1

Polimorfismo genicoPolimorfismo genicoe e

variabilità di risposta ai variabilità di risposta ai farmacifarmaci

DottDott. Pietro Giuffrida. Pietro Giuffrida

Scuola di Specializzazione in Tossicologia Medica. Direttore: PrScuola di Specializzazione in Tossicologia Medica. Direttore: Prof. R.of. R. BernardiniBernardini

Drug intakeDrug intake

Therapeutic failureTherapeutic failure

Clinical responseClinical response

ADRADR

2

Anni ’50: prime osservazioni cliniche di Anni ’50: prime osservazioni cliniche di differenze genetiche nella risposta ai differenze genetiche nella risposta ai farmaci (farmaci (butirrilcolinesterasibutirrilcolinesterasi e e succinilcolinasuccinilcolina, glucosio, glucosio--66--fosfatodeidrogenasifosfatodeidrogenasi e e primachinaprimachina, N, N--acetiltransferasi acetiltransferasi e e isoniazideisoniazide))

⇒⇒ nascita della FARMACOGENETICA nascita della FARMACOGENETICA

3

FARMACOGENETICAFARMACOGENETICA →→ studio delle studio delle differenze ereditarie nella risposta ad un differenze ereditarie nella risposta ad un farmaco, dovute a polimorfismi di farmaco, dovute a polimorfismi di particolari geniparticolari geni

FARMACOGENOMICAFARMACOGENOMICA →→ studio di pistudio di piùùgeni e/o del genoma per individuare le geni e/o del genoma per individuare le varianti coinvolte nella risposta ai varianti coinvolte nella risposta ai farmaci. Studio di farmaci. Studio di mRNA mRNA e proteine; e proteine; ruolo nella sintesi di nuovi farmaciruolo nella sintesi di nuovi farmaci

Genetic variabili tyGenetic variabili ty leading to susceptibility to leading to susceptibility to

adverse drug reactions adverse drug reactions can can affect both affect both

pharmacokineticpharmacokinetic and and pharmacodynamic pathwayspharmacodynamic pathways

4

5

6

Farmacocinetica

Cambiamenti correlati all’età

Drug intake Risposta clinica

InterazioniPatologie Dieta

Costituzione genetica(20-95%)

Differenze interindividuali nella risposta ad uno Differenze interindividuali nella risposta ad uno stesso farmacostesso farmaco

AssorbimentoAssorbimento

DistribuzioneDistribuzione

MetabolismoMetabolismo

EliminazioneEliminazione

Alterazione tempi di transito gastrointestinaleAlterazione tempi di transito gastrointestinale

Modificazioni Modificazioni pHpH gastricogastrico{{{

{

Alterazioni Alterazioni emodinamicheemodinamiche

Alterazione/competizione legame farmacoAlterazione/competizione legame farmaco--proteicoproteico

Interazioni (Interazioni (InbizioneInbizione/Induzione)/Induzione)

Alterazioni geneticamente determinateAlterazioni geneticamente determinate

Modificazioni Modificazioni pHpH urinariourinario

Competizione Competizione carr iercarr ier

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Metabolismo dei farmaciMetabolismo dei farmaci

FarmacoFarmaco ConiugatoConiugatoMetabo litaMetabo lita

Reazioni di fase IReazioni di fase I Reazioni di fase IIReazioni di fase II

OssidazioneOssidazioneIdrossilazioneIdrossilazioneDealchilazioneDealchilazioneDeaminazioneDeaminazione

ConiugazioneConiugazione

CYPCYP AttivazioneAttivazioneNessuna modificazioneNessuna modificazione

DisattivazioneDisattivazioneInattivazioneInattivazione

Controllo genetico degli enzimi Controllo genetico degli enzimi metabolizzanti i farmacimetabolizzanti i farmaci

controllo controllo poligenicopoligenico o o multifattorialemultifattoriale

controllo monogenicocontrollo monogenico

-- rari fenotipirari fenotipi-- polimorfismo geneticopolimorfismo genetico

8

Il termine Il termine po limorfismo geneticopo limorfismo genetico definisce un definisce un carattere monogenico presente nella popolazione carattere monogenico presente nella popolazione in almeno due diversi fenotipi (e verosimilmente in in almeno due diversi fenotipi (e verosimilmente in almeno due genotipi), di cui il più raro con almeno due genotipi), di cui il più raro con frequenza di almeno 1frequenza di almeno 1--2 %2 %

