Pourquoi une basal-thérapie, et comment la réussir

Pourquoi une basal-thérapie, et comment la réussir ?

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dw

in J

ime

ne

z/G

ett

yIm

age

s

~425 million people worldwide had diabetes in 2017

~629 million will have diabetes by 2045

Diabetes is an increasing global epidemic

~4.0 million people died

from diabetes and its

complications in 2017

Diabetes complications can be

prevented by good glycemic

control

Total health

expenditure on

diabetes is estimated

at USD 727 billion

Data from 20–79 years olds

2017 8th Edition. International Diabetes Federation Atlas

https://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/diabetes-atlas/134-idf-diabetes-atlas-8th-edition.html

Les chiffres en Algérie

3%

Prévalence du diabète en Algérie

La prévalence du diabète en Algérie a atteint

14,4% (18 à 69 ans) en 2017

Stepwise (OMS)

3%

1% 4% 5% 2% 10% 9% 8% 7% 6% 3% 11% 14% 12% 13%

FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY

INTERNAL USE ONLY SAGLB.TJO.17.12.XXXX Approved December 2017

Pourquoi une insulinothérapie chez le DT2?

La néoglucogenèse hépatique est majorée surtout la nuit chez

les diabétiques de type 2

Augmentation marquée des glycémies au réveil

Pourquoi initier avec une insuline basale chez le DT2?

Production hépatique de glucose et diabète de type 2

Cet excès de production hépatique de glucose est dû à l’absence de freination par l’insuline de la néoglucogénèse hépatique nocturne, à

l’origine d’une hyperglycémie à jeun.

Weisili P et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114: 539-543.

L’horaire de l’insuline doit viser d’abord à corriger les glycémies

basales

LA GLYCÉMIE À JEUN CIBLÉE EN PREMIER

cycle insulinosécértoire physiologique

24.00 6.00 heures 12.00 6.00 18.00

Le profil glycémique du DT2 une

accentuation du profil naturel

Phénomène de l’AUBE majoré et

prolongé

Hyperglycémie

à jeun et en fin de matinée

Sécrétion basale d’insuline

i

n

s

u

l

i

n

e

Les profiles glycémiques journaliers se détériorent avec la durée du diabète

Monnier et al. Diabetes Care 2007; 30:263–269.

Temps (heures)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Durée du Diabète(années)

concentr

ations d

e G

lucose (

mm

ol/

L)

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

0.7

4.4 8.4

Postprandial (période diurne)

Jeûne (période nocturne)

Petit déjeuné

Morning period

HbA1c

<6.5%

6.5-6.9% 7 - 7.9%

10.0 8 - 8.9%

11.5 ≥ 9%

Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881–5.

ETUDE MONNIER : L’insulinothérapie doit être instaurée en

fonction du niveau d’hyperglycémie globale dans le DT2

Contributions of Basal and Postprandial Hyperglycemia Over a Wide Range of A1C Levels Before and After

Treatment Intensification in Type 2 Diabetes M RIDDLE Diabetes Care 34:2508–2514, 2011

0

20

40

60

80

100

< 8.0 8.0 ≤ 8.5 8.5 ≤ 9.0 9.0 ≤ 9.5 ≥ 9.5

76 78 79 79 80

24 22 21 21 20

Hyp

erg

lycé

mie

to

tale

(%

)

Glycémie à jeun

Glycémie post-prandiale

Fix the Fasting First = Corriger la GAJ d’abord

HbA1c

Pourquoi initier avec une insuline basale chez le DT2?

L’hyperglycémie basale est le principal contributeur à l’HbA1C

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Pourquoi initier avec une insuline basale chez le DT2? Relation entre la GAJ et le taux de l’ HbA1c

Les glycémies à jeun moyennes sont corrélées au taux d’HbA1c

11

* Ou autres glycémies pré-prandiales

Glycémie à jeun*

moyenne (g/L)

< 1

< 1,20 - 1,30

< 1,60

< 1,80

Adaptée de « HAS. Recommandation de bonne pratique. Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du

diabète de type 2. ARGUMENTAIRE. Janvier 2013 »

Objectif d’HbA1c

< 6%

7%

8%

9%

Pourquoi initier avec une insulinothérapie basale?

