Pharmakotherapie von Schilddrüsenerkrankungenˆse... · (Struma) Knoten Karzinom (Krebs)...
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Prof. Dr. med. B. L. Herrmann
Endokrinologie /// Diabetologie /// Innere Medizin
Facharztpraxis und Labor
Springorumallee 2 – 44795 Bochum
www.endo-bochum.de
Apotheker, 28.Juni 2017 in Dortmund
Pharmakotherapie von
Schilddrüsenerkrankungen
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TSH
T3
T4
T3
fT4
fT3T4 T4 T3
>99% <1%
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Scheme about the transport of thyroid hormones (TH) T3 and T4 across the cellular plasma membrane. The cellular uptake and efflux of
THs is mediated by diverse transmembrane transporters (e.g. monocarboxylate transporter MCT8 and the L-type amino acid
transporters LAT1 and LAT2 and others). In the cytosol T4 is converted to T3 that binds to the nucleic TH receptor (THR) and regulates
the production of various proteins. The molecular mechanisms and selectivity of TH transport across the membrane via transporter
proteins is not yet understood.
THYROID TRANS ACT 2014
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Circadian Variations of Thyrotropin (TSH) Bioactivity in
Normal Subjects
Persani L et al.,J Clin Endocrinol Metub 80: 2722-2728, 1995
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Was ist ein normaler TSH-Wert ?
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Normalverteilung
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Körperlänge
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TSH: Alters-spezifische Unterschiede
Shift in TSH distribution to higher concentrations with age. Data from NHANES III (NH3) and
NHANES 1999–2002 (NH 99_02) populations
Martin I. Surks and Laura Boucai , JCEM. 2010 Feb;95(2):496-502.
Alter (Jahre)
20-39
70-89
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sHT: subklinische Hypothyreose
Höhere TSH-Werte (4-6 mU/L im Alter)
Pasqualetti et al., JCEM 2013 Jun;98(6):2256-66
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TSH-Referenzwert: 0,3 – 4,0 mU/l
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Therapie mit Schilddrüsenhormonen
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Finger weg von unreflektierter Schilddrüsenhormoneinnahme !!!!
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Hannemann A et al., BMC Res Notes, 2010
Thyroid function tests in patients taking thyroid medication in Germany:
Results from the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP).
Proportion of decreased, normal and increased serum
thyroid stimulating hormone (TSH) levels according to the
local reference range ( < 50 years: 0.27-2.15 mIU/L; ≥ 50
years: 0.19-2.19 mIU/L) by type of thyroid medication.
Überfunktion
normal
Unterfunktion
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n = 17 684, mittleres Alter 60 J., Follow-up 8 J.
Langfristige L-T4-Substitutionstherapie
Flynn RW et al., J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):186-93
dysrhythmia-related admission or death
TSH
normal
low
suppressed
high >10 mU/l
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Schilddrüsenerkrankungen
Vergrößerungen
(Struma)
Knoten
Karzinom
(Krebs)
Entzündungen
(Unter- und Überfunktion)
Morbus BasedowZysten
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Pharmakotherapie
Vergrößerungen (Struma)
Knoten
Karzinom
(Krebs)
Entzündungen
(Unter- und Überfunktion)
Morbus BasedowZysten
Jod
Levothyroxin
Levothyroxin + Jod
T4/T3 (Jodthyrox / Novothyral)
Thybon
Amour Thyroid
Thiamazol
Carbimazol
Propylthiouracil
Selen
Tyrosinkinasehemmer
Vandetamib (Caprelsa)
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Schilddrüsen-Ultraschall-ScreeningPAPILLON (N=91.681)
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Untersuchungs-Prozedere der Schilddrüse
UltraschallBlutuntersuchung: TSH, T4, (T3)
>1 cm
Szintigraphie
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Schilddrüsen-Szintigraphie
warmer
Knoten
Überfunktion
weder warm noch kalt
kalter
Knoten
<2% bösartig
Punktion
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40% haben Knoten
<0.01% davon sind bösartig
Das diagnostische Problem
Karzinome
Papillär 75%
Follikulär 20%
Medullär 3%
Anaplastisch 2%Medullär
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Diagose des medullären SD-Carzinoms
UltraschallBlutuntersuchung: TSH, T4, (T3)
Calcitonin
(Tumormarker)
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Tumormarker Calcitonin für Medulläre SD-Carzinome
Calcitonin-Messung im Blut (Screening)
0 25 50 75 1000
10
20
30
40
50
60
4.400
medullary carcinoma
c-cell hyperplasia
age [years]
calc
ito
nin
[p
g/m
l]
Herrmann BL et al., Eur J Endocrinol. 2010 Mar 23.