CONDIZIONI CHE RENDONO UN CONDIZIONI CHE RENDONO UN POLIMORFISMO GENETICO CLINICAMENTE POLIMORFISMO GENETICO CLINICAMENTE

RILEVANTERILEVANTE

l’enzima po limorfo deve svolgere un ruolo quantitativamente importante nell ’eliminazione del farmaco e/o dei suoi metabo liti

la risultante variabili tà farmacocinetica è importante per l’eff icac ia e la sicurezza del farmaco

non è possibile modificare lo schema di dosaggio sulla base della risposta clinica o sulla base di esami di laboratorio e/o strumentali

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MetabolizzatoriMetabolizzatori lenti (PM)lenti (PM)

diminuita diminuita inatt ivazione inatt ivazione esagerata rispostaesagerata rispostaaccumulo del farmaco tossicitàaccumulo del farmaco tossicitàridotta formazione di inefficacia tridotta formazione di inefficacia terapeuticaerapeuticametabo liti attivimetabo liti attivi

Metabolizzatori rapidi (EM)Metabolizzatori rapidi (EM)

somministrazione di substrati, interazioni somministrazione di substrati, interazioni farmacocinetichefarmacocineticheinibitori o induttori del CYPinibitori o induttori del CYP

MetabolizzatoriMetabolizzatori ultrarapidi (UM)ultrarapidi (UM)

aumentata aumentata inattivazione inattivazione inefficacia terapeuticainefficacia terapeutica

aumentata formazione di tossicitàaumentata formazione di tossicitàmetabo litimetabo liti attiviattivi

Potenziali conseguenze Potenziali conseguenze farmacocinetichefarmacocinetiche e e cliniche del polimorfismo genetico cliniche del polimorfismo genetico

Enzimi del citocromo P450 (CYP)Enzimi del citocromo P450 (CYP)

Espressi prevalentemente a li vello epatico, ma presenti anche iEspressi prevalentemente a li vello epatico, ma presenti anche in n altri tessutialtri tessuti

Catali zzano le reazioni metaboliche di fase I degliCatali zzano le reazioni metaboliche di fase I degli xenobioticixenobiotici e di e di molti composti endogenimolti composti endogeni

Principali isoforme polimorfiche coinvolte nel metabolismo dei Principali isoforme polimorfiche coinvolte nel metabolismo dei farmaci:farmaci:

-- CYP2C9CYP2C9

-- CYP2C19CYP2C19

-- CYP2D6CYP2D6

10

19

CYP450 NOMENCLATURECYP450 NOMENCLATUREBased upon Nelson et al. DNA & Cell Biology 12:1-51, 1993.

CYP3A4CYP3A4CYP – abbreviation for cytochrome P450

3 – designates family (> 40% sequence identity)A – designates sub-family (> 55% sequence identity)4 – designates specif ic gene/enzyme

CYP – designates mRNA or proteinCYP – designates gene

CYP1A1 – gene that codes for cytochrome P450 1A1CYP1A1 – mRNA or protein product of CYP1A1 gene

Nell’uomo, esistono 15 o più Nell’uomo, esistono 15 o più isoenzimiisoenzimiCYP450, che differiscono, parzialmente, per CYP450, che differiscono, parzialmente, per

specificità, induttori, inibitorispecificità, induttori, inibitori

VariabilitVariabilitàà del CYP450del CYP450

Fattori genetici (variabil ità interindividuale)Se il metabolismo di un farmaco è regolato principalmente da un solo gene (un solo enzima o isoenzima), si possono avere tre casi generali:1. Il gene è presente in una sola forma, espressa in modo simile in tutti gli individui;

2. Il gene è presente, nella popolazione, in due o piùforme (alleli), i cui prodotti hanno attività enzimatica nettamente diversa;

3. Il gene è presente in una sola forma ma mutazioni dei geni regolatori causano una marcata riduzione dell’espressione genica.