Rappel des recommandations ADA/EASD

TZD2

Si HbA1c sup la cible

GLP-1 RA DPP4i SGLT2i1

Si DFG adéquat

SGLT21 OU

TZD2


SGLT21 OU

TZD2

GLP-1 RA OU

DPP-4i OU

TZD2

SGLT21 OU

DPP-4i OU

GLP-1 RA



Sans MCVA ou MRC

Si HbA1c sup à la cible

Continuez avec l'ajout d'autres agents comme indiqué ci-dessus


Considérer l'ajout de SU Ou l'insuline basale: - Choisissez les derniers SU avec moins de risque d'hypoglycémie - Envisager l'insuline basale qui a le moindre risque d'hypoglycémie3

Choix des hypoglycémiants pour le besoin impérieux de minimiser l'hypoglycemie

Metformine en 1ère intention Si le taux d'HbA1c est supérieur à (1,5%) de la cible , envisager une association de traitement précoce


Que disent les autres Recommandations

Comment réussir une insulinothérapie basale ?

IPAD Study: Insulinisation du Patient

diabétique de type 2 non contrôlé sous Anti-

Diabétiques oraux

Médecine des maladies Métaboliques - Juin 2017 – Hors-série 1

Objectif principal

Estimer la proportion de patients DT2 mis sous insuline basale après échec aux ADO et

ayant atteint une valeur de l’HbA1c < 7% après 6 mois de suivi

Objectifs secondaires

1- Analyser l’évolution de l’HbA1c à 3 et 6 mois de suivi par rapport à la valeur de la visite

d’inclusion

2- Décrire l’évolution de la glycémie à jeun veineuse et capillaire déterminée par l’Auto

Surveillance de la Glycémie (ASG)

3- Décrire l’évolution des doses administrées de l’insuline basale

4- Estimer la proportion des patients ayant présenté au moins un épisode d’hypoglycémie

IPAD Study : les objectifs


IPAD Study: distribution des valeurs de l’HbA1c (%)

à 3 et 6 mois

Objectif atteint


40,3 49,8

59,7 50,2

0

20

40

60

80

100

120

3 mois 6 mois

Pour

cent

age

Glycémie> 1,30 glycémie<1,30

IPAD Study: titration de l’insuline basale

glycémie veineuse à jeun < 1,30g/l vs > 1,30g/l

Insuline bien titrée


16,7 22,5

23,627,3

59,750,2

0

20

40

60

80

100

120

3 mois 6 mois

Pour

cent

age

de p

atient

s

Bien contrôlés glyc<1,30g HbA1c< 7%

Contrôle insufisant glyc<1,30g HbA1c> 7%

Non contrôlés glyc>1,30g HbA1c> 7%

IPAD Study répartition des patients selon le degré

du contrôle glycémique

Bien équilibrés

A intensifier

Titration insuffisante


IPAD: évolution de la dose d’insuline basale (UI/jour)

dose d’insuline basale en UI/jour

+ 10,6 UI

+ 3,9 UI


Répartition selon le degré du contrôle glycémique

50,2

22,5

27,7

27,3

22,1

50,2

0

20

40

60

80

100

120

11 RCT 6 mois IPAD 6 mois

Glyc< 130mg-A1c<7% Glyc<130mg-A1C>7%

Glyc>130mg-A1c> 7%


Lutter contre l’inertie therapeutique

For Advisory Board Discussion Only. Not for External Distribution.

Que peut on améliorer?

