UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO

Patologie e le loro cure: i disturbi alimentari

Paolo Magni

I DISTURBI DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE

cenno storico

ANORESSIA NERVOSA

termine coniato nel 1878

apparso nel DSM III nel 1980

DISTURBI DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE (DCA)

Definizione e classificazione

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-DSM IV

• Anoressia nervosa (paradigma di malattia psiconeuroendocrina) Restricting type Binge-eating/purging type

• Bulimia nervosa Purging Non-purging

• Binge eating disorder (obesità BED)

• Disturbi dell’alimentazione non altrimenti specificati

Anoressia nervosa: Diagnosi (DSM IV) • Peso inferiore a 85% del peso previsto

• Paura di diventare grassi

• Alterata percezione della propria condizione

• Amenorrea secondaria

Sottotipi clinici di Anoressia Nervosa

Restricting Type: attua una restrizione calorica e non include abbuffate o uso di lassativi

Binge Eating/Purging Type: include abbuffate e “purging behavior” (vomito, abuso di lassativi, diuretici)

EPIDEMIOLOGIA (Hoek, 2003)

Prevalenza Anoressia nervosa: 0,3% (giovani donne) Bulimia nervosa: 1% (giovani donne) 0,1% (giovani maschi)

(fino al 20% delle ragazze al College USA sono bulimiche; 1% anoressiche)

Incidenza Anoressia nervosa: 8 casi per 100.000/anno Bulimia nervosa: 12 casi per 100.000/anno

L’incidenza di AN è aumentata nell’ultimo secolo e in particolare dagli anni 1970

rapporto M/F: 0.5-1/10

•  Possibili sintomi associati

calo ponderale, febbre, dolore addominale, ittero, dolore articolare, modificazioni delle abitudini intestinali, stato di emotività, problemi comportamentali, depressione con disturbi del sonno, disfunzione sessuale, incapacità di concentrazione, paura di aumento di peso, eccessiva attività fisica

•  Fattori di rischio

•  sociali

–  Pressione sociale

–  Ossessione per la magrezza

–  “magro ti farà bene, magro è poter essere in controllo, magro è meglio”

•  familiari

–  depressione, alcolismo

–  Conflitti/traumi familiari, deprivazione parentale, abuso fisico, sessuale, emozionale

GRUPPI AD ALTO RISCHIO

•  Femmine (circa il 10% dei pazienti con DCA sono maschi - atleti, attori, omosessuali, bisessuali, o con disturbi della identità o delle relazioni di genere - )

•  Età 12-25 anni

•  Scelte di carriera che implicano magrezza (danzatrici, atlete, modelle)

•  Donne con elevata pressione a raggiungere obiettivi

•  Atlete/i di elite

•  Storia familiare di DCA, depressione, alcolismo, abusi familiari

Segni premonitori di DCA

•  Computo eccessivo delle calorie/diete •  Senso di colpa e vergogna dopo il pasto •  Frequente misurazione del peso •  Vomito secretivo, andare in bagno immediatamente dopo il

pasto •  Bassa autostima, intensa necessità di perfezione •  Elevata sensibilità alle critiche •  Vedersi/sentirsi grassi quando il peso è basso o normale •  Abbuffate, uso di diuretici/lassativi, ecc. •  Umore irritabile, depresso, isolamento sociale e

intolleranza verso gli altri

Segni premonitori: Anoressia

•  Eccessive diete, comportamento alimentare bizzarro

•  Rifiuto di mangiare davanti ad altri •  Esercizio fisico compulsivo nonostante il peso

basso

ANORESSIA NERVOSA

Mortalità: 5-20%, per squilibrio elettrolitico, malnutrizione, aritmie cardiache, suicidio

Prognosi migliore per gli adolescenti rispetto agli adulti

Ruolo dell’ambiente sociale e culturale e della pressione psicosociale: maggiore per la bulimia rispetto alla anoressia (Keel, 2003)

Sintomi e segni presenti nell’Anoressia Nervosa

•  ridotta attività dell’asse gonadico (regressione prepuberale del pattern secretorio di LH (picchi con ampiezza ridotta e presenti durante il sonno)

• amenorrea, osteoporosi

•  problemi della termoregolazione •  intolleranza al freddo, lanugo

•  alterazioni cardiovascolari e ematologiche •  anemia, aritmie, ipotensione, bradicardia

•  riduzione del metabolismo basale

•  alterazioni dell’appetito???