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Il Il CYP2C9CYP2C9 èè l’isoenzimal’isoenzima più rappresentato della sottofamiglia del più rappresentato della sottofamiglia del CYP2C ed in particolare costituisce circa il 18 % degliCYP2C ed in particolare costituisce circa il 18 % degli isoenzimiisoenzimidel CYP450 a livello epatico. del CYP450 a livello epatico. Esso catalizzaEsso catalizza l’idrossilazione dell’Sl’idrossilazione dell’S--enantiomeroenantiomero del farmaco del farmaco anticoagulanteanticoagulante warfarinawarfarina,, farmacologicamentefarmacologicamente più po tentepiù po tentedell’enantiomerodell’enantiomero R, con formazione diR, con formazione di metabolitimetaboliti inatt ivi. inatt ivi.

L’inibizione di tale isoforma può pertanto portare a conseguenzeL’inibizione di tale isoforma può pertanto portare a conseguenzeclinicamente importanti. Ilclinicamente importanti. Il fluconazolofluconazolo, il, il metronidazolometronidazolo, il, ilmiconazolomiconazolo ee l’amiodaronel’amiodarone sono alcuni esempi di farmaci che sono alcuni esempi di farmaci che possono provocare un marcato aumento del tempo d ipossono provocare un marcato aumento del tempo d iprotrombinaprotrombina in seguito all’inibizione del metabolismo della in seguito all’inibizione del metabolismo della SS--warfarinawarfarina. .

Il CYP2C9 è coinvolto inoltre nelle reazioni diIl CYP2C9 è coinvolto inoltre nelle reazioni di idrossilazioneidrossilazione di di numerosi FANS, qualinumerosi FANS, quali diclofenacdiclofenac,, ibuprofeneibuprofene, acido, acido mefenamicomefenamico,,piroxicampiroxicam ee tenoxicamtenoxicam, nonché di altri farmaci di una certa , nonché di altri farmaci di una certa importanza, quali ad esempioimportanza, quali ad esempio tolbutamidetolbutamide ee fenitoinafenitoina..

SSuubbsstt rraatt eess IInnhhiibbii tt oorrss IInndduucceerrss

NNSSAAIIDDssCCeelleeccooxxiibbDDiiccllooffeennaaccIIbbuupprrooffeennNNaapprrooxxeennPPii rrooxxiiccaamm

MMii sscceell ll aanneeaaPPhheennyyttooiinnSS--wwaarrffaarr iinnLLoossaarrtt aannFFlluuooxxeett iinneeTToollbbuutt aammiiddeeTToorraasseemmiiddee

SSuullpphhaapphheennaazzoolleeAAmmiiooddaarroonneeFFlluuccoonnaazzoollee

PPhheennii llbbuutt aazzoonneeKKeett ooccoonnaazzoolleeMMeett rroonniiddaazzoollee

RRii ttoonnaavvii rr

RRii ffaammppiinnPPhheennoobbaarrbbii tt aall

PPhheennyytt ooiinn

Substrati, inibitori ed induttori del CYP2C9Substrati, inibitori ed induttori del CYP2C9