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Therapie der Euthyreoten Struma
Operation Pharmakotherapie
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Läßt sich das Knotenvolumen medikamentös
beeinflussen ?
Sdano M.T. et al., Otolaryngology-Head and Neck Surgery 133, 2005, 391-396
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Multizentrische, randomisierte
doppelblinde Studie
N=1013, 62 Zentren
Knoten- Schilddrüsen-
volumen volumen
Plazebo -5,2% -1,9%
Jodid -9,0% -4,5%
L-Thyroxin* -12,1% -7,1%
L-Thyroxin + Jodid 150* -21,6% -10,0%
*TSH-adaptierte Dosis
Grußendorf M et al.JCEM. 2011 Jun 29.
„LISA-Studie“ (Levothyroxin und Iodid in der Strumatherapie als
Mono- oder Kombinationstherapie – LISA)
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Hypothyreose
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Gehirn
Haare
Herz
Darm
Gewicht
Temperatur
Knochen
Nägel
Haut
Symptome der Unterfunktion
Müdigkeit
langsamer Puls
frieren
Verstopfung
Gewichtszunahme
brüchige Nägel
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Autoimmun-Thyreoiditis
(Hashimoto)
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Diagnose der Hashimoto
UltraschallBlutuntersuchung: TSH, T4, (T3)
TPO-Antikörper
TG-Antikörper
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Selen im Anfangsstadium der Hashimoto
Gärtner et al. JCEM 2002
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Therapie der Unterfunktion
mit Schilddrüsenhormonen
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Circadian Variations of Thyrotropin (TSH) Bioactivity in
Normal Subjects and Patients with Primary Hypothyroidism*
Persani L et al.,J Clin Endocrinol Metub 80: 2722-2728, 1995
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Low T3 / T4 - Syndrome
Euthyreot Sick Syndrome
Chopra JCEM 1997
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Thyroxin ( = T4 ) Präparate
Berlthyrox® 50, 100, 150 µg Tabletten von Berlin-Chemie
Eferox® 175, 200 µg von Aristo Pharma
Euthyrox® 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175, 200 µg von Merck-Serono
L-Throxin-CT® 50, 100 µg Tabletten von CT Arzneimittel
L-Thyroxin Henning Tropfen® 100 mcg/ml Henning von Henning Berlin, Sanofi-Aventis, Win.
L-Thyrox® HEXAL® 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 µg von Hexal
L-Thyroxin beta® 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 µg von betapharm
L-Thyroxin Henning® 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200 µg von Henning Berlin, Sanofi-Avent.
L-Thyroxin-ratiopharm® 50, 100 µg von ratiopharm
Thevier® 50, 100 µg von Aspen Pharma
L-Thyroxin Henning®inject. Durchstechflasche mit Trockensubstanz und
Lösungsmittel;Levothyroxin-Natrium 0,5 mg.Henning Berlin / Sanofi-Synthelabo
Triiodothyronin ( = T 3 ) Präparate
Thybon® 20, 100 µg Henning von Sanofi-Aventis Deutschland
Trijodthyronin Sandoz 25 Gamma-Tabletten, VIDAL® Arzneimittelkompendium Österreich
Thyrotardin®-inject.Durchstechflasche mit Trockensubstanz und Lösungsmittel;Liothyronin 0,1
mg - Henning Berlin / Sanofi-Synthelabo
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Kombinationspräparate ( = T 3 + T 4 )
Synthetisch hergestellt:
Novothyral® 100-20, 75-15 von Merck-Serono (T4 und T3, Verhältnis 100:20)
Novothyral® 100 von AxiCorp Pharma
Novothyral® 100 von Pharma Gerke Arzneimittelvertrieb
Novothyral® 100 von Kohlpharma
Novothyral® 100 von Pharma Westen
Novothyral® 100 von Pharma Westen
Novothyral® 100 von A.C.A. Müller ADAG Pharma
Novothyral® 100 von BERAGENA Arzneimittel
Novothyral® 100 von EMRA-MED
Prothyrid® 100-10 von Sanofi-Aventis (T4 und T3, Verhältnis 100:10)
Combithyrex forte® 100-25 von Sandoz (T4 und T3, Verhältnis 100:25)
Combithyrex mite® 50-12,5 von Sandoz (T4 und T3, Verhältnis 100:25)
Natürlicher Schilddrüsenextrakt, hergestellt aus getrockneten Schilddrüsen
vom Schwein:
Armour Thyroid® von Forest Pharmaceuticals Nature-Throid® von RLC LABS Thyroid
Tablets® von Qualitest
Thyroid Tablets USP® von Time-Cap Labs, Inc. Westthroid® von RLC LABS
Diese Präparate haben jeweils unterschiedliche Stärken, T4 und T3 ist meist im Verhältnis 4:1
vorhanden. www.endo-bochum.de
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physiologisch
17:1
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Ist eine Montherapie mit T4 oder eine T4 / T3 besser?
