Pathogenesis of type 1 diabetes mellitus Authors George S Eisenbarth, MD, PhD David K McCulloch, MD Section Editor David M Nathan, MD Deputy Editor Jean E Mulder, MD Disclosures

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete. Literature review current through: Feb 2012. | This topic last updated: nov 22, 2010.

INTRODUCTION — Type 1A diabetes mellitus results from autoimmune destruction of the insulin-

producing beta cells in the islets of Langerhans [1]. This process occurs in genetically susceptible

subjects, is probably triggered by one or more environmental agents, and usually progresses over

many months or years during which the subject is asymptomatic and euglycemic. Thus, genetic

markers for type 1A diabetes are present from birth, immune markers are detectable after the onset

of the autoimmune process, and metabolic markers can be detected with sensitive tests once

enough ß-cell damage has occurred, but before the onset of symptomatic hyperglycemia [2]. This

long latent period is a reflection of the large number of functioning beta cells that must be lost

before hyperglycemia occurs (figure 1). Type 1B diabetes mellitus refers to non-autoimmune islet

destruction (Type 1B diabetes). (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic

syndromes".)

The pathogenesis of type 1A diabetes is quite different from that of type 2 diabetes mellitus, in

which both decreased insulin release (not on an autoimmune basis) and insulin resistance play an

important role. Genome wide association studies indicate that type 1 and type 2 diabetes genetic

loci do not overlap, although inflammation (eg, interleukin-1 mediated) may play a role in islet beta

cell loss in both types [3]. (See "Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus".)

The pathogenesis of type 1 diabetes mellitus will be reviewed here. The diagnosis and

management of type 1 diabetes are discussed separately. (See "Epidemiology, presentation, and

diagnosis of type 1 diabetes mellitus in children and adolescents" and "Prevention of type 1

diabetes mellitus" and "Management of type 1 diabetes mellitus in children and

adolescents" and "Associated autoimmune diseases in children and adolescents with type 1

diabetes mellitus".)

GENETIC SUSCEPTIBILITY — Polymorphisms of multiple genes are reported to influence the risk

of type 1A diabetes (including, HLA-DQalpha, HLA-DQbeta, HLA-DR, preproinsulin, the PTPN22

gene, CTLA-4, interferon-induced helicase, IL2 receptor (CD25), a lectin-like gene (KIA0035),

ERBB3e, and undefined gene at 12q) [4-10]. A meta-analysis of data from genome-wide

association studies confirmed the above associations and identified four additional risk loci

(BACH2, PRKCQ, CTSH, C1QTNF6) associated with an increased risk of type 1 diabetes [11].

In addition, some loci conferring shared risk for celiac disease (RGS1, IL18RAP, CCR5, TAGAP,

SH2B3, PTPN2) have been identified [12]. Most loci have small effects, and the variants studied are

common. The CCR5 association is of interest in that a 32-base pair insertion deletion in a

chemokine receptor, CCR5, results in a loss of function, and when homozygous, a twofold decrease

in risk of type 1 diabetes. (See 'MHC genes' below and 'Non-MHC genes' below and 'Association

with other autoimmune diseases' below.)

2

Genes in both the major histocompatibility complex (MHC) and elsewhere in the genome influence

risk, but only HLA alleles have a large effect, followed by insulin gene polymorphisms and

PTPNN22. The associations of other loci are of a magnitude that do not contribute to prediction of

disease but may implicate important pathways, such as CCR5.

It is estimated that 48 percent of the familial aggregation can now be ascribed to known loci, and

the major histocompatibility complex contributes 41 percent [6]. As an example, siblings with the

highest risk HLA DR and DQ alleles (eg DR3/DR4 heterozygotes), who inherit both HLA regions

identical by descent to their diabetic sibling, may have a risk of developing anti-islet autoimmunity

as high as 80 percent and a similar long-term risk of diabetes [13].