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L’enzima polimorfico L’enzima polimorfico CYP2C19 CYP2C19 costituisce circa il 4 % costituisce circa il 4 % deglidegli isoenzimiisoenzimi del CYP450 a li vello epatico. E’ stato del CYP450 a li vello epatico. E’ stato evidenziato che circa il 3evidenziato che circa il 3--5 % dei5 % dei CaucasiciCaucasici e l’8 %e l’8 %--23 % 23 % degli Orientali è privo di taledegli Orientali è privo di tale isoenzimaisoenzima in seguito ad in seguito ad una mutazione genetica. Il CYP2C19 catali zza il una mutazione genetica. Il CYP2C19 catali zza il metabo lismo degli antidepressivimetabo lismo degli antidepressivi imipraminaimipramina,,amitriptilinaamitriptilina,, clomipraminaclomipramina,, citalopramcitalopram ee moclobemidemoclobemide, , così come quello delcosì come quello del diazepamdiazepam, del, del desmetildiazepamdesmetildiazepam,,dell’omeprazolodell’omeprazolo, del, del proguanilproguanil , e della, e della mefenitoinamefenitoina (che (che viene utilizzata quale viene utilizzata quale markermarker nei test dinei test di fenotipizzazionefenotipizzazioneinsiemeinsieme all’omeprazoloall’omeprazolo). L’att ività dell’enzima sembra ). L’att ività dell’enzima sembra essere sensibile all’età. essere sensibile all’età.

SSuu bbsstt rr aatt eess II nn hh ii bbii tt oorr ss II nn dduucceerr ss

AAmm ii tt rr ii pptt yy ll ii nn eeCCll oomm ii pp rr aamm ii nn eeDDii aazzeeppaammPPhheenn yy tt ooii nnII mm ii pprr aamm ii nn eeOOmm eepprr aazzooll eePPrr ooppaann ooll oollRR--wwaarr ff aarr ii nnSS--mm eepphh eenn yy tt ooii nnPPrr oogguuaann ii llCCii tt aall oopprr aamm

FFll uu ooxx eett ii nn eeFFll uu vvooxx aamm ii nn eeOOmm eepprr aazzooll ee

PPhh eenn oobbaarr bbii tt aallPPhh eenn yy tt ooii nn

Substrati, inibitori ed induttori del CYP2C19Substrati, inibitori ed induttori del CYP2C19

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Il Il CYP2D6CYP2D6 è uno dei più importantiè uno dei più importanti isoenzimiisoenzimi coinvolti nel coinvolti nel metabo lismometabo lismo ossidativoossidativo dei farmaci e sebbene sia dei farmaci e sebbene sia quantitativamente uno dei meno rappresentati (< 5 % del totale),quantitativamente uno dei meno rappresentati (< 5 % del totale),catali zza l’ossidazione di più d i 30 farmaci (antidepressivicatali zza l’ossidazione di più d i 30 farmaci (antidepressivi triciclicitriciclici, , neurolett ici,neurolett ici, antiaritmiciantiaritmici, beta, beta--bloccanti,bloccanti, antitussiviantitussivi). ).

Il CYP2D6 è presente in concentrazioni minori, oltre che a livelIl CYP2D6 è presente in concentrazioni minori, oltre che a livel lo lo epatico, anche nel cervello. Questo sembra rivestire particolareepatico, anche nel cervello. Questo sembra rivestire particolareimportanza per l’elevata aff inità dimostrata verso composti qualimportanza per l’elevata aff inità dimostrata verso composti qual i la i la cocaina ed altri stimolanti centrali. Inoltre la conversione delcocaina ed altri stimolanti centrali. Inoltre la conversione del la la codeina in morfina potrebbe rivestire maggiore importanza nel codeina in morfina potrebbe rivestire maggiore importanza nel cervello che nel fegato.cervello che nel fegato.

Il CYP2D6 è stato ampiamente studiato non solo per l’importante Il CYP2D6 è stato ampiamente studiato non solo per l’importante ruo lo svolto nel metabolismo d i numerosi farmaci, ma soprattuttoruo lo svolto nel metabolismo d i numerosi farmaci, ma soprattuttoperché la sua attività è soggetta a polimorfismo genetico, per cperché la sua attività è soggetta a polimorfismo genetico, per cui è ui è possibile distinguere nella popolazione almeno due fenotipi:possibile distinguere nella popolazione almeno due fenotipi:metabo lizzatorimetabo lizzatori lenti (PM) elenti (PM) e metabolizzatorimetabolizzatori rapidi (EM)rapidi (EM). .