Escobar et al. JCEM 2005
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Einnahme morgens direkt nach dem Aufstehen mit Wasser
Resorptionsstörung durch Eisen- und Calciumpräp. und Antazida
Ca. 20 min Abstand zur ersten Nahrungsaufnahme
Beim selben Präparat bleiben
T4 (Levothyroxin) HWZ 1 Woche
T3 (Liothyronin) HWZ 1 Tag
80% von T3 entsteht durch Konversion im Blut aus T4
T4 – Dosis: 1,0 – 1,5 µg / kg KG
Therapie mit Schilddrüsenhormonen
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Janssen OE, THY 2 / 2017
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Janssen OE, THY 2 / 2017
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Janssen OE, THY 2 / 2017
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66 year-old woman with a history of euthyroid multinodular
goiter
TSH 1.8 mU/mL, fT4 11.6 pg/mL and fT3 2.9 pg/mL
100 mL contrast agent was administered intravenously
giving a total iodine load of 35 g
(Hyperthyroidism) Less than 24 h after the CT, the patient
complained of cardiovascular symptoms (tachycardia,
increased blood pressure), sweat and tremor, etc.
TSH 0.01 mU/mL, fT4 29.6 pg/mL, T3 6.9 pg/mL
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A dose of ICM used in a typical imaging procedure has a volume between 100 and 200
mL and contains about 13,500 μg of iodide and 15 – 60 g of bound iodine that may be
liberated as free iodide. This is actually an acute iodide load of 90 to several hundred
thousand times the recommended daily intake of iodide (150 μg).
The odds ratio (OR) for developing hyperthyroidism has been estimated to 1.98[95% confidence interval (CI) 1.08 - 3.06] (6).
The timing of onset may be up to 12 weeks after ICM administration.
TSH 0,3-4,0 mU/L
keine Autonomie bekannt
nichts
Autonomie bekannt
Irenat-Tropfen
3 x 20Tropfen
(1 Tag vor bis 10
Tage danach)
TSH <0,3 mU/l
kein KM !!!
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Bolk et al., Clin Endocrinol 2007 Jan;66(1):43-8
Tag versus Nacht-Einnahme von Levothyroxin
p<0.01 p<0.01 p<0.01
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Hyperthyreose
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Gehirn
Haare
Herz
Darm
Gewicht
Temperatur
Knochen
Nägel
Haut
Symptome der Überfunktion
Psychose
Rhythmusstörungen
Schwitzen
Durchfall
Gewichtsabnahme
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Überfunktion (Hyperthyreose)
warmer Knoten (Autonomie) Entzündung (Morbus Basedow)
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Therapie des warmen Knotens
Radiojodtherapie Operation
Thyreostatika
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Diagnose des Morbus Basedow
UltraschallBlutuntersuchung: TSH, T4, (T3)
TSH-Rezeptor-Antikörper
(TRAK)
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Therapie des Morbus Basedow
Radiojodtherapie Operation
Thyreostatika
Ca. 1-1,5 Jahre
Behandlung
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Thyreostatika (= Schilddrüsenblocker)
• Carbimazol 5, 10 mg HEXAL® von Hexal
• Carbimazol 5 mg Henning; 10 mg Henning von Sanofi-Aventis
• Favistan® Tabletten; -Injektionslösung von Temmler Pharma
• Irenat® Tropfen von Bayer Vital
• Methizol® SD 5 von Philopharm
• Propycil® 50 von Admeda
• Thiamazol 5, 10, 20 mg HEXAL® von Hexal
• Thiamazol 5 mg, 20 mg Henning; 40 mg inject. Henning von
Sanofi-Aventis
• Thyrozol® 5, 10, 20 mg von Merck
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Propylthiouracil
Thiamazol
Carbimazol
Carbimazol ist ein «Prodrug» von Thiamazol.