The lifelong risk of type 1 diabetes is markedly increased in close relatives of a patient with type 1

diabetes, averaging about 6 percent in offspring, 5 percent in siblings, and 50 percent in identical

twins (versus 0.4 percent in subjects with no family history) [1,14,15]. A monozygotic twin of a

patient with type 1 diabetes has a higher risk of diabetes than a dizygotic twin, and the risk in a

dizygotic twin sibling is similar to that in non-twin siblings [14].

MHC genes — The major susceptibility genes for type 1 diabetes (called IDDM1 for the MHC locus)

are in the HLA region on chromosome 6p [16,17]. This region contains genes that code for MHC

class II molecules expressed on the cell surface of antigen-presenting cells such as macrophages.

These MHC molecules consist of alpha and beta chains that form a peptide-binding groove in which

antigens involved in the pathogenesis of type 1 diabetes are bound. MHC binding of antigen allows

it to be presented to antigen receptors on T cells, which are the main effector cells of the destructive

autoimmune process (figure 2). (See "Major histocompatibility complex (MHC) structure and

function".)

The ability of these class II molecules to present antigens is dependent in part upon the amino-acid

composition of their alpha and beta chains. Substitutions at one or two critical positions can

markedly increase or decrease binding of relevant autoantigens and therefore the susceptibility to

type 1 diabetes [18,19]. In particular, more than 90 percent of patients with type 1 diabetes carry

either HLA-DR3,DQB1*0201 (also referred to as DR3-DQ2) or -DR4,DQB1*0302 (also referred to

as DR4-DQ8), versus 40 percent of controls with either haplotype; furthermore, about 30 percent of

patients have both haplotypes (DR3/4 heterozygotes), which confers the greatest susceptibility [17].

The prevalence of this high-risk genotype is remarkably high in some populations. As an example,

8.9 percent of healthy white teenagers in Washington state have the

DR4,DQB1*0302/DR3,DQB1*0201 genotype and 2.4 percent of the general population of Denver,

Colorado. Approximately 5 percent of children with this genotype develop type 1A diabetes versus

approximately 0.3 percent of children overall [19,20]. A subset of DR4 alleles, such as DRB1*0403

and DPB1*0402, decrease the risk of development of diabetes, even with the high risk DQB1*0302

allele [21,22].

In addition, the HLA allele DQB1*0602 confers protection against the development of type 1

diabetes. This allele is present in approximately 20 percent of the general US population, but only 1

percent of children developing type 1A diabetes. One prospective study evaluated 72 relatives with

islet-cell antibodies (ICA), 75 percent of whom carried the high-risk alleles DQB1*0302 and/or *0201

[23]. Diabetes developed in 28 of the 64 subjects who did not have the DQB1*0602 allele versus

none of the eight with it. No other common DQ allele provides such dramatic protection.

The prevalence of these genes varies with ethnicity, and explains to a large degree why type 1

diabetes is relatively common in Scandinavia and Sardinia, but uncommon in China (figure 3).

3

Non-MHC genes — Although important, the MHC susceptibility genes are not sufficient to induce

type 1 diabetes, suggesting polygenic inheritance in most cases [16]. An important component of

the susceptibility to type 1 diabetes resides in certain non-MHC genes that have an effect only in

the presence of the appropriate MHC alleles.

In particular, polymorphisms of a promoter of the insulin gene and an amino acid change of a

lymphocyte-specific tyrosine phosphatase (termed lyp, PTPN22) are associated with the risk of type

1 diabetes in multiple populations [24-27]. A repeat sequence in the 5' region of the insulin gene is

associated with greater insulin expression in the thymus and it is hypothesized that this contributes

to decreasing the development of diabetes [28]. The polymorphism of the PTP gene influences T

cell receptor signaling, and the same polymorphism is a major risk factor for multiple autoimmune

disorders [29,30].