La capacità di metabolizzare i farmaci varia non soltanto tra i La capacità di metabolizzare i farmaci varia non soltanto tra i singoli individui ma anche tra i differenti gruppi etnici. Ad essingoli individui ma anche tra i differenti gruppi etnici. Ad esempio empio tra itra i CaucasiciCaucasici circa il 7% è rappresentato da PM per lacirca il 7% è rappresentato da PM per ladebrisochinadebrisochina ((probeprobe drugdrug utlilizzatautlilizzata per caratterizzare il fenotipo per caratterizzare il fenotipo per questo enzima), mentre lo stesso gruppo è rappresentato in per questo enzima), mentre lo stesso gruppo è rappresentato in percentuale minore all’1% negli Orientali. percentuale minore all’1% negli Orientali.

Il dosaggio di un farmaco metabolizzato dal CYP2D6 (come per gliIl dosaggio di un farmaco metabolizzato dal CYP2D6 (come per glialtri enzimi polimorfici), dovrà quindi essere adattato alla capaltri enzimi polimorfici), dovrà quindi essere adattato alla capacità acità metabo lica del singolo individuo, soprattutto per gli antidepresmetabo lica del singolo individuo, soprattutto per gli antidepressivisivitriciclicitriciclici ((amitriptilinaamitriptilina,, desipraminadesipramina,, clomipraminaclomipramina,, nortriptilinanortriptilina) o ) o gli antipsicotici (gli antipsicotici (aloperidoloaloperidolo,, risperidonerisperidone,, tioridazinatioridazina), ampiamente ), ampiamente metabo lizzati da tale enzima e caratterizzati da uno stretto indmetabo lizzati da tale enzima e caratterizzati da uno stretto indice ice terapeutico.terapeutico.

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SSuubbssttrraatt ii IInniibbiittoorrii IInndduuttttoorrii

AAnntt iiddeepprr eessssii vvii

AAmmiittrriipptt iilliinnaa

CClloommiipprraammiinnaa DDeessiipprraammiinnaa FFlluuooxx eett iinnaa PPaarrooxxeett iinnaa

AAnntt iiaarr ii tt mmii cc ii

EEnnccaaiinniiddee

FFlleeccaaiinniiddee SSppaarrtt ee iinnaa

OOppppiiaacceeii CCooddeeiinnaa DDeessttrroommeettoorrffaannoo TTrraammaaddoo lloo

NNeeuurr ooll eett tt ii cc ii

AAllooppeerriiddoolloo

PPeerrffeennaazz iinnaa RRiissppeerriiddoonnee TT iioorriiddaazz iinnaa

ββββ--bbll oocc cc aanntt ii

PPrrooppaannoo lloolloo MMeettoopprroo lloo lloo TT iimmoolloolloo

PPiinnddoolloo lloo

CChhiinniiddiinnaa TT iioorriiddaazz iinnaa

FFlluuooxx eett iinnaa PPaarrooxx eett iinnaa

AAmmiiooddaarroonnee CCiimmeett iiddiinnaa

IInnddiinnaavv iirr

RRii tt oonnaavviirr MMiibbeeff rr aaddii ll

NNeessssuunn iinndduutt tt oorree nnoottoo

Substrati ed inibitori del CYP2D6Substrati ed inibitori del CYP2D6

Il Il CYP1A2CYP1A2 rappresenta circa il 10rappresenta circa il 10--15 % degli15 % degliisoenzimiisoenzimi del CYP450 a livello epatico. Tra i farmaci del CYP450 a livello epatico. Tra i farmaci da esso metabo lizzati ricordiamo g li antidepress ivida esso metabo lizzati ricordiamo g li antidepress ivitriciclicitriciclici , il, il paracetamoloparacetamolo, la, la fenacetinafenacetina, le, lemetilxantinemetilxantine, quali caffeina (che viene util izzata , quali caffeina (che viene util izzata quale quale markermarker nei test dinei test di fenotipizzazionefenotipizzazione) e) e teofilli nateofilli na, , ed ancoraed ancora clozapinaclozapina,, tacrinatacrina, ecc., ecc.