Es wird im Körper vollständig zu Thiamazol
umgewandelt.
15 mg Carbimazol = 10 mg Thiamazol.
Thyreostatika
3 x tgl.
1 x tgl.
1 x tgl.
Dies beruht auf einer reversiblen Blockierung der
Schilddrüsen- Peroxydase, des für den Einbau von
Jodid in das Thyreoglobulin verantwortlichen
Enzymes.
Jod
Kolloid
TGTPOx
T4 T3Dejodasenx
In hohen Dosen vermindert Propylthiouracil zudem
die periphere Konversion von Thyroxin (T4) zu
Trijodthyronin (T3).
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NW: Thyreostatika
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Selen verbessert die Augensymptomatik (E.O.) bei M. Basedow
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Selenium Placebo Pentoxifylline
improved
unchanged
worse
GO
-Sco
re
Marcocci C et al. N Engl J Med 2011; 364(20):1920-193
2 x 100 µg
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Schwangerschaft und
Schilddrüse
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Glinoer et al., JCEM 1990,71(2):276-87
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ß-HCG
ß-Kette
LH FSH TSH
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TSH-Referenzwerte in der Schwangerschaft
0.1 - 2.5 0.2 - 3.0 0.3 - 3.0 mU/l
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Zusätzliche Jodgabe in der
Schwangerschaft und Stillzeit ist wichtig
Gehirn
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Neuropsychologische Entwicklung der Kinder von
Müttern mit Hypothyreose während der Gravidität
Haddow NEJM 341:549, 1999
IQ Scores von 7 – 9 -jährigen Kindern…
… gesunder
Mütter
… hypothyreoter Mütter
(TSH > 4,5 mU/l)
p-Wert
IQ Punkte (Wechsler) Ø 107 100
(unbehandelt)
0.004
IQ Punkte (Wechsler) Ø 107 111
(insuff. T4 Substitution)
0.259
IQ Punkte (Wechsler)
< 855 % 19 %
(unbehandelt)
0.08
n = 124 48 (unbehandelt)
14 (insuff. T4 Substitution)
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FINDINGS:
Data for child IQ were available for
3839 mother-child pairs, and MRI
scans were available from 646
children. Maternal free thyroxine
concentrations showed an inverted
U-shaped association with child IQ
(p=0·0044), child grey matter
volume (p=0·0062), and cortex
volume (p=0·0011). For both low
and high maternal free thyroxine
concentrations, this association
corresponded to a 1·4-3·8 points
reduction in mean child IQ.
Maternal thyroid-stimulating
hormone was not associated with
child IQ or brain morphology. All
associations remained similar after
the exclusion of women with overt
hypothyroidism and overt
hyperthyroidism, and after
adjustment for concentrations of
human chorionic gonadotropin,
child thyroid-stimulating hormone
and free thyroxine
or thyroid peroxidase antibodies
(continuous or positivity).
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Diaplazentarer Austausch
Mutter Plazenta Fetus
Jodid
TSH TSH
T3,T4
SD-AK
Thyreostatika
1. Der Fetus ist während der gesamten Schwangerschaft auf die Versorgung mit
Jodid durch die Mutter angewiesen.
2. Die Reifung des thyreoidalen Regelkreises dauert bis in die ersten Lebensmonate,
Beginn der Hormonsynthese ab ~10. SSW
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Bisschop et al., NEJM March 2014; 370, No 13, 1237
Neonatale Hyperthyreose durch unbehandelte Mutter mit Morbus Basedow
(TRAK 56 U/l; Norm <2)
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Prof. Dr. med. B. L. Herrmann
Endokrinologie /// Diabetologie /// Innere Medizin
Facharztpraxis und Labor
Springorumallee 2 – 44795 Bochum
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Apotheker, 28.Juni 2017 in Dortmund
Pharmakotherapie von
Schilddrüsenerkrankungen