A polymorphism in the cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 gene was shown to be

associated with the risk of type 1 diabetes in a meta-analysis of 33 studies involving over 5000

patients [31].

Additional evidence for the role of non-MHC genes comes from studies in NOD mice (non obese

diabetic mice, a major model of type 1A diabetes). These mice develop spontaneous autoimmune

diabetes with striking similarities to type 1 diabetes in humans [32]. Autoimmune infiltration of the

islets of Langerhans (insulitis) begins at about 50 days of age and clinical diabetes appears at

about 120 days.

Interferon gamma-positive T cells (Th1 cells) appear to be an important mediator of the insulitis in

NOD mice, and destruction of the islet cells can be slowed by the administration of anti-interferon

gamma antibodies. Interferon gamma-inducing factor (IGIF; also called interleukin-18) and

interleukin-12 are potent inducers of interferon gamma, and the progression of insulitis begins in

parallel with increased release of these two cytokines [33].

It was initially thought that, in contrast to Th1 cells, Th2 cells (which produce interleukin-4, -5, -10,

and -13) protected against the onset and progression of type 1 diabetes. However, Th2 cells also

are capable of inducing islet-cell destruction, and therefore the onset and progression of type 1

diabetes are probably under the control of both Th1 and Th2 cells [34].

A more generalizable concept is that type 1A diabetes is prevented by a balance between

pathogenic and regulatory T lymphocytes [35]. A major subset of regulatory T lymphocytes have the

markers CD4 and CD25 on their surface and lack the IL7 receptor, and are dependent for

development upon a transcription factor termed foxP3. Mutations of foxP3 lead to lethal neonatal

autoimmunity, including type 1 diabetes in neonates. This condition though extremely rare (IPEX

syndrome: Immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) is important to

recognize as bone marrow transplantation can reverse it [36]. (See "Overview of autoimmunity",

section on 'Pathogenetic mechanisms'.)

AUTOIMMUNITY — Islet cell autoantibodies (ICAs) were first detected in serum from patients with

autoimmune polyendocrine deficiency; they have subsequently been identified in 85 percent of

patients with newly diagnosed type 1 diabetes and in prediabetic subjects [1]. Radioassays are

available to detect autoantibodies which react with specific islet autoantigens. (See "Prediction of

type 1 diabetes mellitus".)

Children with type 1 diabetes who do not have islet-cell or other autoantibodies at presentation

have a similar degree of metabolic decompensation as do children who have these antibodies,

4

although those with more of the different types of antibodies appear to have the most accelerated

islet destruction and a higher requirement for exogenous insulin during the second year of clinical

disease [37]. A few patients from Japan without obvious evidence of islet autoimmunity have been

described in whom the onset of hyperglycemia was abrupt, A1C (glycosylated hemoglobin values)

were normal, and serum pancreatic enzyme concentrations were high [38]. It is not clear whether

these patients had an unusually abrupt onset of autoimmune type 1A diabetes or non-autoimmune

islet destruction (type 1B diabetes), though with studies indicating high risk HLA alleles in these

individuals, rapid type 1A diabetes in the absence of islet autoantibodies is a possibility.

Target autoantigens — An ongoing search has identified several autoantigens within the

pancreatic ß-cells that may play important roles in the initiation or progression of autoimmune islet

injury (table 1) [1,39]. Studies on the NOD (non obese diabetic) mouse model indicate that

proinsulin/insulin itself is the likely primary target for the autoantibodies [40,41]. The autoimmune

response to proinsulin subsequently spreads to other autoantigens, such as islet-specific glucose-6-

phosphatase catalytic-subunit-related protein (IGRP), which is downstream of the immune response

to insulin [41]. Diabetes in the NOD mouse can be eliminated by changing a specific amino acid of

insulin [40].