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Substrati, inibitori, ed induttori del CYP1A2Substrati, inibitori, ed induttori del CYP1A2

SUBSTRATI SUBSTRATI INIBITORI INIBITORI INDUTTORIINDUTTORI

AmitriptilinaClomipraminaClozapinaInipraminaPropranololoR-warfarinaTeofillinaTacrina

FluvoxaminaSucco di pompelmoChinoloni

OmeprazoloFenobarbitaleFenitoinaRifampicinaFumo di sigarettaCibi cotti alla braceBroccoliCavoletti di Bruxelles

Il Il CYP2E1CYP2E1 costituisce c irca il 9 % deglicostituisce c irca il 9 % degli isoenzimiisoenzimi del del citocromo P450 a livello epatico. Esso rappresenta l’unica citocromo P450 a livello epatico. Esso rappresenta l’unica isoforma soggetta ad un potente effetto induttore da parte isoforma soggetta ad un potente effetto induttore da parte dell’etanolo. Il CYP2E1 metabolizza un’ampia gamma di dell’etanolo. Il CYP2E1 metabolizza un’ampia gamma di composti con strutture differenti, in particolare molecole composti con strutture differenti, in particolare molecole piccole edpiccole ed idrofobicheidrofobiche, compresi alcuni potenziali agenti, compresi alcuni potenziali agenticarcinog enicarcinog eni eded epatotossiciepatotossici, dei quali sembra mediare gli , dei quali sembra mediare gli effett i in seguito all’attivazione metabolica.effett i in seguito all’attivazione metabolica.

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Substrati, inibitori, ed induttori del CYP2E1Substrati, inibitori, ed induttori del CYP2E1

SUBSTRATISUBSTRATI INIBITORIINIBITORI INDUTTORIINDUTTORI

AcetaminofeneEtanoloIsoniazideEtanoloMetanoloBenzeneDietiletereCloroformioTetracloruro di carbonioAcidi grassi (linoleico, linolenico,arachidonico)

Disulfiram EtanoloIsoniazideImidazoloKetoconazoloAcetaldeideDietiletereBenzene

La sottofamiglia del La sottofamiglia del CYP3ACYP3A è composta da almeno 4 geni ed è composta da almeno 4 geni ed il CYP3A4 sembra essere il più importante espresso sia nel il CYP3A4 sembra essere il più importante espresso sia nel fegato che nell’intestino. La variabilità interindividuale fegato che nell’intestino. La variabilità interindividuale nell’attività catalitica è accentuata, tuttavia finora non è stanell’attività catalitica è accentuata, tuttavia finora non è stata ta dimostrata l’esistenza di alcun polimorfismo genetico.dimostrata l’esistenza di alcun polimorfismo genetico.

I CYP3A rappresentano circa il 30 % di tutti gliI CYP3A rappresentano circa il 30 % di tutti gli isoenzimiisoenzimi del del CYP450 presenti a li vello epatico ed essendo caratterizzati CYP450 presenti a li vello epatico ed essendo caratterizzati una ampia specificità di substrato, contribuiscono al una ampia specificità di substrato, contribuiscono al metabo lismo di circa il 50 % dei farmaci utilizzati. metabo lismo di circa il 50 % dei farmaci utilizzati.

Il CYP3A4 è l’enzima maggiormente rappresentato a li vello Il CYP3A4 è l’enzima maggiormente rappresentato a li vello del tratto gastrointestinale, dove può essere responsabile del tratto gastrointestinale, dove può essere responsabile del metabolismo d i molti farmaci (del metabolismo d i molti farmaci (terfenadinaterfenadina,, astemizoloastemizolo,,triazolamtriazolam).).

