med 2002 ; 30 : 1365 )

Choc réfractaire : choc persistant malgré l’utilisation, basée sur desobjectifs, d’agents inotropes, vasopresseurs, vasodilatateurs, et lemaintien de l’homéostasie métabolique (glucose, calcium) ethormonale (hormones thyroïdiennes et hydrocortisone).

Choc résistant aux catécholamines: choc persistant malgré l’utilisationd’adrénaline ou de noradrénaline.

Choc réfractaire au remplissage et résistant à la dopamine: chocpersistant malgré un remplissage > 60 ml/kg durant la 1ère heure etla perfusion de dopamine (10γ/kg/mn).

Choc froid ou chaud : perfusion diminuée avec altération de laconscience, temps de recoloration capillaire > 2 sec (choc froid) ouimmédiat (choc chaud), pouls périphériques faibles (choc froid) oubondissant (choc chaud), marbrures des extrémités (choc froid), oudiminution de la diurèse <1ml/kg/h.

11

� SIRS = 2 des 4 critères suivants (dont T° ou leucocytose) :● T° > 38°5 ou < 36°C● Tachycardie : FC >2DS pour l’âge● Tachypnée : FR >2DS pour l’âge ou Ventil. Mécanique● Hyperleucocytose ou leucopénie (>10 % FJ)

� Infection = syndrome clinique évocateur avec isolementbactérien (direct, culture, PCR)

� Sepsis = SIRS + infection suspectée ou prouvée

� Sepsis grave = Sepsis + dysfonction cardio-vasculaireOU SDRA OU >2 dysfonctions d’organes

� Choc septique = Sepsis + dysfonction cardio-vasculaire

International Consensus Conference on Pediatric SepsisGoldstein B. Pediatr Crit Care Med 2005 ; 6 : 2.

Age Fréquence cardiaque(battements/min)

FréquenceRespiratoire(cycles/min)

Leucocytose(x 103/mm3)

Pression artériellesystolique(mmHg)Tachycardie Bradycardie

0 jour à 1 semaine > 180 < 100 > 50 > 34 < 59

1 semaine à 1 mois > 180 < 100 > 40 > 19,5 ou < 5 < 79

1 mois à 1 an > 180 < 90 > 34 > 17,5 ou < 5 < 75

2-5 ans > 140 NA > 22 > 15,5 ou < 6 < 74

6-12 ans > 130 NA > 18 > 13,5 ou < 4,5 < 83

13 à < 18 ans > 110 NA > 14 > 11 ou < 4,5 < 9O

NA : non applicable

Goldstein B. Pediatr Crit Care Med 2005 ; 6 : 2.

12

� Cardio-vasculaire :Après 40ml/kg/1h :● HypoTA < 2DS âge, ou● Agents vaso-actifs, ou● 2 des signes suivants :

. TRC > 5 s, DT°C >3°C

. Lactate x 2, BD < 5

. Oligurie < 0,5 ml/kg/h

� Respiratoire :

● PaO2/FiO2 < 300 (< 200=SDRA), ou ● PaCO2 > 65 ou +20 mmHg, ou● FiO2 > 50% => SpO2 >92 %, ou● Ventilation mécanique

� Neurologique :● GCS < 11, ou● GCS -3 pts

� Hématologique :● Plaq < 80.000/mm3

ou - 50%, ou● INR > 2

� Rénale :● Créatinine x 2 Nle

� Hépatique :● Bilirubine > 78 µmol/L, ou● Transaminases x 2 Nle

International Consensus Conference on Pediatric SepsisGoldstein B. Pediatr Crit Care Med 2005 ; 6 : 2.

< 2 ans < 10 ans< 1 mois1 jour

> 20

> 120

< 80

< 50

< 0,5

> 30

> 130

< 70

< 40

< 0,5

> 40

> 160

< 65

< 35

< 0,5

> 60

> 180

< 50

< 30

< 0,5

< 60< 50< 45< 35

Fréq. respiratoire > 90e p (/mn)

S : systolique ; M : moyenne ; D : diastolique.

