Popula'on  Structure  and  Disease-‐Associa'ons  

02-‐223  How  to  Analyze  Your  Own  Genome  

Fall  2013  

Popula'on  Structure  and  Genome-‐wide  Associa'on  Analysis  

•  The  muta;on  that  gives  the  lactose  persistence  phenotype  is  more  common  in  Caucasian  popula;on  than  in  Asian  popula;on  

•  The  allele  for  blonde  hair  color  is  also  more  common  in  Caucasian  popula;on  than  in  Asian  popula;on  

Popula'on  Structure  and  Genome-‐wide  Associa'on  Analysis  

•  Popula;on  structure  in  data  causes  false  posi;ves  in  GWAS  –  If  samples  in  the  case  group  are  more  related  (come  from  the  same  

popula;on  group),  any  SNPs  more  prevalent  in  the  case  popula;on  will  be  found  significantly  associated  with  the  trait.  

Popula'on  Structure  and  Genome-‐wide  Associa'on  Analysis  

•  What  if  we  perform  GWAS  within  each  popula;on  groups.  

Half  of  the  people  have  “aa”  in  both  case  and  control  groups  

Half  of  the  people  have  “AA”  in  both  case  and  control  groups  

Accoun'ng  for  Popula'on  Structure  in  Associa'on  Analysis  

•  Needs  to  account  for  popula;on  structure  in  associa;on  mapping  

•  During  the  data  collec;on  process,  one  needs  to  design  the  study  such  that  each  popula;on  is  represented  in  case/control  groups  in  a  balanced  way  –  In  prac;ce,  this  can  be  hard  to  control  –  The  effect  of  cryp;c  popula;on  structure  

Genomic  Control  (GC)  

•  Idea:  Use  the  SNPs  that  are  not  associated  with  the  trait  to  remove  the  effect  of  popula;on  stra;fica;on  

•  Genotype  data  consist  of  –  Candidate  genes  to  be  tested  for  associa;ons  –  L  supplementary  loci  (null  loci)  for  es;ma;ng  the  infla;on  factor  λ  

•  GC  uses  the  infla;on  factor  λ  to  correct  the  associa;on  sta;s;c  of  the  SNP  in  the  candidate  gene  

•  Limita;on:  the  infla;on  factor  λ  is  assumed  to  be  the  same  across  the  genome,  ignoring  popula;on  admixture  

Devlin  &  Roeder,  Biometrics  1999  

Genomic  Control  (GC)  

P-‐value  threshold  before  GC  correc;on  

P-‐value  threshold  a_er  GC  correc;on  

Structured  Associa'on    

•  Idea:  Within  each  subpopula;on,  an  associa;on  between  a  gene;c  marker  and  the  trait  is  a  true  associa;on.  

•  Two-‐stage  method  –  Step  1:  

•  es;mate  the  popula;on  structure  by  applying  clustering  algorithms  on  the  genome  data  

•  assign  sampled  individuals  to  popula;on  groups  –  Step  2:    

•  Test  for  phenotype  associa;on  within  each  popula;on  inferred  in  Step  1  

Structured  Associa'on    

•  Cluster  individuals  to  popula;on  groups  and  perform  GWAS  within  each  popula;on  group  

Half  of  the  people  have  “aa”  in  both  case  and  control  groups  

Half  of  the  people  have  “AA”  in  both  case  and  control  groups  

Experiments:  Lactose  Persistence  Phenotype  

•  Data : 1400 individuals from the control group of the WTCCC dataset, all of European descent. (The Wellcome Trust Case Control Consortium, Nature 2007)

•  Genotype : 135.16-136.82Mb region on chromosome 2 (known to show geographical variation).

•  Phenotype : Lactose persistence, fully determined by a particular mutation near the LCT gene (Enattah et al., 2002)

•  Associated marker : SNP rs4988243 lies in a high linkage disequilibrium region (r2 >0.9) with this known genetic variant.

Experiments:  Lactose  Persistence  

•  Results from admixture clustering (Pritchard  et  al.,  Gene;cs  2000)   of genotype data with four populations

•  Given  the  results  (genome  composi;on,  each  column  for  each  individual  in  the  figure  below)  from  Structure,  individuals  are  grouped  into  four  popula;ons  using  K-‐means  algorithm  

Experiments:  Lactose  Persistence  

•  Detec;ng  the  muta;on  that  confers  lactose  persistence  phenotype  to  an  individual  

•  Genomic  control  was  not  successful  in  detec;ng  the  true  associa;on  SNP,  part  because  it  ignores  admixture  

The  correct  SNP  for  lactose  persistence  phenotype  

Genomic  Control  

Experiments:  Lactose  Persistence  

•  Detec;ng  the  muta;on  that  confers  lactose  persistence  phenotype  to  an  individual  

•  Once  the  popula;on  structure  is  discovered  by  Structure,  sparse  mul;variate  regression  is  run  on  each  group  separately  

Lasso  for  structured  associa;on  (for  each  subpopula;on  discovered  by  Structure)  

The  correct  SNP  for  lactose  persistence  phenotype  

Summary  

•  Popula;on  structure  and  associa;on  study  –  The  alleles  that  are  differently  represented  in  different  popula;ons  can  

appear  as  falsely  associated  with  the  phenotype  of  interest  

–  It  is  important  to  detect  the  popula;on  structure  in  genomes  and  take  into  account  this  informa;on  in  associa;on  analysis  

•  Sta;s;cal  methods  for  correc;ng  for  popula;on  structure  –  Genomic  control  –  Structured  associa;on