Other important autoantigens are glutamic-acid decarboxylase (GAD), insulinoma-associated

protein 2 (IA-2 and IA-2 beta), and the autoantigen ZnT8, a zinc transporter of islet beta cells [42-

45]. (See "Prediction of type 1 diabetes mellitus", section on 'Immunologic markers'.)

Insulin — The early appearance of anti-insulin antibodies suggests that insulin is an important

autoantigen [46,47]. Direct confirmation of this hypothesis has come from studies in NOD mice.

Pathogenic CD8+ T cell clone recognizes an epitope on the insulin B chain [48] and a major target

autoantigen for CD4 T cells of NOD mice is insulin peptide B chain amino acids 9 to 23 [40]. Similar

T-cell responses are found in peripheral lymphocytes obtained from patients with recent-onset type

1 diabetes and from subjects at high risk for the disease have also been reported [49].

Also consistent with the importance of insulin as an autoantigen is the demonstration that knockouts

of the insulin genes in NOD mice greatly influence progression to disease [50], and the

administration of insulin or its B chain during the prediabetic phase can prevent or delay diabetes in

susceptible mice and perhaps in humans. (See"Prevention of type 1 diabetes mellitus", section on

'Insulin'.)

Insulin autoantibodies are often the first to appear in children followed from birth and progressing to

diabetes, and are the highest in young children developing diabetes. Of note, once insulin is

administered subcutaneously, essentially all individuals develop insulin antibodies, and thus insulin

autoantibody measurements after approximately two weeks of insulin injections cannot be used as

a marker of immune mediated diabetes (type 1A) [47].

Glutamic acid decarboxylase — Another important autoantigen against which antibodies are

detected is the enzyme glutamic acid decarboxylase (GAD), which is present in the islets as well as

in the central nervous system and testes [42]. Antibodies to GAD (a 65-kD protein) are found in

about 70 percent of patients with type 1 diabetes at the time of diagnosis.

Autoantibodies reacting with GAD (anti GAD65 antibodies) are prominent in humans with type 1

diabetes. In contrast, the NOD mouse does not appear to express GAD autoantibodies [51] but

does express insulin autoantibodies [52]. NOD mice rendered tolerant to GAD develop diabetes.

This coupled with lack of GAD expression by mouse islets has cast doubt on its importance as a

5

pathogenic autoantigen in this model, although injections of GAD peptides slow progression to

diabetes [53].

Insulinoma-associated protein 2 — Another autoantigen is a neuroendocrine protein called

insulinoma-associated protein 2 (IA-2), which is a protein tyrosine phosphatase [43,44]. In one

study, antibodies to this antigen were found in the serum of 58 percent of patients with type 1

diabetes at the time of diagnosis [54]. Autoantibodies to IA-2 usually appear later than

autoantibodies to insulin and GAD, and are highly associated with expression of multiple anti-islet

autoantibodies and progression to diabetes. One of the best predictors of progression to type 1A

diabetes is expression of two or three autoantibodies: GAD, IA-2 or insulin autoantibodies [55].

Zinc transporter ZnT8 — The cation efflux zinc transporter (ZnT8) has also been identified as a

candidate type 1 diabetes autoantigen [45]. Sixty to 80 percent of patients with newly diagnosed

type 1 diabetes have ZnT8 autoantibodies. In addition, 26 percent of subjects with antibody

negative (insulin, GAD, IA-2 and ICA) type 1 diabetes have ZnT8 autoantibodies. In children

followed from birth to the development of diabetes in the DAISY study, ZnT8 autoantibodies appear

later than insulin autoantibodies [45], and the antibody is typically lost very early after the onset of

diabetes [56].

Role of cellular immunity — While the role of autoimmunity in the pathogenesis of type 1 diabetes

and the frequent development of autoantibodies are not in question, there is increasing evidence for

a major role of cellular immunity. The occurrence of type 1 diabetes in a 14-year-old boy with X-

linked agammaglobulinemia suggests that B cells are not required for the development of the

disorder and that the destruction of pancreatic beta cells is mediated principally by T cells [57].