Fréq. cardiaque > 90e p(/mn)

PAS < 10e p (mmHg)

PAD < 10e p (mmHg)

Diurèse < 10e p (ml/kg/h)

PAM < 10e p (mmHg)

13

� NFS (P Neutrophiles) : < 5000 ; > 15000 mm3

� Plaquettes : 5 % des enfants normotendus,et 25 % des hypotendus ont < 100 000 mm3

� CRP : élévation retardée

� PCT : élévation précoce (Carrol E Arch Dis Child 2002; 86: 282 Mills G Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25:501).

corrélée à la gravité (Leclerc F Arch Pediatr 2004; 11: 587).

� L’absence d’anomalie rend peu probable le diagnostic de méningococcémie

� La PL est CI si troubles hémodynamiques et CIVD

Leclerc F. Réanim Urg 1999 ; 8 : 33 – Hazelzet J. PCCM 2005 ; 6 suppl 3 : S50.

CLINIQUES BIOLOGIQUES

� Absence de méningite � Déficit de base

� Jeune âge � CRP basse

� Purpura d'extension rapide � Thrombopénie

� Ventilation mécanique � Hyperkaliémie

� Peau froide � Leucopénie

� Tachycardie � Produit plaquettes/neutrophiles

� Coma � Hypoglycémie

� Détérioration dans l'heure précédente � Fibrinogène bas

� Oligurie � Lactate élevé

� Hypotension réfractaire � TP ou TCA allongé

� Cyanose � Procalcitonine élevée

� Différence température cutanée et centrale > 3° � CPK élevées

� Diarrhée � Troponine élevée

14

Délai (heures)

0

5

10

15

Nom

bre

d’en

fant

s

0-5 6-10 11-15 16-20 21-25 >25

Survie

Décés

n = 29 ; médiane : 12 h (2-48)p<0.01

n = 13 ; médiane : 18 h (2-24)

15

Signes infectieux + purpuraSignes infectieux + purpura ( nécrotique ouecchymotiquede D >= 3 mm )

1 dose d’antibiotique IV (ou IM)

= Céftriaxone ou Céfotaxime (ou Amoxicilline)

+ Transfert d’urgence par SMUR à l’Hôpital (prévenir)

N°Lieu Traités

Vivants Décédés

Non traités

Vivants Décédés

OR (IC 95%)

1

2

3

4

5

6

7

Angleterre

Nle Zélande

Angleterre

Dankemark

Angleterre

Espagne

USA

TOTAL

123

111

13

35

107

279

19

687

6 (4,7%)

2 (1,8%)

0 (0%)

9 (21%)

4 (3,6%)

2 (0,7%)

0 (0%)

23 (3,2%)

317

254

52

242

142

323

36

1366

41 (11,5%)

22 (8,0%)

3 (5,8%)

16 (6,0%)

12 (7,8%)

38 (10,5%)

3 (8,0%)

135 (9%)

0,41 (0,18-0,93)

0,22 (0,05-0,93

-

3,30 (61,56-6,99)

0,46 (0,15-1,40)

0,07 (0,02-0,28)

0,36 (0,23-0,56)

FranceInVs 2002-2004

165 50 (23%) 393 140 (32%) 0.85 (0,39-0,88)

Parent du Chatelet I, BEH 2006; 10: 74

16

Kumar A. Crit Care Med 2006 ; 34 : 1589.

Effective antimicrobial after hypotension and survi val Delay and mortality in subgroups

Adultes: AB après hypoTA

83%

46%

50%

Reconnaitre tachycardieet signes d’hypoperfusion

2 accès vasculaires, O2 ± ventilation (SG, � sédation)

Remplissage: par bolus de 20 ml/kgjusqu’à 60 ml/kg ; mettre un KT de PVC

Dopamine :10 à 20 mcg/kg/min

Choc réfractaire au remplissage et résistant à la dopamine

Choc froid : adrénaline ? ou dobutamineChoc chaud : noradrénaline

Choc résistantaux catécholamines

Choc: traitement initial

Penser à hypoglycémie, hypocalcémie

Evaluer : tachycardie, signes d’hypoperfusion, PAM,signes de surcharge, ICT, PVC,lactates.

