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NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI : DAI CRITERI DI SCELTA ALL’ESPERIENZA SUL CAMPO

APIXABAN

Dipartimento di CardioScienzeUnità Operativa Complessa

Cardiologia Interventistica e UTICDirettore : Dr Marino Scherillo

Marino ScherilloHEARTLINE - Genova 14 novembre 2014

Meccanismo d’azione Inibitore diretto FXaInibitore diretto FXa

Biodisponibilità per via orale ~ 50%~ 50%

Pro-farmaco NoNo

Interazioni con il cibo NoNo

Clearance renale ~ 27%~ 27%

Emivita Media (t1/2) ~ 12 h~ 12 h

Tmax 3 - 4 h3 - 4 h

1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Apixaban SmPC 2012. 3. Rivaroxaban SmPC 2012. 4. Dabigatran SmPC 2012.1. Ansell J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010:221-8. 2. Apixaban SmPC 2012. 3. Rivaroxaban SmPC 2012. 4. Dabigatran SmPC 2012.

APIXABAN : Farmacologia ClinicaAPIXABAN : Farmacologia Clinica

APIXABAN : NAO con la Triplice Superiorità

SUPERIOREnella prevenzione

dell’ Ictus / Embolia Sistemica

SUPERIOREnella riduzione dei

Sanguinamenti Maggiori

SUPERIOREnella riduzione della

Mortalità per Tutte le Cause

- 21 % RRRp=0.01

- 31 % RRR p<0.001

- 11 % RRRp=0.047

Endpoint primario di efficacia

Principali endpoint secondari

Tass

o di

eve

nti (

% /

anno

)

► 18.201 Pazienti FA non valvolare► Apixaban 5 bid Vs. Warfarin► Durata mediana del follow-up 1.8 anni Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92.

0

1

2

3

43.94 %669/9081 3.52 %

603/91203.09 %462/9052

2.13 %327/90881.60 %

265/9081 1.27 %212/9120

ApixabanWarfarin (target INR 2.0-3.0)

Endpoint primario di sicurezza

SOTTOANALISI PER TIPO DI

FIBRILLAZIONE ATRIALE

ARISTOTLE

ARISTOTLE: sottoanalisi per tipo di FA

SANGUINAMENTI MAGGIORI

Sottogruppo No. di pazienti Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value per

interazioneNo. di eventi (%/a)

Tutti i pazienti 18,140 327 (2.13) 462 (3.09)

Tipo di fibrillazione atriale 0.75

Permanente o persistente 15,361 283 (2.2) 402 (3.2)

Parossistica 2,776 44 (1.9) 60 (2.6)

Outcome primario di efficacia: ICTUS ed EMBOLIA SISTEMICA

Sottogruppo No. di pazienti Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value per

interazioneNo. di eventi (%/a)

Tutti i pazienti 18,201 212 (1.27) 265 (1.60)

Tipo di fibrillazione atriale 0.70

Permanente o persistente 15,412 191 (1.4) 235 (1.7)

Parossistica 2,786 21 (0.8) 30 (1.1)

Granger et al. N Engl J Med 2011; 365: 981-92.Al-Khatib Outcomes of apixaban vs. Warfarin by type and duration of atrial fibrillation: results from teh ARISTOTLE trial Eur heart J. 2013; 34:2464-2471

0.25 0.50 1.00 2.00

Apixaban migliore Warfarin migliore

0.25 0.50 1.00 2.00


Accepted Manuscript

Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for Atrial Fibrillation: Insights from the ARISTOTLE trialGreg Flaker, MD Renato D. Lopes, MD, PhD Sana M. Al-Khatib, MD, MHS Antonio G.Hermosillo, Stefan H. Hohnloser, MD Brian Tinga, MS Jun Zhu, MD Puneet Mohan,MD, PhD David Garcia, MD Jozef Bartunek, Dragos Vinereanu, Steen Husted, VeliPekka Harjola, Marten Rosenqvist, MD John H. Alexander, MD, MHS Christopher B.Granger, MD