Promouvoir l’education therapeutique

Substantial inertia exists at each sequential intensification step

Khunti K, et al. Diabetes Care 2013;36:3411−7;

Khunti K, et al. Diabetes Obes Metab 2016;18:401–9

*From time when HbA1c was ≥7.0%, ≥7.5% or ≥8.0%; **From time when HbA1c was ≥7.5%.

Adding

3rd OAD*

Adding

2nd OAD*

Patient on

1 OAD

1.6–2.9 yrs

6.9–7.2 yrs Patient on

2 OADs*

3.7 yrs Adding

insulin*

Adding

GLP-1 RA,

premixed

and bolus

insulin**

Patient on

3 OADs*

6–7.1 yrs

Therapeutic inertia plays an important role in the delay of intensification of diabetes therapy

Comment expliquer Le retard à l’initiation L’insuffisance de la titration

Les « fausses » justifications de l’inertie thérapeutique

• Ne pas retarder une insulinothérapie quand elle est indiquée

• Formation : - Se conformer aux recommandation internationales

- Connaitre les objectifs

- Dose d’initiation modalités de titration

• Être proactif plutôt que réactif

• Consacrer le temps qu’il faut

Lever les barrières du médecin

Modalités d’initiation et de titration de la basale

Lever les barrières du patient

Écouter: pour connaitre le patient Évaluer: pour définir le profil patient Prioriser: les traitements Partager: les connaissances et surtout les décisions Motiver : entretien motivationnel Former : technique d’injection, sites d’injections, horaires …etc. Autonomiser: à la titration des doses, à la gestion des hypoglycémies… Objectifs : définir des objectifs clairs et précis selon le profil patient

LA PEUR DE L’HYPOGLYCÉMIE UN AUTRE FREIN A LEVER

La peur de l’hypoglycémie impose aux professionnels de santé un

compromis en fixant des objectifs moins ambitieux

Limite l’intensification du traitement

« Je traiterais mes patients

plus énergiquement s’il n’y avait pas ce souci

des hypoglycémies »

Proportion des professionnels de santé, %

Spécialistes

Médecins généralistes

p < 0,05

Peyrot M et al. Diabet Med. 2012 ; 29 : 682-689

Dans l’enquête internationale sur internet : GAPP

1250 médecins prenant en charge des patients diabétiques

41

Qu’apporte la Glargine Aujourd’hui?

FOR MEDICAL AND SCIENTIFIC PURPOSES ONLY – DO NOT DISTRIBUTE

Que nous a apporté cette insuline lente BASALE ?

43

• "Glargine U100" Lantus®

Efficacité

Hypo

Niveau de preuve

Aspect pratique

Sécurité CV & Oncologique

44

NPH-insulin Ultralente CSII (pumps) Glargine U100

SC insulin

0.3

0.2

1.0

0 4 12

Time (hours)

8 16 20 24

0

0.4

GIR

(m

g kg

-1/m

in-1

) 20

10

4

0

24

8

12

16

µm

ol k

g-1/m

in-1

*N=20 type 1 Mean ± SE

Profile PD de l’insulins glargine (U100) comparée à NPH à l’Ultra Lente et à la pompe SC chez 20 T1DM

Lepore M, Bolli GB. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes. 2000 Dec;49(12):2142-8.

Glucose infusion rate*

Plank J, et al. Diabetes Care. 2005;28:1107-1112; Rave K, et al. Diabetes Care. 2005;28:1077-1082; Rosenstock J, et al, eds. Textbook of Type 2 Diabetes. London, NY: Martin Dunitz; 2003:131-154.

22:00 24:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 24:00

NPH

Glargine Detemir

Pharmacocinétiques des insulines lentes

heures

hypoglycémie

46

* Dans les 2 groupes , la glycémie à jeûne a diminué de 194 ou 198 mg/dl à 117 ou 120 mg/dl à la fin de l’étude et l’HbA1c a baissé de 8.6% à 7.0% après 18 semaines

Riddle MC et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.