Evaluer en + : KTA, écho-Doppler,SvO2 (< 70% : transfusion éventuelle)

Penser à l’insuffisance surrénale(hypoglycémie, hyponatrémie, hyperkaliémie)

Choc froid (Q bas), PA normale : nitrés, amrinone ou milrinoneChoc froid (Q bas), PA basse : remplissage + adrénalineChoc chaud (Q élevé), PA basse : remplissage + noradrénaline, AVP?

Rechercher : polypnée, TRC > 3 sec(ou < 2 sec), agitation, somnolence

+

Inefficace ?

Correction des troubles métaboliques15 min

5 min

60 min

Antibiotiques + corticoïdes

(Noradrénaline)

17

� Pour combattre la cascade inflammatoire

� Pour traiter les anomaliesde l’hémostase

� Pour induire une vasodilatation

� Autres

� Antibiotiques

� Ventilation

� Remplissage

� Catécholamines

� Mesures générales(corticoïdes)

Welch S. Arch Dis Child 2003 ; 88 : 608. Leclerc F . Crit Care Med 2000 ; 28 (9 Suppl) : S60.

A : Airway � Liberté des voies aériennes

B : Breathing � SpO2 ≥ 95 %

ObjectifEléments à corriger

� Hémoglobine > 10 g/dl� ScvO2 ≥ 70 %

D : Delivery

� pH ≥ 7,4� Lactatémie normale

E : Extraction

� PAM > 65 mmHg (adulte)> 60 mm Hg (4 à 10 ans)> 50 mmHg (6 mois à 4 ans)> 40 mmHg (0 à 6 mois)

� PVC : 8 à 12 mmHg� Diurèse > 1 ml/kg/h

C : Circulation

PAM : pression artérielle moyenne ; SpO 2 : saturation pulséeen oxygène ; PVC : pression veineuse centrale ; ScvO 2 : saturation en O 2 du sang veineux cave supérieur

18

DÉFINITION TRAITEMENTHypoglycémie Glucose < 0,55 g/l 3 ml/kg de glucose 10 % IVD,

puis perfusionHypocalcémie Calcium total<80 mg/l

Ca++ < 40 mg/l0,1 ml/kg de Ca Cl2

10 % en 30’ IVAcidose métabolique*

pH < 7,2 1 ml/kg de bicarbonate8,4 % en 20’ IV

Hypokaliémie* K+ < 3,5 mEq/l 0,25 mEq/kg en 30’ IV, sous contrôle ECG

Hypomagnésémie* Mg ++ < 18 mg/l 0,2 ml/kg de MgSO4

50 % en 30’ IVHypophosphorémie* Phosphore < 22 mg/l 0,2 ml/kg de phosphate

de sodium en 30’ IV

* La correction n’est pas systématique .NB : estimation du poids (entre 1 et 10 ans) = 2 x (âge en années + 4)

1. Chez le nouveau-né et l’enfant hypovolémique, les solutés de 1ère intention sont les solutés salés (solutés « balancés) (Grade A)*

2. Quand de gros volume sont nécessaires (ex. sepsis) on peut utiliser un colloïde (albumine), car il reste plus en intra-vasculaire(Grade C)

3. Le volume initial doit être de 10-20 ml/kg à répéter en fonction de la réponse clinique individuelle (Grade C)

* chez l’adulte, mais sans doute applicable à l’enfant.

Boluyt N. ICM 2006; 32: 995-1003.

19

A 9-yr retrospective cohort study of 91 childrenShock reversal achieved in 26 % at a median time 75 min : 96 % survival

Each additional hour of persistent shock was associated with 2-fold mortality

Han YY. Pediatrics 2003 ; 112 : 793.

Pat

ient

Sur

viva

l

Pour combattre la cascade inflammatoireImmunothérapie Immuglobulines polyvalentes : RR=0,35 (IC95 % : 0,1 8-0,69)E. coli J5 antisérum,Anticorps anti-endotoxine HA-1A,Protéine augmentant la bactéricidie et la perméabilité (rBPI)Hémofiltration

Pour traiter les anomalies de l’hémostaseAntithrombine, Protéine C, Activateur du plasminogène (rTPA),TFPI, Echanges plasmatiques, Sangsues (Hirudine)

Pour induire une vasodilatationProstacycline, Nitroprussiate de sodium,Bloc sympathique, Nitroglycérine crème

Divers Fasciotomie,Oxygénation hyperbareOxygénation extra corporelle

20

Nadel S. Lancet 2007; 369 : 836.