The observation that this boy did not develop the disorder until age 14 years might imply that

normal B cells facilitate the development of diabetes, but are not absolutely necessary. This is

supported by a study of NOD mice, which found that when the mice were rendered absolutely

deficient in B cells, the incidence of diabetes in female mice dropped from 80 percent to 30 percent,

and the disease developed later in life [58]. Other groups have reported almost complete protection

if autoantibodies are absent [59].

Molecular mimicry — Initiating factors of the immune response are not well understood. One

possibility is molecular mimicry due to homology between GAD and an infectious agent such as

Coxsackie B virus. (See 'Role of viruses' below.) A study of the expression of a beta-cell specific 38

kDa protein in rats provides an alternative model for how this might occur [60]. This protein is

expressed in the islets at birth and at all times thereafter in strains that are resistant to the

development of diabetes, but is not expressed until day 30 in diabetes-prone BB rats. Delayed

expression of this protein may lead to loss of self-tolerance and the initiation of an anti-beta-cell

autoimmune response.

Reversal of diabetes in animal models — Reversal of type 1 diabetes with administration of

complete Freund's adjuvant, an immune modulator, has been reported in up to 32 percent of

treated diabetic mice [61-63]. This recovery is believed to be due to immunomodulation of an

underlying autoimmune condition, allowing proliferation of small numbers of surviving islet cells and

restoration of the beta cell mass in the mouse pancreas. A related adjuvant regimen used in human

trials did not delay loss of C-peptide secretion and other immune modulators. The

immunosuppressant mycophenolate mofetil, anti-CD3 antibody, and anti-CD20 monoclonal

antibody are under investigation [64,65]. (See "Prevention of type 1 diabetes mellitus", section on

'Prevention and reversal strategies'.)

6

Association with other autoimmune diseases — The autoimmune response in type 1 diabetes

may be accompanied by antibodies directed against other organs including the following:

Thyroid autoimmunity is particularly common amongst patients with type 1A diabetes,

affecting more than one-fourth of individuals. We recommend annual testing of TSH in

children to detect early thyroid metabolic abnormalities. If anti-thyroid autoantibodies are

present (eg, anti-thyroid peroxidase), risk of hypothyroidism is greatly increased [66].

Antiadrenal antibodies and adrenal insufficiency. In one report, 11 of 629 patients (1.7

percent) with type 1 diabetes but none of 239 normal subjects had antibodies directed

against 21-hydroxylase, a common autoantigen in primary adrenal insufficiency [67]. Three

of eight patients with anti-21-hydroxylase antibodies had adrenal insufficiency.

(See "Pathogenesis of autoimmune adrenal insufficiency".)

Polyglandular autoimmune disease, especially type II, in which adrenal insufficiency,

autoimmune thyroid disease, and gonadal insufficiency are the other major components.

(See "Causes of primary adrenal insufficiency (Addison's disease)".)

Transglutaminase autoantibodies are present in approximately 10 percent of patients, and

half of these patients have high levels of the autoantibody and celiac disease on biopsy

[68,69]. In addition, certain alleles (eg, PTPN2, CTLA4, RGS1) confer a genetic

susceptibility to both type 1 diabetes and celiac disease, suggesting a common biologic

pathway [12]. (See "Pathogenesis, epidemiology, and clinical manifestations of celiac

disease in adults", section on 'Genetic factors' and "Diagnosis of celiac disease", section on

'Anti-tissue transglutaminase antibodies'.)

Rare syndromes associated with type 1 diabetes have shed important light on pathogenesis. The

IPEX syndrome is associated with neonates developing type 1 diabetes. These infants usually die

of overwhelming autoimmunity, in particular, severe enteritis. They have a mutation of a gene

termed foxp3, a "master-switch" for the development of regulatory T cells. Studies of the syndrome

and the related animal model provide dramatic evidence that regulatory T cells (formerly termed

suppressor T cells) have a major physiologic role. The APS-I syndrome (Autoimmune

Polyendocrine Syndrome type 1) is caused by a mutation of the AIRE gene (autoimmune regulator).