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Il CYP3A3/4 è anche responsabile del metabolismo di alcuni ormonIl CYP3A3/4 è anche responsabile del metabolismo di alcuni ormoni i endogeni come ad esempio della 6endogeni come ad esempio della 6

EEEE

--idrossilazioneidrossilazione didi cortisolocortisolo, , testosterone etestosterone e desametasonedesametasone. Farmaci quali gli antifungini. Farmaci quali gli antifungini azoli ciazoli ci((ketoconazoloketoconazolo,, itraconazoloitraconazolo,, fluconazolofluconazolo), antibiotici macrolidi ), antibiotici macrolidi ((eritromicina claritromicina troleandromicinaeritromicina claritromicina troleandromicina) e la) e la cimetidinacimetidina, sono , sono potenti inibitori di questa isoforma. po tenti inibitori di questa isoforma.

Il CYP3A4 è anche soggetto all’effetto induttore di farmaci qualIl CYP3A4 è anche soggetto all’effetto induttore di farmaci quali i alcunialcuni antiepilett iciantiepilett ici ((carbamazepinacarbamazepina,, fenitoinafenitoina), barbiturici,), barbiturici,rifampicinarifampicina ee glucocorticoidiglucocorticoidi ((desametasonedesametasone). Esempi relativi al ). Esempi relativi al fenomeno dell’induzione del CYP3A4 sono la riduzione fenomeno dell’induzione del CYP3A4 sono la riduzione dell’efficacia dei contraccettivi orali in seguito ad una diminudell’efficacia dei contraccettivi orali in seguito ad una diminuzione zione dei li velli didei li velli di estradioloestradiolo o l’effetto induttivo dellao l’effetto induttivo della carbamazepinacarbamazepina sul sul suo stesso metabolismo (autoinduzione) che si evidenzia in po co suo stesso metabolismo (autoinduzione) che si evidenzia in po co più d i una settimana di terapia. più d i una settimana di terapia.

LL’’ Hypericum perforatumHypericum perforatum (pi(piùù conosciuto come conosciuto come ““ ipericoiperico”” o o ““ Erba di Erba di San GiovanniSan Giovanni”” )) èè in grado d i indurre il CYP3A4.in grado d i indurre il CYP3A4.

Esempi di interazioni tra farmaci Esempi di interazioni tra farmaci metabo lizzati dal CYP3A4metabo lizzati dal CYP3A4

Farmaci Farmaci interferentiinterferenti Meccanismo dell’ interazioneMeccanismo dell’ interazione Conseguenze Conseguenze

clinichecliniche

Fluoxetina-calcio antagon isti

La fluoxetina, attraverso la formazione del metaboli ta norfluoxetina, inibisce l’att iv ità del CYP3A4, enzima che metabolizza molti calcio antagonisti.

Nausea, vampate, edema, mal di testa.

Fluoxetina-alprazolam

La fluoxetina, attraverso la formazione del metaboli ta,norfluoxetina, inibisce l’ att iv ità del CYP3A4, enzima che metabolizza l’alprazolam. L’interazione non è stata evidenziata con il triazolam, il quale v iene metabolizzato principalmente a livello gastrointestinale.

Diminuzione delle capacità cogn itive e dell’ att iv ità psicomotoria.

Astemizolo-ketoconazolo

Il ketoconazolo è un potente e selett ivo inibitore del CYP3A4, utili zzato a tale scopo anche negli studi in vitro, e può inibire quasi completamente il metabolismodell’ astemizolo.

Cardiotoss icità

Riveste un certo interesse il fatto che l’attività del CYP3A4 seRiveste un certo interesse il fatto che l’attività del CYP3A4 sembra essere più elevata nelle mbra essere più elevata nelle donn e che negli uomini come dimostrato con ildonn e che negli uomini come dimostrato con il metilpredn isolonemetilpredn isolone..