Nadel S. Lancet 2007; 369 : 836. Patients < 60 days of age were at increasedRisk for serious adverse event (p=0.013).

21

Ajouter iIoprost ou époprosténol (2-20 ng/kg/mn),et envisager le bloc sympathique si l’ischémie distale persiste

Choc corrigé ?

NON (rTPA si non utilisé ? hémofiltration à haut débit ?)?

OUI mais ischémie

ISCHEMIE DISTALE ?

PROPOSITION D’UTILISATION DES TRAITEMENTS NON-

CONVENTIONNELS DANS LE PURPURA FULMINANS

OUI

Traitement du choc

NON

Administrer antithrombine (100 U/kg, 150 U/kg/j)et protéine C (100 U/kg, 100 U/kg/6 h), et discuter rTPA(0,5 mg/kg, 0,25 mg/kg/h pendant 4 h)

3 enfants traités : reperfusion chez 2

Protocole : 0,5 mg/kg/h sans dose de charge+ Plasma (pour augmenter les facteurs)

mais pas de plaquettes (apportent du PAI1)

Walk T, Van Deuren M. (personnal communication)

Dippenaar R. Pediatr Crit Care Med 2006; 7 : a.o.p

22

1 - Information et formation

2 – Nouveaux traitements (ou ciblés sur les anomalies génétiques)

3 – Vaccination contre le méningocoque C

(et B?)

purpura autresperfusion,coloration,douleurs

MG anglais (n=26)(BMJ 1998)

«toxique»conscience,mobilité,

contact, cri

rashnon purp.

16 6 22 9

Parents anglais (n = 126)(BMJ 1996)

fièvre pétéchiesvomissementléthargie

122 112 96 92

1ère cause d’appel du médecin : rash 66

Impression des parents quant à la gravité : à prendre en compteMédias : insistent « à tort » sur la méningite et non sur le purpura

23

� Définition : lésion cutanée rouge sombre ne s’effaçant pas à la vitropression

pétéchial : 1 à 2 mm

enfant totalement nu

Thompson M. Lancet 2006; 367: 397.

Cumulative proportion of children with clinical feature

Fatal cases (n=103)

Non-fatal cases (n=345)

Overall (95% CI)

Median hour of onset

Early symptoms

Leg pain 22·3% 37·7% 36·7% (28–47) 7

Thirst 41·7% 40·6% 40·7% (31–50) 8

Diarrhoea 54·4% 44·6% 45·2% (36–56) 9

Abnormal skin colour 73·8% 53·9% 55·1% (45–65) 10

Breathing difficulty 75·7% 58·0% 59·1% (50–69) 11

Cold hands and feet 81·6% 75·7% 76·1% (67–85) 12

Classic symptoms

Haemorrhagic rash 94·2% 88·4% 88·8% (82–95) 13

Neck pain or stiffness 94·2% 91·6% 91·8% (86–97) 13

Photophobia 94·2% 92·5% 92·6% (87–97) 15

Bulging fontanelle 94·2% 93·0% 93·1% (88–98) 15

Late symptoms

Confusion or delirium 94·2% 95·1% 95·0% (90–99) 16

Seizure 96·1% 95·4% 95·4% (91–99) 17

Unconsciousness 97·1% 95·9% 96·0% (92–99) 22

24

Vermont C. Crit Care 2002 ; 6 : 60.LIRE: Joram et al. Med Mal Infect 2006;36: 314.

BPI : Bactericidal permeability increasing protein

LBP: Lipopolysaccharide binding protein

Brouwer M. CID 2009; 48: 595

Genetic association studies on susceptibility to meningococcal disease

Brouwer M. Lancet Infect Dis 2009; 9: 31

Genetic association studies of the outcome in meningococcal disease.

25

Hazelzet J. J Infect Dis. 1996 ; 173 : 1148.