This gene controls expression of a series of "peripheral" antigens in the thymus, including insulin. It

is thought that the gene provides protection from autoimmune disorders, including type 1 diabetes,

via its influence on central T cell tolerance [70].

ENVIRONMENTAL FACTORS — Environmental influences are another important factor in the

development of type 1 diabetes. The best evidence for this influence is the demonstration in

multiple populations of a rapid increase in the incidence of type 1A diabetes [71,72]. The etiology of

the increase is unknown. One hypothesis, termed the hygiene hypothesis, relates improved

"sanitation" to increasing immune mediated disorders [73]. Twin studies indicate that not all

monozygotic twins of probands with type 1 diabetes develop diabetes, although the cumulative

prevalence increases with long-term follow-up [14,15,74].

Perinatal factors — Several pregnancy-related and perinatal factors were associated with a small

increase in risk of type 1 diabetes in a study of 892 children with diabetes and 2291 normal children

in Europe [75]. They were maternal age >25 years, preeclampsia, neonatal respiratory disease, and

jaundice, especially that due to ABO blood group incompatibility; protective factors were low birth

weight and short birth length. One cohort study found a relatively weak but significant direct

association between birth weight and risk of type 1 diabetes [76]; in a second study, the association

7

was limited to cases with disease onset prior to age 10 [77]. Postnatal dietary factors, such as

vitamin D and omega-3 fatty acid ingestion may also be important [78]. (See 'Role of diet' below.)

Role of viruses — Viruses can cause diabetes in animal models either by directly infecting and

destroying beta cells or by triggering an autoimmune attack against these cells [79]. Although

isolated case reports have suggested direct viral destruction of beta cells [80], this is probably

extremely rare. A careful autopsy study found no evidence for acute or persisting infection from

Coxsackie, Epstein-Barr virus, mumps, or cytomegalovirus in the pancreatic tissue of 75 patients

who died within a few weeks of developing type 1 diabetes [81]. However, some unusual forms of

diabetes have been associated with the presence of coxsackie virus in a large number of beta cells

[82].

The importance of autoimmune activation is also uncertain. Coxsackie B virus-specific IgM

responses have been found in 39 percent of children with newly diagnosed type 1 diabetes,

compared with only 6 percent of normal children [83]. Two additional findings were noted in another

report [84]:

Coxsackie virus antibody titers were significantly higher in pregnant women whose children

subsequently developed type 1 diabetes, compared with pregnant women whose children

did not become diabetic.

Enteroviral infections were almost two times more common in siblings who developed type

1 diabetes than in siblings who remained nondiabetic.

These observations suggest that exposure to enteroviruses, both in utero and in childhood, can

induce beta cell damage and lead to clinical diabetes. Significant homology has been found

between human GAD and the F2C protein of Coxsackievirus B4, suggesting a possible role for

molecular mimicry [85,86].

The possibility of viral-induced autoimmunity or molecular mimicry is supported by long-term follow-

up of infants with the congenital rubella syndrome. Autoimmune diabetes and other autoimmune

diseases may occur 5 to 20 years after infection, especially in those subjects who have HLA-DR3

[87,88]. Unfortunately, the long latent period between peak immunologic activity and clinical disease

means that measuring viral titers at the onset of hyperglycemia is unlikely to be helpful.

The clearest association of viral infection with the development of spontaneous autoimmune

diabetes comes from the observation that BB-DR rats, a diabetes resistant strain of rats related to

BB rats but without the severe lymphopenia of BB rats, develop diabetes when infected with the

Kilham rat virus [89]. Studies suggest a role for innate immune system activation in this model. In a

similar manner, poly-IC injections (a mimic of double stranded RNA viruses that induces interferon

alpha secretion) can induce diabetes in this model and in a mouse model, where induction of

interferon alpha is essential for diabetes development [90].