•  alterazioni dei sistemi di neuropeptidi e neurotrasmettitori implicati nel controllo del comportamento alimentare ???

Anoressia Nervosa •  Mantenimento della dieta fino alla emaciazione •  Anche dopo aver perso oltre il 25% del peso corporeo, la dieta viene

proseguita •  Percezione distorta della propria immagine corporea •  Atteggiamento quieto, non impulsivo, assenza di spontaneità,

perfezionismo •  Circuito di automantenimento: anoressia-fame-ossessione circa il cibo-

paura di mangiare in eccesso-restrizione alimentare continua

•  AN viene osservata anche in bambine di 9-10 anni

•  Presenza di ridotta socializzazione e autostima alla pubertà

•  Trattamento estremamente difficile, con una latenza di circa 6 anni in media fra inizio del trattamento e valutazione di eventuali progressi

Anoressia: complicanze mediche •  Cardiovascolari: ipotensione, aritmie

•  Endocrine: amenorrea, deficit estrogenico, ipotiroidismo funzionale (sindrome da bassa T3)

•  Gastrointestinali: ritardato svuotamento gastrico, costipazione

•  Ematologiche: depressione del midollo osseo, anemia

•  Metaboliche: coma ipoglicemico, malnutrizione grave

•  Renali: ridotta funzionalità, calcoli renali

•  Osteoporosi, ipotermia, intolleranza al freddo

EZIOPATOGENESI

• Teorie Biologiche

• Teorie Comportamentali

• Teorie Socioculturali

• Teorie basate sulla famiglia

Massa grassa

Nutrienti

Ormoni

Intestino (segnali ormonali e nervosi)

cervello

Ipotalamo Tronco encefalico

Ormoni pancreatici

Palatabilità Memoria

Comportamento

Ricerca del cibo Selezione del cibo Assunzione del cibo Termogenesi

COMPORTAMENTO ALIMENTARE E METABOLISMO ENERGETICO

PHYSIOLOGICAL SIGNALS INVOLVED IN THE REGULATION OF ENERGY BALANCE

Hypothalamic control mechanisms

PNS

Hunger/ satiety

External cues

Gut BAT Pancreas

ACTH

Insulin Glucocorticoids

CCK

Leptin

Higher brain centers

WHITE ADIPOSE TISSUE

Heat

NPY/AgRP CRH

Adrenals

Ghrelin

Adiponectin other adipokines

POMC/CART

Insulin

Leptin

Ghrelin PYY 3-36

GLP-1-DPP-IV

MECCANISMI DI REGOLAZIONE DI FAME E SAZIETÀ:

SISTEMA RIDONDANTE DI SEGNALI

Strutture centrali (ipotalamo-tronco encefalico)

Organi periferici (pancreas, adiposo, tratto G-I, ecc.)

Altre aree cerebrali implicate nei meccanismi di ricompensa (amigdala, ippocampo, sostanza nera, n. accumbens, ecc.)

Endocannabinoids and CB1 receptor activation

Central nervous system Peripheral tissue

↑Appetite ↑Motivation to eat/smoke

Gelfand EV, Cannon CP. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1919-26. Pagotto U et al. Ann Med. 2005;37:270-5.

↑Lipogenesis Altered glucose metabolism

Adipose tissue

Liver GI tract

Skeletal muscle

Hypothalamus Limbic system

Dominant Agouti Yellow obese mouse e non-agouti lean black mouse

AVY/a a/a

la produzione ectopica di proteina agouti antagonizza l’ alfa-MSH

•  cute: manto giallo

•  cervello: antagonismo ai recettori MC4R con obesità

Genomica dell’anoressia nervosa e dei DCA

Geni candidati: food intake, spesa energetica, reward, reinforcement

Linkage con varie regioni e con polimorfismi/mutazioni dei seguenti geni:

Serotonin 2A receptor gene AN Melanocortin receptor 4 (MC4-R) binge eating Leptin (e leptin receptor) binge eating Neuropeptide Y ? Dopamine receptors D3-D4 ? Dopamine transporter (DAT) binge eating Brain-derived neurotrophic factor (BDNF - Met66) AN (R)

Il polimorfismo Val66Met di BDNF è associato anche a disturbi dell’umore, depressione e ansietà