PA

IP

AI --

1 1 a

ctiv

ityac

tivity

(U/m

l)(U

/ml)

5G/5G5G/5G 4G/5G4G/5G 4G/4G4G/4G

PA

IP

AI --

1 1 a

ctiv

ityac

tivity

(U/m

l)(U

/ml)

5G/5G5G/5G 4G/5G4G/5G 4G/4G4G/4G

PA

IP

AI --

1 1 a

ctiv

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(U/m

l)(U

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5G/5G5G/5G 4G/5G4G/5G 4G/4G4G/4G

10001000

20002000

30003000

40004000

PA

IP

AI --

1 (

1 ( n

gng/m

l)/m

l)

survivorssurvivors

nonnon --survivorssurvivors

upperupper limitlimit

n=46n=46p<0.0001p<0.0001

10001000

20002000

30003000

40004000

PA

IP

AI --

1 (

1 ( n

gng/m

l)/m

l)

survivorssurvivors

nonnon --survivorssurvivors

upperupper limitlimit

n=46n=46p<0.0001p<0.0001

Hermans PW. Lancet 1999 ; 354 : 556.

11/1999

10/2000

10/2000

Fin 2001

09/2002

� France : situation différente (incidence en 2002)0,5/100 000 hts/an (extrêmes départements: 0,0–1,8)

Incidence des IIM Cl'année avant vaccination

2,5/100 000 hts/an

4/100 000 hts/an

3,1/100 000 hts/an (en 1996)

1,9/100 000 hts/an

3,0/100 000 hts/an

� RU :

� Irlande :

� Espagne :

� Belgique :

� Pays-Bas :

Début de la vaccination

26

Parent du Chatelet I. Les infections invasives à mé ningocoques en France en 2011. BEH, 18-12-2012

27

Barret AS. BEH, 7-1-2014

VACCIN CONJUGUÉ

Immunisation Thymo-dépendante

Age d'administration 2 mois

Portage nasopharyngé Diminué Maiden MCJ, Lancet 2002

Couverture vaccinale 91-98 %Bose A, Lancet 2003

Commercialisation Méningitec ® : 37 €Menjugate ® : 46 €Neisvac-C ® : 40 €

Profil de tolérance Satisfaisant(1 EI grave /250 000 doses)

28

� Schéma vaccin conjugué monovalent C :

Recommandé (2009) et remboursé (2010 à 65%)

� 2-11 mois : 2 doses à 2 mois d'intervalle minimum

et rappel dans la 2è année (au moins 6 mois après)

� à partir de 12 mois et adultes : 1 dose

� Dose de rappel : nécessité non établie

Co-administration possible en 2 sites différents

Période initiale : vaccination jusqu’à 24 ans révolus

� Schéma vaccin tétravalent ACYW135 :

Recommandé si déficit en complément ou asplénie,

et chez les sujets contacts pour ces infections(non conjugué à partir de 2 ans, conjugué à partir de 11 ans)

http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Instruction_noDGS- RI1-2011-33_du_27_janvier_2011_relative_a_la_prophy laxie_des_infections_invasives_a_meningocoque.pdf

� Vaccin contre certaines souches :� Vaccin Norvégien (MenBvac)� Utilisé lors de l’épidémie autour de Dieppe.

� Vaccin à venir (commercialisé depuis 12-2013) :� comprend quatre composantes clés hautement

antigéniques de manière indépendante : 4CMenB (Bexsero®) *, prix 88,43€ remboursé à 65% pour les populationsà risque

� induit une réponse immunitaire robuste contre lesinfections à méningocoques B chez la grande majoritédes nourrissons vaccinés

* JAMA 2012 Feb 8;307:573-82. Immunogenicity and tolerability of recombinant serogroup B meningococcal vaccine administered with or without routine infant vaccinations according to different immunization schedules: a randomized controlled trial.Lancet. 2013 Jan 11. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials.

29

� Mortalité et morbidité des IMjustifient une reconnaissance et un traitement précoces « Survivre au sepsis »

� Nécessité d’une meilleure informationdes médecins et des parents

Arrivée du vaccin contre le méningocoque B (déficits immunitaires)

http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Instruction_noDGS-RI1-2011-33_du_27_janvier_2011_relative_a_la_prophylaxie_des_infections_invasives_a_meningocoque.pdf