Pflichtseminar Funktionelle Pathologie

Univ. Prof. Dr. Erika Jensen-Jarolim

Latex Allergie• Was ist Latex ?

• Wo kommt Latex vor ?

• Was sind Latex Allergene ?

• Wer hat ein Risiko für Latex Allergie ?

• Pathophysiologie der Latex Allergie

• Management von Latex Allergikern in der Praxis

• Zukünftige Strategien

Latex Allergie• Gummibaum aus Brasilien: Hevea brasiliensis

• 1876: Samen kamen nach London (Henry Wickham)

in das tropische Herbarum

• 1877: 22 Setzlinge nach Singapur gebracht

• 1900: Entwicklung der „Tap“ Technik

Entwicklung des „Bud grafting“

für Hochertrags-Klone

• Plantagen und Farmen

Latex• Thailand

• Indonesien

• Malaysia

• Sri Lanka

Latexproduktion

Naturkautschuk Latex

• Thailand 1 635 000 168 000

• Indonesien 1 324 000 26 000

• Malaysia 777 000 109 000

• Sri Lanka 68 000 3 000

(Tonnen im Jahr 1995)

Sap

CambiumLatex

Rinde

Latex• „Latex Rubber Tapping“

(1 x / 2a)

• Koagulation: „Cup lump“

• Stabilisator (Ammoniak): „Latex“

Latex (Hevea b.): Polymer (cis-1,4-Polyisopren)

• Cup lump: Prozessierung mit Hitze

• Latex als Flüssigkonzentrat:

Konzentrierung, weitere Stabilisierung

60 % Gummi, 40% Wasser, Proteine,...

Vulkanisieren (Erhitzen mit Schwefel)

Akzeleratoren

(Thiuram, Mercaptobenzothiiazol, Carbamat)

Antioxidantien (z.B. substituierte Phenole)

Gutta-percha (Palaquim tree) (trans-Polyisopren)

Latex Allergie• Was ist Latex ?

• Wo kommt Latex vor ?

• Was sind Latex Allergene ?

• Wer hat ein Risiko für Latex Allergie ?

• Pathophysiologie der Latex Allergie

• Management von Latex Allergikern in der Praxis

• Zukünftige Strategien

Latex Allergene

in der MedizinAnästhesie:

Handschuhe, Schläuche, Masken, Endotrachealtuben, ...

Zahnheilkunde:

Handschuhe, Aufbißblock, Zahnpolierer, Gummitücher,...

Latex Allergene in der MedizinAllgemeinmedizin:

Bandagen, Sonden, Gummistopfen,

Injektionsbestecke,

Blutdruckmanschetten,

Durchstichflaschen, Dialysegeräte,...

Latex Allergene im Haushalt• Kleber

• Babyflaschensauger

• Spielzeug

• Luftballone, Tauchbrillen,...

• Kleidung

• Reifen

• Handschuhe

Latex Allergene privat• Kondome

• Kleidung...

Latex Handschuhe: Produktion• Latex Flüssigkonzentrat:

Vulkanisieren (Erhitzen mit Schwefel)

Akzeleratoren (Thiuram, Mercaptobenzothiiazol, Carbamat)

Antioxidantien (z.B. substituierte Phenole)

• Tauchbäder- Aufrauhen- Härtung - Auslaugen -- Trocknung - Vulkanisation- Sterilisation- Waschen - Verpackung

• Puder: Maisstärke...bis 12 h aerogen Latexpartikel nachweisbar !

Handschuhe: Alternative Produkte

Produktname Material Company

• Dermapren Neopren Ansell Inc.

• Neolon Neopren Becton-Dickinson

• Elastyren Styren butadien Hermal Pharm. Inc.

• Flexam Polyvinylchlorid Baxter

• SensiCare, Trutouch Polyvinylchlorid Becton-Dickinson

• Tactylon Styren ethylen but. SmartPractice

Latex Allergie: Kreuzreaktivität• Banane

• Avocados

• Kiwi

• Kastanie

• Kartoffel

• Tomaten

• Mangos

Latex Allergie• Was ist Latex ?

• Wo kommt Latex vor ?