Fattori di origine adipocitaria coinvolti nel controllo del metabolismo energetico

angiotensinogeno

estrogeni

leptina

PAI-1

IL-6

TNF-alfa

retinol binding protein (RBP)

acylating stimulating protein (ASP)

cholesterol ester transfer protein (CETP)

lattato

NEFA

adiponectina

resistina NO-sintasi visfatin

proteina di 146 aa (16 kDa) struttura correlata alle citochine di classe I

espressione e secrezione ubiquitaria, prevalente nell’adiposo (anche cervello, ipofisi ant., stomaco, placenta)

informa le strutture centrali sulle riserve di energia, induce sazietà e aumento della spesa energetica attraverso un aumento dell’attività simpatica

Ha azioni permissive sulla funzionalità riproduttiva e altre azioni (proliferazione cellulare, angiogenesi, metab. osseo, emopoiesi, ecc.)

LEPTINA

Genotipo: mutazione nel gene della leptina

Fenotipo: Assenza di leptina circolante Obesità Iperfagia Infertilità

La somministrazione di leptina corregge eccesso di peso, iperfagia e infertilità

ipotalamo

NPY

Leptina metabolismo Appetito (bilancio energetico negativo)

Riduzione della massa adiposa Massa adiposa

sopra il “set point”

Risposta al calo ponderale

Redrawn from Ahima et al., 2001

LEPTINA E REGOLAZIONE DELL’APPETITO E DELLA SPESA ENERGETICA

DEFICIT DI LEPTINA E TERAPIA CON LEPTINA

V

V

V V

V

LEPTINA

PESO CORPOREO % MASSA GRASSA

Testicular and seminal vesicle weights Ovarian and

uterine weight

Exogenous leptin

replacement

Inadequate adiposity

Adequate adiposity

High leptin levels

Adequate nutrition Ob/ob mouse Inadequate nutrition

Obesity

Male Female

LH FSH

Sperm count

Leptin absent

REPRODUCTIVE INADEQUACY STERILITY

Low leptin levels

Redrawn from Rosenbaum M. et al.,1996

F (post-m)

fat mass (kg)

F (pre-m)

M

Lept

in (

ng/m

L)

100

50

0

10 60 90 30

Ormone oressigeno: stimola l’appetito e riduce la spesa energetica antagonizzando l’azione della leptina a livello ipotalamico

Peptide acilato di 28 aa, prodotto principalmente dallo stomaco

Ligando endogeno del recettore GHS-R

Stimola il rilascio di GH dall’ipofisi

GHRELINA

AZIONI BIOLOGICHE DELLA GHRELINA

Ghrelina: funzioni fisiologiche

Azione oressizzante

Nell’uomo:

inizialmente, descritto un aumento dell’appetito come effetto collaterale in corso di studi sull’azione di un agonista sintetico del GH (Ghigo, 2000)

Presenza di un ritmo della secrezione di ghrelina, con picco massimo alle ore 02.00

- elevati livelli di ghrelina circolante a digiuno - innalzamento pre-pasto dei livelli di ghrelina (2x), come segnale di fame--> inizio del pasto

- il pasto riduce rapidamente i livelli di ghrelina circolante

Ghrelina: modificazioni in condizioni patologiche

Anoressia nervosa e bulimia nervosa

l’anoressia nervosa è una condizione cronica di bilancio energetico negativo

* i livelli di ghrelina a digiuno sono in media due volte superiori in ragazze con anoressia nervosa a confronto di soggetti con magrezza costituzionale, tendono a valori normali dopo rinutrizione:

GHRELINA RIFLETTE LO STATO NUTRIZIONALE

Tali livelli sono più alti anche dopo assunzione di cibo

* simili risultati riscontrati in modelli di cachessia cardiaca nel ratto

Tessuto adiposo

Stomaco

Nucleo arcuato

POMC=pro-opiomelanocortin CART=cocaine and amphetamine-related transcript NPY =neuropeptide Y AGRP=agouti gene-related peptide

Nervo vago

LEPTINA

GHRELINA Insulina GH

GC

Digiuno

POMC\CART

Nucleo arcuato

modulata da:

nutrienti (glucosio, acidi grassi liberi (nutrient sensing)

leptina, ghrelina, adiponectina

POMC\CART

AMP-activated kinase : sensore metabolico intracellulare

Leptina e plasticità sinaptica

Farooqi et al., 2007

LA LEPTINA REGOLA LE RISPOSTE CEREBRALI A IMMAGINI DEL CIBO

LOW PLASMA LEPTIN LEVELS:! ! !! ! ! ! ! !! ! ! ! ! ANOREXIA NERVOSA!! ! ! ! ! ATHLETES!