In contrast to the above reports, there are data that refute the role of viruses in the pathogenesis of

type 1 diabetes [91,92]. In one report, Coxsackie B virus infections in childhood were associated

with transient production of antibodies to GAD, but not type 1 diabetes [92].

To further confuse the issue, there is evidence that viruses may protect against type 1 diabetes. In

NOD mice and BB rats inoculation with lymphocytic choriomeningitis virus at an early age reduced

the incidence of diabetes [93,94]. Also supporting a protective role for viruses is the observation

8

that raising NOD mice and BB rats in pathogen-free environments leads to an increased incidence

of type 1 diabetes [95].

Childhood immunization — There has been concern that childhood vaccination may be

associated with later development of chronic diseases, including type 1 diabetes. However,

immunization of genetically pre-disposed infants (siblings with type 1 diabetes) with viral (and

bacterial) antigens does not appear to be associated with an increased risk of developing type 1

diabetes [96]. (See "Autism and chronic disease: Little evidence for vaccines as a contributing

factor", section on 'Type 1 diabetes mellitus'.)

Role of diet — Several dietary factors may influence the development of type 1 diabetes, with most

attention having been paid to cow's milk [97].

Cow's milk — It has been proposed that some component of albumin in cow's milk (bovine serum

albumin), the basis for most infant milk formulas, may trigger an autoimmune response [98]. As an

example, epidemiologic data from Finland suggest that there is an increased risk of type 1 diabetes

associated with introduction to dairy products at an early age and with high milk consumption during

childhood [98]. However, a cross-sectional study found no evidence of an association between

early exposure to cow's milk and the development of type 1 diabetes [99], and some prospective

studies have found no association between the duration of breast feeding or introduction of cow's

milk and the development of islet autoimmunity in children at high risk of type 1 diabetes [91,100].

It has also been suggested that a cell-mediated response to a specific cow's milk protein, beta-

casein, may be involved in the pathogenesis of type 1 diabetes. In one report, 36 patients with

recent-onset type 1 diabetes were compared with 36 normal subjects [101]. Exposure to bovine

beta-casein led to proliferation of peripheral blood T-cells in 51 percent of the patients with type 1

diabetes versus only one (3 percent) of the normal subjects. In addition, an epidemiological study of

children from 10 countries revealed a strong correlation between the incidence of type 1 diabetes

and the consumption of beta-casein [102].

A more detailed understanding of the complex protein composition of early cow's milk exposure is

necessary to understand its effect upon the development of type 1 diabetes. Randomized trials of

early nutritional intervention with formulas containing less complex dietary proteins are reviewed

separately. (See "Prevention of type 1 diabetes mellitus", section on 'Avoidance of cow's milk'.)

Vitamin D supplements — Although cow's milk may be associated with an increase of risk for type

1 diabetes, one component, vitamin D, may be protective. (See"Prevention of type 1 diabetes

mellitus", section on 'Vitamin D supplements'.)

Cereals — In infants at high risk for type 1 diabetes, the timing of initial exposure to cereals may

affect the risk of developing islet cell autoantibodies (IA). In two large prospective cohort studies of

newborns at high risk for type 1 diabetes (either a first degree relative [103,104] or a high risk HLA

genotype [103]), first exposure to cereal before age three months [103,104] or after seven months

[103] was associated with an increased risk of developing IA compared to infants whose first

exposure was between ages four to six months (hazard ratio [HR] 4.0-4.3 and 5.4, respectively).

The increased risk was associated with gluten-containing cereals in one study [104], but with either

gluten or rice-containing cereals in the other [103]. Early introduction of gluten (<3 months of age)

increases the risk of celiac disease [105].