• Was sind Latex Allergene ?

• Pathophysiologie der Latex Allergie

• Wer hat ein Risiko für Latex Allergie ?

• Management von Latex Allergikern in der Praxis

• Zukünftige Strategien

Latex Allergene: Proteinantigene aus Naturlatex

- Antikörper mediierte Immunantwort - SOFORT

Haptene und Metallionen aus Latex-Prozessierung

- Zell mediiert - VERZÖGERT

Defense-related proteins

induziert durch Stress:• Pathogene,

• Wunden

• Chemikalien

• Phytohormone

• Schwermetalle

• Ozon, UV

PR-Proteine

Pathogenesis-related ProteineFamilie Eigenschaft kDa

• PR-1 antifungal 14-17• PR-2 endo-beta-1,3-glukanasen, 31-35• PR-3 endochitinasen 30• PR-4 antifungal, endochit. Aktiv. 13-15• PR-5 antifungal, Thaumatin-like, Osmotin• PR-6 Proteaseinhibitoren 6-13• PR-7 Endoproteasen• PR-8 Chitinasen, Lysozym• PR-9 Peroxidasen• PR-10 Ribonukleasen• PR-11 Endochitinase Aktivität

Andere Pflanzenproteine zur Verteidigung• Thionine• nonspez. Lipid Transfer Proteine (ns-LTPs)• 2S Speicher Albumin• Patatin• Ribosomen-inaktivierebndes Protein (RIPs)• Polygalakturonase Inhibitor Protein (PGIPs)• Nonenzymatische Chitin-bindende Proteine (Hevein, Lektine,...)• Pflanzen Defensine• Cystatine• Prolamin Speicherprotein• Vicillin (7S)• Speicherproteine

Identifizierte Natur Latex AllergeneName Trivialname Physiolog. Rolle

• Hev b 1 Rubber elongation factor rubber biosynthesis• Hev b 2 beta-1,3-glucanase defense-related Protein• Hev b 3 small rubber-particle protein rubber biosynthesis• Hev b 4 Microhelix component defense-related Protein?• Hev b 5 acidic latex protein ?• Hev b 6.01 prohevein, hevein preprotein defense-related Protein• Hev b 6.02 hevein latex coagulation• Hev b 6.03 prohevein C-terminal domain• Hev b 7 patatin-like protein defense-related Protein• Hev b 8 latex profilin structural protein• Hev b 9 latex enolase ?• Hev b 10 MN-superoxide dismutase ?

Latex Allergene: Proteinantigene aus Naturlatex

- Antikörper mediierte Immunantwort - SOFORT

Haptene und Metallionen aus Prozessierung

- Zell mediiert - VERZÖGERT

Latex Allergie• Was ist Latex ?

• Wo kommt Latex vor ?

• Was sind Latex Allergene ?

• Wer hat ein Risiko für Latex Allergie ?

• Pathophysiologie der Latex Allergie

• Management von Latex Allergikern in der Praxis

• Zukünftige Strategien

Latex Allergie - Risiko• Häufige und frühe OPs

• Häufiger Latex Kontakt, z.B. beruflich

• Atopiker

• Allergiker mit bekannten NM Symptomen

gegen Banane, Avocados, Kiwi, Kastanie,

Kartoffel, Tomaten, Mangos

Spina bifida:occulta oder cystica

Patienten meist

Harn- und

Stuhlinkontinenz,

schlaffe Beinparese

Spina bifida:Häufige und frühe Operationen

Oft zeitlebens motorische und sensorische Behinderung

Früherkennung Spina bifida: Ultraschall

Erweiterte WS posterior

zeigt Myelomenigozele

und Spina bifida an

90% Arnold-Chiari Typ II

Cervikale Spina bifida mit

Hydrocephalus internus

• Erweitertes Foramen occipitale magnum

• Verlagerung Kleinhirnwurm nach kaudal (Banana shape)

• Frontal: Lemon sign

Spina bifida: • Genetische Faktoren:

Ein Spina bifida Kind - 2. Kind Risiko 1 : 35

• Umweltfaktoren:

Schäden (?) innerhalb der ersten 25 SS Tage

Folsäuresubstitution (Vit. B9) verringert Chance

für 2. Spina bifida Kind um 72%

Gesunde Ernährung: Cerealien, grünes Gemüse,

Salate, Bohnen, Hefe,...