100

150

200

0 4 8 12 16 20 24

semaines de traitement

GA

J (

mg

/dl)

Glargine NPH

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

0 4 8 12 16 20 24

semaines de traitement

Hb

A1c (

%)

Glargine NPH

Efficacité de la glargine:Treat To Treat résultats sur l’équilibre glycémique

Glycémie à jeûn HbA1c

n= 756 , type 2, 56 ans, IMC = 32, durée diabète: 9ans,

sous ADO (3/4 SU + Met), HbA1c 7.5 à 10%, GAJ >1.41 g/l

6.97%

8.6%

soit – 1,41 %

Lantus, des résultats concordants vs l’insuline NPH sur les hypoglycémies symptomatiques, nocturnes et sévères nocturnes

9

Réduction de

moitié du risque

d’hypoglycémie

Faveur glargine Faveur NPH

49

Période de titration

Hypos Frein à augmenter les doses

et atteindre les objectifs

HYPO

Phase de titration

Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention

Les résultats d’ORIGIN présentés

le 11 juin 2012 à l'ADA

Composite décès cardiovasculaire NEUTRE

Mortalité toutes causes et CANCERS NEUTRE

La plus vaste étude de morbimortalité jamais réalisée avec l'insuline*

versus prise en charge sans insuline 40 pays, > 12 500 patients, 6,3 années de suivi

Conduite par un comité de pilotage indépendant

La GLARGINE de demain………

Surface de dépôt réduite de moitié

Surface de contact réduite de moitié

Diffusion régulière et prolongée

Insuline Glargine U300 : Mécanisme de prolongation de la diffusion

Même nombre d’unités

Réduction de 2/3 du volume

Steinstraesser A et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16:873-6 Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38(4):637-43

Surface de contact réduite

../../Vid%C3%A9os/Toujeo_MOA_ChapterizedAnimation_ForInternalUse_SAGLB.DIA.14.07.0175b.mp4

Temps, h

3

2

1

0

140

120

100

160

0 6 12 18 24 30 36

Profile de l’insuline Glargine U300 versus Glargine U100

Glargine U300 0,4 U/kg

Glargine U100 0,4 U/Kg

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36

0 6 12 18 24 30 36

Insulinémie médiane, µU/ml

Taux de perfusion du Glucose (GIR), mg/kg/min

Glycémie, mg/dl

un profil plus plat et plus prolongé comparé à la glargine U100

Becker RH et al. Diabetes Care. 2015;38(4):637-43

Clamps euglycémiques chez patients DT1

0.7

0.7

0.7

0.8

0.8

0.8

0.8

0.8

Différence : -0,03 %

IC 95 % -0,144 à 0,083(2)

EDITION 1

Différence : -0,03 %

IC 95 % -0,168 à 0,099(2)

EDITION 2

Différence : 0,04 %

IC 95 % -0,09 à 0,174(2)

EDITION 3

Données individuelles des études EDITION

Différence des moyennes ajustées à 6 mois :

-0.00 (IC 95 % –0.08;0.07)(1)

Gla-300 n=1247

Gla-100 n=1249

HbA1c, moyenne (%) ± écart type

HbA1c, moyenne (mmol/mol) ± écart type

Inclusion Semaine 12 Mois 6

53

55

57

59

61

63

65

67

69 8.4

8.2

8.0

7.8

7.6

7.4

7.2

7.0

(1) Ritzel et al. Patient –level meta-analysis of the EDITION 1, 2 and 3 studies: glycaemic control and hypoglycemia with new insulin glargine 300 U/mL versus glargine 100 U/mL in people with type 2 diabetes Diabetes Obes Metab. 2015; vol 17; 859-867.