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Interazioni ciboInterazioni cibo--farmaci e CYP450farmaci e CYP450

AlAlcun i cun i flavonoidiflavonoidi naturali presenti nel succo d i pompelmo (naturali presenti nel succo d i pompelmo (naringeninanaringenina,,quercitinaquercitina) sono in grado di inibire il ) sono in grado di inibire il CYP3A4CYP3A4, e possono quindi , e possono quindi determinare significative interazioni (determinare significative interazioni (midazolammidazolam,, nifedipinanifedipina,, felodipinafelodipina).).

I Cibi cotti alla brace, i broccoli , iI Cibi cotti alla brace, i broccoli , i cavolett icavolett i di Bruxelles sono induttori di Bruxelles sono induttori del del CYP2A1CYP2A1, l, l ’’alcool etili co induttore del alcool etili co induttore del CYP2E1CYP2E1..

GRAPEFRUIT INTERACTIONS BY CYP3A4 INTERFERENCEGRAPEFRUIT INTERACTIONS BY CYP3A4 INTERFERENCE

Drug Class Drugs(s) with Significant Grapefruit Juice Interaction

Drug(s) with Negligible Grapefruit Juice Interaction

Findings with Significant Interaction Implications with Significant Interaction

Anti-arrhythmics

Amiodarone Increases AUC by 50% and peak plasma concentration by 84%. Both PR and QRS intervals were not significantly altered and systolicarterial pressure decreased slightly.42

Watch for arrhythmias and toxicity.

Quinidine Delays absorption of quinidine and inhibits the metabolism of active metabolite.43

Clinical significance is unknown.

Anti-convulsant

Carbamazepine Increases AUC, peak and trough concentrations by 40%.44 Watch for signs of toxicity such as dizziness, ataxia, drowsiness, nausea, vomiting, tremor, and agitation. Monitor blood levels.

Anti-depressant

Sertraline Trazodone Nefazodone Clomipramine

Increases plasma concentrations. Watch for increases in side effects.

Anti-histamine

Fexofenadine Desloratadine May decrease oral absorption and blood levels by inhibiting the organic anion transporting polypeptide.24

Clinical significance is unknown.

Anti-hypertensive

Carvedilol Increases bio-availability of a single dose by 16%. Clinical significance is unknown

Losartan May reduce the AUC of the major active metabolite. May reduce effectivness of losartan but further studies are needed to determine significance.

Anxiolytics & hypnotics

Diazepam Midazolam Triazolam Buspirone

Alprazolam Increased plasma concentrations. Watch for possible increase in sedation.

Caffeine Decreases caffeine clearance.45,46 Watch for possible increase in side effects such as nervousness or insomnia.

Calcium channel blockers

Felodipine Nicardipine Nifedipine Nimodipine Isaradipine Verapamil

Amlodipine Diltiazem

Increased plasma concentrations.47 Watch for toxicity, such as flushing, headache,t achycardia, and hypotension.

Cortico-steroids

Methylprednisolone,oral

Prednisone Increased plasma concentrations. Consumption of large amounts of grapefruit juice may increase the risk of adverse effects.

Budesonide Increases ora absorption.l Watch for hypercorticism.

Estrogens Ethinyl estradiol Increased plasma concentration. Clinical significance is unknown.

HMG-CoA reductaseinhibitors

Atorvastatin Lovastatin Simvastatin

Fluvastatin Pravastatin

Increased plasma concentrations. Increased toxicity such as GI complaints and muscle pain.

Immune modulators(immuno-suppressants)

Cyclosporine Increased plasma concentrations of cyclosporine.48 Watch for signs of toxicity such as hepatotoxicity, renal toxicity, and increased immunosuppression.

Tacrolimus Possible increases in plasma concentrations. Watch for signs of toxicity such as nephrotoxicity, and increased immunosuppression.

Macrolideantibiotics

Erythromycin Increased plasma concentration. Clinical significance is unknown.

Protease inhibitors

Ritonavir Nelfinavir Saquinavir

Indinavir Amprenavir

Increases plasma concentrations. Watch for possible increased side effects.

Others Sildenafil Increased bioavailability.49

AUC = area under the curve; PR = pulse rate; GI = gastrointestinal.