Latex Allergie• Was ist Latex ?

• Wo kommt Latex vor ?

• Was sind Latex Allergene ?

• Wer hat ein Risiko für Latex Allergie ?

• Pathophysiologie der Latex Allergie

• Management von Latex Allergikern in der Praxis

• Zukünftige Strategien

Latex Allergie - Pathophysiologie• Medizinische Exposition - Sensibilisierung über Mukosa

Neuralrohrdefekte (Myelomeningozele/Meningozele, Spina bifida)Rückenmarks TraumenUrogenitale MißbildungenNeurogene Blase

Typ I Überempfindlichkeit

• Berufsbedingte Exp. - Sensibilisierung über Haut oder aerogenPflegeberufeIndustriearbeiter

Typ IV Überempfindlichkeit

DD: Irritative Dermatitis - nicht immunmediiert

Latex Allergie: Typ I Überempfindlichkeit

Erstbeschreibung schwerer Latex Allergien 1984

Inzidenzen:

• Spina bifida Patienten 18 - 40%

(Food and Drug Administration FDA Report 1991)

• Pflegeberufe 15 - 17%

• Atopiker beruflich exponiert: 25 - 30%

Eigenschaften von Latex Allergenen

die Typ I Reaktionen hervorrufen • Proteine (induzieren auch T-Zell Antwort)

• Enzymaktivitäten

• Niedrige Dosis

• Niedriges Molekulargewicht

• Löslichkeit

• Stabilität

• Inhalt von Peptiden für MHC Klasse II Bindung

Identifizierte Natur Latex AllergeneName Trivialname Physiolog. Rolle

• Hev b 1 Rubber elongation factor rubber biosynthesis• Hev b 2 beta-1,3-glucanase defense-related Protein• Hev b 3 small rubber-particle protein rubber biosynthesis• Hev b 4 Microhelix component defense-related Protein?• Hev b 5 acidic latex protein ?• Hev b 6.01 prohevein, hevein preprotein defense-related Protein• Hev b 6.02 hevein latex coagulation• Hev b 6.03 prohevein C-terminal domain• Hev b 7 patatin-like protein defense-related Protein• Hev b 8 latex profilin structural protein• Hev b 9 latex enolase ?• Hev b 10 MN-superoxide dismutase ?

Pathophysiologie der Latex Allergien:

Typ I oder Typ IV

nach Coombs & Gell

Typ I Typ IV

• NK 1.1+ CD4 T-Zellen bilden frühes IL-4 nach CD1 Kontakt

• Naive CD4 T-Zellen werden geprimt und zu TH2 T-Zellen

• TH2 sezernieren IL-4 - Isotyp Switch - IgE

Frühes IL-4: Rolle für IgE Produktion

IgE sensibilisieren Mastzellen, Granulozyten

MMC MMC CTMC

Ingestion Inhalation Intravenös

Mastzell Aktivierung

Diarrhoe, Erbrechen

Bronchitis, Husten, Asthma

Blutdruckabfall

Schock

Latex Allergie Typ IGefahr des anaphylaktischen Schocks auch unter Antihistaminika Prämedikationbesonders unter Operationen

1 per 5000 - 25 000 AnästhesienABER signifikante Mortalität (3,4%)

Gefährdet sindLatexexponierte Personen, besonders • Spina bifida Patienten - Pflegepersonal - Atopiker • Patienten mit ungeklärten anaphylaktischen Episoden

Latex Allergie• Was ist Latex ?

• Wo kommt Latex vor ?

• Was sind Latex Allergene ?

• Wer hat ein Risiko für Latex Allergie ?