(2) Résumé des caractéristiques du produit Toujeo®

Équivalence activité U300 vs U100 sur HbA1c

Glargine U300 vs U100 : Risque d’hypoglycémie nocturne* sur la période d’étude

Population d’étude : tous les patients inclus dans l’étude de tolérance

Un bénéfice sur les hypoglycémies nocturnes* dès la phase de titration

*Confirmée (≤70 mg/dL) ou hypoglycemie sévère

Nombre moyen d’épisodes cumulés par patient

Méta-analyse : Edition 1,2 et 3

Semaines de traitement

No

ctu

rne

s (0

0:0

0–0

5:5

9 h

)

0 4 8 12 16 24 20 28

0

1

2

Hypoglycémies nocturnes 0:00 à 5:59h

Hypoglycémies confirmées* ou sévères nocturnes** par patient-année en fonction de l’HbA1C en fin d’étude

Gla-300 versus Glar-100 Relation entre HbA1C & incidence des hypoglycémies

0

4 6 8 12

HbA1C en fin d’étude (%)

5 7 9 10 11

5

P=0.010

U100

U300

Diabète de type 2

No

mb

re e

stim

é d

’éve

nem

ents

par

p

arti

cip

ant-

ann

ée

Etude EDITION 2

* ≤ 3,9 mmol/L (≤ 70 mg/dL). ** Entre 00h00 et 05h59.

Yki-Jarvinen H et al. New insulin glargine 300 units/mL vs glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION 2). Diabetes Care. 2014 Dec;37(12):3235-43.

Glargine U300 versus Glargine U100 en fonction de l’horaire d’injection retombées pour la personne et le choix de passage IDE si indispensable

Un profil plus plat peu importe le moment de l’injection (matin ou soir),

avec une flexibilité d’administration de +/-3h (RCP)

Profil glycémique évalué par CGMs chez DT1 sous glargine U100 & glargine U300 Bergenstal RM et al. Poster presentation at EASD 2014; Abstract 949 Available at: http://www.easdvirtualmeeting.org/resources/18574 Accessed June 2015

Profils moyens de glycémie à 24h Durant les 2 dernières semaines de chaque période de traitement (population CGM; période des données regroupées A + B)

Glargine U300

Glargine U100 G

lycé

mie

mo

yen

ne

com

bin

ée

(

SD),

mm

ol/

L

Injection

Soir

Injection

Matin

ITT population; BL, baseline; ITT, intention-to-treat; LS, Least square; SE, standard error; W, week

Cheng A, et al. ADA 78th Scientific Sessions 2018; 301-OR

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

Gla-300 IDeg-100

BL W8 W12 W24

HbA

1c (

%)

me

an

± S

E

HbA

1c (m

mol/m

ol) m

ea

n ±

SE

LS mean difference for Gla-300 vs IDeg-100:

-0.05 % (95 % CI -0.15 to 0.05) (−0.6 mmol/mol [−1.7 to 0.6]),

non-inferiority p-value <0.0001

No. of participants

Gla-300 462 448 448 430

IDeg 462 447 445 425

Titration period Maintenance period

8,7

7,0

8,6

7,0

6,5

7,0

7,5

8,0

8,5

9,0

BL W24

Hb

A1

c (%

), m

ean

Gla-300 IDeg-100

-1.6 %

-1.6 %

Change from BL to W24 displayed as LS mean values

50

55

60

65

70

75

BRIGHT: Non-inferiority of Gla-300 vs IDeg-100 in HbA1c reduction at study end

BRIGHT: Anytime (24 hr) hypoglycemia lower with Gla-300 vs IDeg-100 during titration period

Glargine un choix universel

- Profil adapté à la pathogénie

- Efficacité sur les glycémies et HbA1c

- Longue durée d’action (environ 24h)

- Titration Facile

- Faible variabilité

- Moindre Risque hypoglycémique

- Utilisation durant la grossesse

- Molécule Innovante ( U300)

- Dossier de sécurité CV et Cancer Solide

Glargine une Référence

Pourquoi une basal-thérapie, et comment la réussir

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