PII: S0735-1097(13)05881-6DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.062Reference: JAC 19567To appear in: Journal of the American College of CardiologyReceived Date: 6 June 2013Revised Date: 30 August 2013Accepted Date: 11 September 2013Please cite this article as: Flaker G, Lopes RD, Al-Khatib SM, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Tinga B,Zhu J, Mohan P, Garcia D, Bartunek J, Vinereanu D, Husted S, Harjola VP, Rosenqvist M, AlexanderJH, Granger CB, , Efficacy and Safety of Apixaban in Patients Following Cardioversion for AtrialFibrillation: Insights from the ARISTOTLE trial, Journal of the American College of Cardiology (2013),doi: 10.1016/j.jacc.2013.09.062.

ACCEPTED MANUSCRIPT

Table 2. Clinical outcomes after any cardioversion, within 30 days, in patients assigned to either warfarin or apixaban treatment.

Outcomes Warfarin

(n = 412)

Apixaban

(n = 331)

Total

(n = 743)

Stroke or Systemic Embolism 0 0 0

Myocardial infarction 1 (0.2%) 1 (0.3%) 2 (0.2%)

Major bleeding1 (0.2%) 1 (0.3%)

2 (0.2%)

Death 2 (0.5%) 2 (0.6%) 4 (0.9%)

ARISTOTLE - Sottoanalisi

Risultati coerenti e consistenti in tutti i Sottogruppi

• Età

• Fattori di Rischio

• Funzione Renale

• Scompenso Cardiaco

• Malattia Coronarica Stabile

SOTTOANALISI PER

GRUPPI DI ETA’

ARISTOTLE

Apixaban vs. warfarin in pazienti < 80 e ≥ 80 anni

SOTTOANALISI PER FATTORI DI

RISCHIO BASALI

CHADS2, CHA2DS2-VASC, HAS-BLED

ARISTOTLE

Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P valueNo.di pazienti %/a (No. di eventi)

CHADS2Interazione:

0.4457

1 6183 0.74% (44) 0.87% (51)

2 6516 1.24% (74) 1.37% (82)

≥3 5502 1.95% (94) 2.80% (132)

CHA2DS2VASc Interazione: 0.1210

1 1604 0.62% (10) 0.53% (8)

2 3771 0.85% (30) 0.67% (24)

≥3 12,826 1.48% (172) 2.03% (233)

HAS-BLED Interazione: 0.9422

0-1 7461 0.92% (65) 1.14% (79)

2 6568 1.39% (83) 1.81% (109)

≥3 4172 1.73% (64) 2.14% (77)

Totale 18,201 1.27% (212) 1.60% (265) 0.0114

ARISTOTLE : Ictus ed Embolia Sistemica sottoanalisi per risk score

Adapted from Lopes et al. Lancet 2012; 2012;e-published October 02, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60986-6.

0.25 0.5 1.00 2.0


4.0

N. S.

N. S.

N. S.

Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value

No.di pazienti %/a (No. di eventi)

CHADS2Interazione:

0.40181 6169 1.38% (76) 2.34% (126)

2 6492 2.30% (125) 3.03% (163)

≥3 5479 2.88% (126) 4.15% (173)


1 1602 0.80% (12) 1.21% (17)

2 3759 1.26% (42) 2.48% (82)

≥3 12,779 2.60% (273) 3.55% (363)


0-1 7433 1.36% (89) 2.16% (137)

2 6544 2.25% (123) 3.23% (175)

≥3 4163 3.46% (115) 4.70% (150)

Totale 18,140 2.13% (327) 3.09% (462) < 0.0001


0.25 0.5 1.00 2.0


4.0

ARISTOTLE : Sanguinamenti Maggiori sottoanalisi per risk score

N. S.

N. S.

N. S.

Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value

No.di pazienti %/a (No. di eventi)

CHADS2Interazione:

0.17751 6169 0.27% (15) 0.60% (33)2 6492 0.38% (21) 0.64% (35)≥3 5479 0.36% (16) 1.27% (54)


1 1602 0.20% (3) 0.35% (5)2 3759 0.27% (9) 0.57% (19)≥3 12,779 0.37% (40) 0.94% (98)