• Pathophysiologie der Latex Allergie

• Management von Latex Allergikern in der Praxis

• Zukünftige Strategien

Latex Allergie Typ I

Testung der Risikopatienten präoperativ:

• Problem erkennen! • Krankengeschichte !• Skin Prick Test• RAST (65 - 95% positiv)• Ausweis bei Allergie

Latex Allergie Typ I

Präoperative Maßnahmen:• Latex-freier OP: erster Patient am Tag• Anästhesie und OP Ausrüstung Latex-frei:

GlasspritzenMedikamente aus Glasampulleni.v. Verabreichung Latex-freiNeopren BallonNeopren Handschuhe,...

Diagnose der Latex Anaphylaxie• Respiratorische Sy:

LarynxödemBronchospasmusLungenödem

• Kardiovaskulär:HypotensionTachykardieherabgesetzter Gefäßwiderstand

• Haut:UrtikariaAngioödeme Zunge und OropharynxPeriorbitales und periorales Ödem

Therapie der Latex AnaphylaxieInitial:• Stop Latexexposition• Freihalten der Luftwege und O2-Gabe• OP, Anästhesie abbrechen• Intravaskuläre Volumensubstitution (2-4 l)• Epinephringabe

Sekundär:•Antihistaminika•Katecholamin Infusion•Korticosteroide•Aminophyllin•Albuterol•Na-Bicarbonat

Pathophysiologie der Latex Allergien:

Typ I oder Typ IV

nach Coombs & Gell

Typ I Typ IV

Gummichemikalien• Vulkanisiermittel: kolloidaler Schwefel• Vulkanisationsbeschleuniger:

Thiurame (TMTD, TMTM, TETD, DPTD), Dithiocarbamate (ZBC, ZDC, ZDMC, DPG), Thiazole (MBT, CBS, MBTS, MOR, MBI), Aldehydamine, Guanidine

• Beschleunigeraktivatoren: Zinkoxid, Stearinsäure,...

• Vulkanisationsverzögerer: Benzoesäure, Phthalsäureanhydrid

• Alterungsschutzmittel: IPPD, CPPD, DPPD, PBN, DOD

• Ozonschutzmittel, Verdickungsmittel, Füllstoffe, Pigmente,Weichmacher, Koaguliermittel, Formentrennmittel

Sensibilisierende GummichemikalienIn Haushaltsgummi• Thiurame• Dithiocarbamate• Mercapto-VerbindungenIn Industriegummi• Alterungsschutzmittel: PPD-Gruppe,• Phenyl--naphthylamin (PBN), Diphenylguanin (DPG)

Gruppenreaktionen: Kreuzreaktivität

Zwei Zell-Kompartimente

Cytosol Antigene: CD8+ CTLs

Vesikuläre Antigene: CD4+ (TH1 = inflammatory T-cells; oder TH2 = helper T cells)

Pathogene und-Produkte: im Cytosol oder Vesikeln

CTL TH1 TH2

APCs: Aufnahme, Prozessierung, Präsentation des Antigens

TH1 Effektorzelle erkennt Antigen: Zytokine erhöhen Permeabilität, Adhäsivität

Rekrutierung von T Zellen, Phagozyten, Plasma: entzündliches Infiltrat

24 - 72 h

Dynamik einer Typ IV Reaktion: Verzögert

APCs: Antigenpräsentation an TH1-Zellen

Chemokine Zytokine Zytotoxine

Chemokine IFN- TNF-, TNF- IL-3, GM-CSF

Makrophagen Rekrutierung

Makrophagen Aktivierung

Gewebszerstörung, Adhäsionsmoleküle

Monozyten Produktion KM

Amplifikation der Immunantwort:

Verzögerung

Allergisches

Kontaktekzem Typ IVtypisch Handekzem • Erythem, Papeln, Vesikel, Nässen, Juckreiz

Latex Allergie• Was ist Latex ?

• Wo kommt Latex vor ?

• Was sind Latex Allergene ?

• Wer hat ein Risiko für Latex Allergie ?

• Pathophysiologie der Latex Allergie

• Management von Latex Allergikern in der Praxis

• Zukünftige Strategien

Strategien gegen

• Deklaration von Latex in medizinischen Produkten

• Isolierung / Erzeugung von Latex Allergenen für

Desensibilisierung

• Standardisierte Extrakte zur Testung

• Kooperation mit der Industrie:

Entwicklung Latex-freier Produkte