HIGH PLASMA LEPTIN LEVELS: ! ! !! ! ! ! ! !! ! ! ! ! OBESITY!! ! ! ! ! HYPOGONADISM!

ANORESSIA NERVOSA

12 PAZIENTI DI SESSO FEMMINILE CON ANORESSIA NERVOSA RESTRICTER (AN-R) O BINGE-EATER (AN-BE) E 17 CONTROLLI

INDICE DI MASSA CORPOREA (BMI)

DOSAGGIO RADIOIMMUNOLOGICO DELLA LEPTINA

CORNELL SCORE (YBS-EDS)

(n) Eta’ BMI-in BMI-out Lep-in Lep-out

(anni) (kg/m2) (kg/m2) (ng/ml) (ng/ml)

AN-R (6) 20.8±2.4 12.6±1.6 15.9±1.2 1.1±0.1 4.0±3.0

AN-BE(6) 22.4±2.8 15.2±2.2 15.9±2.7 1.7±1.0 4.0±3.3

CONTROLLI (17) 27.0±3.4 20.7±1.3 11.0±5.9

Differenza significativa nel BMI tra ANR e ANBE, sia come valori basali sia come andamento nel tempo

BMI

Differenze non significative nell’andamento nel tempo della leptina totale

Leptina totale

RECETTORI PER LEPTINA (Ob-Rs)

Ob-Rb

Ob-Ra Ob-Rc Ob-Rd Ob-Rf

Ob-Re

Ob-Rb: long form (mainly hypothalamus) Ob-Ra, Ob-Rc, Ob-Rd: short forms (reproductive and other tissues) OB-Re: soluble (plasma binding protein)

Intracellular signals: JAK2-STAT3-SOCS3, MAP-kinase, PI3K-Akt

Uomo magro

Uomo obeso

Volume di eluizione (ml)

Lept

ina

(ng

/ fr

azio

ne)

Leptina libera Leptina ricombinante

Leptina legata

20

40

60

80

100

10 20 30 40 50

4

5

0

1

2

3

0

LEPTINA LIBERA E LEGATA IN UNA PAZIENTE CON ANORESSIA NERVOSA RESTRICTER

T1 ( INGRESSO ) T2 ( META’ DEGENZA ) T3 ( DIMISSIONI )

0 10 20 30 40 50 60 0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

0 10 20 30 40 50 60 0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

LEPTINA LIBERA

LEPT

INA

(ng

/ fra

zion

e)

VOLUME DI ELUIZIONE (ml) VOLUME DI ELUIZIONE (ml)

0 10 20 30 40 50 60 0.0

0.5

1.0

1.5

2.0 LEPTINA LIBERA

VOLUME DI ELUIZIONE (ml)

LEPTINA LIBERA E LEGATA IN UNA PAZIENTE CON ANORESSIA NERVOSA BINGE-EATER

0 10 20 30 40 50 60 0.0

0.5

1.0

1.5 LEPTINA LIBERA

0 10 20 30 40 50 60 0.0

0.5

1.0

1.5 LEPTINA LIBERA

0 10 20 30 40 50 60 0.0

0.5

1.0

1.5 LEPTINA LIBERA

LEPT

INA

(ng

/ fra

zion

e)

T1 ( INGRESSO ) T2 ( META’ DEGENZA ) T3 ( DIMISSIONI )

VOLUME DI ELUIZIONE (ml) VOLUME DI ELUIZIONE (ml) VOLUME DI ELUIZIONE (ml)

Kadowaki et al., 2005

ADIPONECTINA

Multimer formation of adiponectin

LEPTINA E ADIPONECTINA (ApN) IN ANORESSIA NERVOSA

Brichard et al., 2003

Criteri Diagnostici per Bulimia Nervosa

A) Episodi ricorrenti di abbuffamento Un episodio di abbuffamento si caratterizza per i seguenti aspetti: 1) mangiare entro un periodo discreto di tempo (es., 2 ore) una quantità di cibo che è chiaramente maggiore rispetto a ciò che un soggetto normale mangerebbe nello stesso tempo e nelle stesse circostanze 2) senso di mancanza di controllo sulla alimentazione (conclusione del pasto, quantità di cibo) durante tali episodi