0-1 7433 0.35% (23) 0.53% (34)2 6544 0.38% (21) 0.96% (53)

≥3 4163 0.23% (8) 1.07% (35)

Totale 18,140 0.33% (52) 0.80% (122) <0.0001

0.01 0.1 1.00



10

ARISTOTLE : Emorragie Intracraniche sottoanalisi per risk score

N. S.

N. S.

N. S.

SOTTOANALISI PER

FUNZIONE RENALE

ARISTOTLE

Apixaban Warfarin Hazard Ratio (95% CI) P value%/a (No. di eventi)

Ictus / ES Interazione: 0.705

eGFR >80 mL/min1 0.99% (70) 1.12% (79)

eGFR >50-80 mL/min2 1.24% (87) 1.69% (116)

eGFR ≤50 mL/min3 2.11% (54) 2.67% (69)

Sanguinamenti maggiori Interazione: 0.03

eGFR >80 mL/min1 1.46% (96) 1.84% (119)eGFR >50-80 mL/min2 2.45% (157) 3.21% (199)eGFR ≤50 mL/min3 3.21% (73) 6.44% (142)Mortalità da tutte le cause

Interazione: 0.627

eGFR >80 mL/min1 2.33% (169) 2.71% (195)

eGFR >50-80 mL/min2 3.41% (244) 3.56% (251)

eGFR ≤50 mL/min3 7.12% (188) 8.30% (221)

ARISTOTLE: Efficacia e Sicurezza in base alla Clearance della Creatinina (Cockcroft-Gault)

0.25 0.5 1.00 2.0


1n=7518 (41%); 2n=7587 (42%); 3n=3017 (17%)I risultati erano consistenti indipendentemente dal metodo utilizzato

Adapted from Hohnloser et al. Eur Heart J 2012; 2012;e-published August 29, doi:10.1093/eurheartj/ehs274.

SOTTOANALISI PER

PAZIENTI CON

SCOMPENSO CARDIACO

ARISTOTLE

ARISTOTLE : Definizione di SC e Disfunzione VS

For medical non-promotional reactive use only

McMurray, J.J.V, et al.. EHJ (2012) 33 (Abstract Supplement), 519 and ESC 2012 oral presentation available at http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=54&fp=3156


SOTTOANALISI PER

PAZIENTI CON

MALATTIA CORONARICA STABILE

ARISTOTLE

Prior CADAll-cause death

4.21 4.40 0.96 (0.81- 1.13)

No prior CAD 3.11 3.68 0.85 (0.73- 0.98)

Prior CADIntracranial bleeding

0.27 0.73 0.36 (0.20- 0.66)

No prior CAD 0.37 0.85 0.44 (0.30- 0.65)

Prior CAD

ISTH major bleeding2.39 3.05 0.78 (0.62- 0.98)

No prior CAD 1.99 3.12 0.64 (0.53- 0.77)

Prior CADMyocardial infarction

0.95 1.00 0.95 (0.66- 1.35)

No prior CAD 0.29 0.39 0.75 (0.47- 1.20)

Prior CADStroke or systemic embolism

1.47 1.55 0.95 (0.71- 1.27)

No prior CAD 1.15 1.63 0.70 (0.56- 0.89)

Rate (% per year)

Apixaban WarfarinHazard ratio and 95% CI

HR 95% CI P-value for interaction

0.2786

0.5867

0.1724

0.4491

0.1148

0.2 0.5 1 2

Favours Apixaban Favours Warfarin

Results

Adapted from Bahit M.C, et al. Circulation 2012;126:A13026


e gli altri NAO

nella Fibrillazione Atriale

Non Valvolare

APIXABAN

Dabigatran 150 mg b.i.d.


Rivaroxaban 20 mg q.d.

Apixaban 5 mg b.i.d.

De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.

RRR 36%

RRR 10% (NI)

RRR 21% (NI)

RRR 21%

P: <0.001 for NI

P: 0.01 for Sup

Stroke or Systemic EmbolismStroke or Systemic EmbolismNOACs Vs VKA in AFNOACs Vs VKA in AF

VKA BETTER

NOAC BETTER



Rivaroxaban 20 mg q.d.

Apixaban 5 mg b.i.d.

De Caterina R, Husted S, Wallentin L et al.

RRR 7% (NS)

RRR 20%

HR 1.04

RRR 31%

Major Bleeding : NOACs Vs VKA in AFNOACs Vs VKA in AFVKA BETTER

NOAC BETTER

NAO vs. Warfarin : Total Discontinuation

0.5 1.0

Hazard Ratio 95% CI

0.84-0.960.90

1.23-1.491.36

1.50.0

1.29-1.551.41

2.0

1.02-1.181.09

Dabigatran 110 mg

Rivaroxaban

Apixaban

Dabigatran 150 mg

Connolly et al. NEJM 2010;363:1875-6, suppl app. Patel et al. NEJM 2011;365:883-91,suppl app. Granger et al. NEJM 2011;365:981-92.

A favore dei NAO A favore di Warfarin

NAO vs. Warfarin : Sanguinamenti Maggiori Gastrointestinali

105 (0.76) 119 (0.86)

224 (3.15) 154 (2.16)

NOAC Warfarin

0.5 1.0

HR 95% CI

0.70-1.150.89

1.19-1.781.46

137 (1.15) 126 (1.07) 0.85-1.381.08

1.50.0

188 (1.56) 126 (1.07) 1.18-1.851.48

No. di eventi (%/a)

2.0

Dabigatran 110 Mg

Rivaroxaban*

Apixaban

Dabigatran 150 mg



Linee Guida per la

PREVENZIONE SECONDARIA in

pazienti con pregresso STROKE o TIAKernan WN et al Stroke 2014

Classe

Livello di evidenza

Indicazione

VKA I APrevenzione dello stroke ricorrente

in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente.

APIXABAN I APrevenzione dello stroke ricorrente

in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente

DABIGATRAN I BPrevenzione dello stroke ricorrente

in pazienti con NVAF sia parossistica, sia permanente

RIVAROXABAN II A B E’ ragionevole per la prevenzione degli stroke ricorrenti in pazienti con

FANV

Kernan WN et al Stroke 2014

Raccomandazioni FA e STROKE

NAO vs. Warfarin : Mortalità da Tutte le Cause

603 (3.52) 669 (3.94)

NAO Warfarin

0.5 1.0

HR 95% CI

0.80-0.9980.89

446 (3.75) 487 (4.13) 0.80-1.030.91

1.50.0

438 (3.64) 487 (4.13) 0.77-1.000.88

No. di eventi (%/a)

2.0

582 (4.5) 632 (4.9) 0.82-1.030.92

Dabigatran 110 mg

Rivaroxaban

Apixaban

Dabigatran 150 mg



APIXABANè semplice da usare

APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF

APIXABAN 5 mg 2 volte al giorno (BID)

Iniziare APIXABAN 5 mg BID

Interrompere warfarin o altro AVK.Iniziare APIXABAN quando l’INR è <2,0

Nuovi pazienti con NVAF

Pazienti con NVAFda terapia con AVK

APIXABAN 5 mg BID

Criteri di scelta per la dose di APIXABAN da 2,5 mg BID

Almeno 2 caratteristiche

Eta > 80 anni

Creatinina > 1,5 mg/dl

APIXABAN 2,5 mg BIDPeso < 60 Kg

IR grave - clearance dellacreatinina ClCr : 15-29 ml/min

APIXABAN 2,5 mg BID

APIXABAN : posologia per i pazienti con NVAF

APIXABAN : nessuna interazione farmacologicacon inibitori deboli del CYP3A4 e/o della P-gp

AMIODARONEATENOLOLO

CHINIDINADIGOSSINADILTIAZEM

FAMOTIDINAVERAPAMIL

Interazione con inibitori forti sia di CYP3A4 che di P-gp

Antimicotici Azolici

Inibitori delle

proteasi dell’HIV

Ketoconazolo

Itraconazolo

Voriconazolo

Posaconazolo

Ritonavir

Apixaban non è raccomandato in:

Aumenta l’esposizione ad Apixaban

di 2 volte o più

Interazione con induttori forti sia di CYP3A4 che di P-gp

RifampicinaRifampicina

FenitoinaFenitoina

CarbamazepinaCarbamazepina

FenobarbitalFenobarbitalriduzione di ~ 50% riduzione di ~ 50% dell’esposizione dell’esposizione all’Apixabanall’Apixaban

I potenti induttori sia di CYP3A4 che di P-gp dovrebbero essere somministrati in concomitanza con CAUTELA

Popolazioni potenzialmente a più alto rischio di sanguinamento

Interazioni con altri farmaci che hanno effetto sull’emostasi

Antiaggreganti e FANS• Aspirina• FANS• Clopidogrel

Anticoagulanti

• UFH• LMWH• Fondaparinux

L’uso concomitante di APIXABANcon agenti antiaggreganti

piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento

Il trattamento concomitante di LMWH è consentito alle dosi necessarie per

mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso

APIXABAN : Controindicazioni

Recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico

Recente emorragia intracranica

Varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari maggiori

intraspinali o intracerebrali

Ulcera gastrointestinale in corso o recente

Neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento

Recente lesione cerebrale o spinale

Chirurgia e Procedure InvasiveInterruzione di APIXABAN

prima di un intervento chirurgico elettivo

Rischo di sanguinamento basso(procedure per le quali il rischio di

sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile con una semplice emostasi meccanica)

Rischio di sanguinamento moderato o alto

(inclusi interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di

sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di

sanguinamento non sarebbe accettabile)

Almeno 24 ore prima dell’intervento chirurgico elettivo

o di una procedura invasiva

Almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una

procedura invasiva

Apixaban: raccomandazioni in caso di dimenticanza di una dose

Day 1 Day 2

La non somministrazione di una dose deve essere evitata

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere APIXABAN immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza.

Maria, a. 74, FANV in Warfarin

INR 2.6

34 Centri italiani2700 pazientiFollow up 2000 a/pz.

Palareti G et al., Lancet 1996;348:423

Eventi Emorragici in TAO

Eventi Emorragici in TAO: Studio ISCOAT

7.6 % Pazienti - anno

Fatali : 0.25(emorragia cerebrale)

Maggiori : 1.1

Minori : 6.2

• 4.8 % pazienti – anno INR = 2.0 – 2.9• Età > 70 anni: 10.5% pazienti – anno• Età < 70 anni: 6.0 % pazienti – anno• nel 20% dei casi INR < 2.0 Palareti G et al., Lancet 1996;348:423

Circulation, January 3/10, 2012

2010 + revision 2012

Nuovi Anticoagulanti Orali• Quando Warfarin non possibile:

NAO raccomandati (IB)• Quando anticoagulazione indicata:

NAO dovrebbe essere preferito (IIa), sulla base del beneficio clinico netto (rischio trombotico / emorragico)

Pazienti Naive

• Valvulopatia mitralica• Protesi valvolare• Neoplasia• Malattia epatica con coagulopatia, o insufficienza epatica severa (Child-Pugh C) o moderata (Child-Pugh B) : solo per Rivaroxaban)

Situazioni cliniche con NAOnon dimostrati efficaci

Insufficienza renale graveCl Cr < 30 ml/min

Scelta di warfarin da partedel paz (ben informato)

FA di nuovo riscontroo non trattata con WarfarinFA di nuovo riscontro

o non trattata con Warfarin

Inizia NAO

Iniz

ia W

arfa

rin

Pazienti Warfarin Experienced Paz già in terapia con Warfarin

Continua Warfarin

Scelta di NAO da partedel paz (ben informato)

Difficoltà ad eseguirecontrollo INR

TTR < 66 %

Altre controindicazionial Warfarin

Pass

a a

NA

O

• Intolleranza al Warfarin• Interazione con alimenti• Dose molto bassa

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