B)  Comportamento compensatorio ricorrente per prevenire l’aumento di peso

C)  Abbuffate e comportamento compensatorio epr almeno due volte la settimana per 3 mesi

D) Il disturbo non compare esclusivamente durante gli episodi di anoressia nervosa

Due sottotipi clinici di Bulimia Nervosa

Purging Type: con regolare associazione di comportamento compensatorio agli episodi di abbuffata

Nonpurging Type: durante gli episodi di abbuffata, la paziente non utilizza un comportamento compensatorio

“purging”, ma associa attività fisica strenua e altro.

Segni premonitori: Bulimia

•  Sembra mangiare molto ma non aumenta di peso o sembra mangiare poco

•  Ampie fluttuazioni del peso •  Irritabilità, scarso controllo degli impulsi, abuso

di sostanze

•  Comorbidità con disturbi psicologici – Disturbo Borderline della Personalità

•  Complicazioni mediche •  Fattori psicologici •  Ricerca di perfezione e controllo •  Immagine corporea negativa

•  Fattori biologici

SINTOMI ASSOCIATI A BULIMIA NERVOSA

Bulimia: Binge/Purge •  Possibile ruolo della base genetica

•  Possibile associazione con: ansietà, depressione, alimentazione per alleviare lo stress, variazioni di peso, intolleranza al caldo, astenia

•  Uso di antidepressivi

•  La bulimia colpisce donne con peso normale, con episodi ricorrenti di abbuffate e purging

•  Si può avere alternanza di ridotta alimentazione autoimposta e comportamento “binge-purge” (con rapido consumo di elevate quantità di cibo in breve tempo e successivo frequente vomito)

•  Il vomito è autoindotto; vengono usati lassativi, diuretici, stimolanti e esercizio fisico eccessivo per evitare di aumentare di peso

•  La paziente può introdurre anche 10.000 Kcal in 30 minuti e attuare un comportamento “purging” 4-10 volte al giorno

•  Impulsiva, non riduce l’assunzione di cibo, che assume per sentirsi bene

•  Assenza di autostima

BULIMIA NERVOSA: APPORTO ENERGETICO (Alpers et al., 2004)

Controlli Bulimia Nervosa

Totale (Kcal) 2227,98 ± 469,90 4274,79 ± 3942,44 Pasti extra-abbuff. (Kcal) 2227,98 ± 469,90 1117,91 ± 668,59 Pasti-abbuffata (Kcal) - 1941,59 ± 1031,58

Range abbuffate : > 80% con > 1000 Kcal (max 10.479 in un caso)

Complicazioni Mediche : Bulimia

•  Cardiovascolari: insufficienza cardiaca, edema periferico

•  Endocrine: irregolarità mestruali, ridotti livelli di ormoni

dell’asse riproduttivo

•  Disidratazione, alterazioni elettrolitiche

•  Gastrointestinali: costipazione, ritardato svuotamento gastrico, sanguinamento gastrointestinale, ulcere, sindrome da malassorbimento, riflusso gastroesofageo

•  Ipoglicemia, carie dentaria

Differenze e somiglianze tra Anoressia Nervosa e Bulimia Nervosa

Attuali conoscenze sul “binge eating disorder”

Definizione: episodi ricorrenti di abbuffata, senza comportamento estremo di controllo del peso

Clinica: frequenti abbuffate (come BN), elevata associazione con obesità, assente o occasionale comportamento “purging”, frequente tratto depressivo

Distribuzione: insorge a circa 40 anni, 25% maschi

Patogenesi: poco o nulla studiata

Decorso: non ben stabilito

Risposta al trattamento: talora migliore di AN e BN, ma non studi a lungo termine

Disturbi del Comportamento Alimentare

•  Comorbidità con depressione – Associazione tra eating disorders e depressione – Efficacia di farmaci antidepressivi e antiansia nella

bulimia – Alcuni ricercatori propongono che gli eating

disorders sono una forma di disturbo depressivo dell’umore

Indagini di laboratorio

•  Emocromo con piastrine •  Ves •  Prot. tot + elettroforesi •  Colesterolo tot. + HDL •  Elettroliti •  Trigliceridi •  Glicemia •  Insulina •  Transaminasi, gamma Gt •  Creatinina

•  Ormoni tiroidei e frazioni

•  Ormoni sessuali •  Valutazione

immunologica •  Enzimi muscolari •  Gas analisi •  Zinco •  Rame

Trattamento

•  Terapia Comportamentale •  Terapia Cognitiva •  Terapia Cognitivo-Comportamentale •  Terapia Interpersonale •  Terapia breve “Solution-Focused” •  Terapia Familiare •  Terapia di Gruppo •  Intervento Psicofarmacologico (antidepressivi)

Riabilitazione Psiconutrizionale

• Raccolta dell’anamnesi alimentare • Presenza/assistenza durante i pasti • Concorda il menù con la paziente • Predisposizione dello schema alimentare nelle varie fasi del percorso • Rilevamento dei rifiuti, delle fobie e delle difficoltà relativi ai cibi proposti • Verifica e discussione dei dati raccolti nel diario alimentare

• Rilevamento dei rituali e delle difficoltà relativi al pasto

• Adeguamento dello schema alimentare in rapporto al momento terapeutico ed alle singole capacità

• Verifica delle capacità di autonomia ed autogestione sul piano alimentare

• Coordinamento e svolgimento dei gruppi psicoeducazionali

• Coordinamento con il personale di reparto e di cucina

• Raccordo e confronto con gli altri membri dell’equipe

Atteggiamenti comportamentali verso il cibo:

• Preoccupazioni per il cibo • Collezione di ricette, libri di cucina

e menù • Bizzarre abitudini alimentari • Incremento del consumo di caffè,

tè e spezie • Attacchi bulimici

La strategia

• Contrastare ogni comportamento restrittivo

• Eliminare ogni riferimento a comportamenti dietetici e all’idea stessa di dieta

• Promuovere un comportamento alimentare il più possibile accettabile

Il peso corporeo

• Va concordato e la paziente va sempre informata

• Riferimento range • Non accettare valori di BMI inferiori a

20 • Tenere conto della storia ponderale

Regole del Percorso Psiconutrizionale

•  Le pazienti mangiano sempre in sala da pranzo comune

•  Non è permesso l’uso di alimenti speciali o personali

•  Non è consentito tenere cibo in camera •  Non sono consentiti scambi di alimenti tra le

pazienti •  L’orario dei pasti è concordato e deve essere

rispettato •  Il pasto deve terminare entro un’ora dall’inizio •  Non è consentito lasciare la stanza da pranzo prima

dell’orario stabilito

Obiettivi della riabilitazione psiconutrizionale (da Beaumont, 1995, modificato)

1.  Raggiungere e mantenere uno stato nutrizionale accettabile

2.  Ristabilire un comportamento alimentare “abbastanza normale”

3.  Far assumere un atteggiamento accettabile nei confronti del cibo

4.  Far recuperare capacità di risposte normali agli stimoli della fame e della sazietà

5.  Raggiungere e mantenere un peso corporeo accettabile

TRATTAMENTO

•  Accoglienza della persona e della famiglia

•  Diagnostica psicologica di valutazione della personalità e motivazione al trattamento

•  Indicazioni al trattamento psicologico •  Intervento nutrizionale •  Intervento farmacologico •  Intervento di sostegno (arte, danza,

gruppi di autoaiuto, gruppi genitori)

INDICAZIONI PER IL RICOVERO

•  CONDIZIONI FISICHE SCADUTE •  GRAVE SINDROME DEPRESSIVA •  CRISI BULIMICHE PLURIQUOTIDIANE •  SPERIMENTAZIONE DI NUOVI

MODELLI RELAZIONALI IN AMBIENTE “PROTETTO ”

Eating disorders Fairburn and Harrison The Lancet, 361, 407-416, 2003

Topiramate for binge-eating disorder associated with obesity Tata, Kockler Ann Pharmacother. 40:1993-7, 2006

2006 Canadian clinical practice guidelines on the management and prevention of obesity in adults and children

CMAJ 176, S1-S13, 2007

Anorexia nervosa Morris and Twaddle BMJ 334:894-8, 2007

The genetics of anorexia nervosa Bulik et al. Annu. Rev. Nutr. 27, 263-275, 2007