The actual future risk of type 1 diabetes in these infants is not known. Based upon these data, we

do not recommend changing current infant feeding guidelines, which state that cereal should be

9

introduced between ages four and six months. (See "Introducing solid foods and vitamin and

mineral supplementation during infancy", section on 'Optimal timing'.)

Omega-3 fatty acids — Omega-3 fatty acids may be involved in the development of autoimmunity

and type 1 diabetes. Preliminary studies in animals support a protective role of omega-3 fatty acids

in the inflammatory response associated with autoimmune islet cell destruction [106,107]. In a case-

control study from Norway, children with type 1 diabetes were less likely to be given cod liver oil

(containing omega-3 fatty acids and vitamin D) during infancy than children without diabetes [78]. In

addition, a longitudinal observational study of children at increased risk for type 1 diabetes reported

an inverse association between omega-3 fatty acid intake and development of islet autoimmunity

(adjusted HR 0.45, 95% CI 0.21-0.96) [108]. A clinical trial of omega-3 fatty acid supplementation in

infants with high genetic risk of type 1 diabetes is underway. (See "Prevention of type 1 diabetes

mellitus", section on 'Omega-3 polyunsaturated fatty acids'.)

The role of polyunsaturated fatty acids in the prevention of other diseases is discussed separately.

(See "Dietary fat", section on 'Polyunsaturated fatty acids'.)

Nitrates — Studies in Colorado and in Yorkshire (UK) have found that the incidence of type 1

diabetes correlates with the concentration of nitrates in the drinking water [109]. The incidence is

about 30 percent higher in areas with nitrate concentrations above 14.8 mg/L compared with areas

with concentrations below 3.2 mg/L.

DETERMINANTS OF INSULIN DEFICIENCY — Although glucose tolerance can remain normal

until near the onset of clinical type 1 diabetes, measurement of pancreatic beta cell function usually

shows substantial reduction in insulin secretion during the preclinical period [110,111]. Impaired

glucose tolerance frequently precedes the onset of overt diabetes [112]. The most widely used test

to estimate functioning beta cell mass is measurement of the acute insulin response to an

intravenous injection of glucose (AIRg). This test [113,114] is used, along with immunologic

measurements, to identify subjects at high risk for type 1 diabetes. (See "Prediction of type 1

diabetes mellitus".)

It has been thought in the past that about 90 percent of the beta cell mass needs to be destroyed

before hyperglycemia occurs; however, this is probably not true. As an example, the administration

of streptozotocin in increasing doses to adolescent baboons can induce complete insulin

dependency (with no detectable AIRg) at a time when 30 to 50 percent of the beta cell mass is still

viable [115]. The profound insulin deficiency in this setting is out of proportion to the loss of

functioning cells and may be due in part to the inhibitory action of cytokines released from

inflammatory cells in the islets. The following observations are consistent with the importance of

such external factors:

When severely inflamed islets are removed from 12 to 13 week-old NOD mice and studied

in culture, insulin secretion on day 0 is very low, but there is almost complete recovery of

function by day seven (figure 4) [116].

Histologic and in vitro physiologic studies of the pancreas of a patient who died soon after

the onset of type 1 diabetes revealed that a substantial mass of beta cells were still viable

[117].

In a mouse model of diphtheria toxin-induced beta cell apoptosis (characterized by the

absence of an inflammatory reaction), cessation of diphtheria toxin expression was

associated with beta cell proliferation, recovery of beta cell function, and subsequent

normalization of glucose homeostasis, even in a hyperglycemic environment [118]. These

10

findings are in contrast to those observed in autoimmune and pharmacological

(streptozotocin) models of diabetes, in which beta cells have demonstrated a poor ability to

regenerate.

These findings are of potential clinical importance, because they suggest that severe hyperglycemia

does not necessarily imply irreversible loss of almost all functioning beta cells. Thus, stopping the

autoimmune process, even at this late stage, may allow substantial recovery of beta cell function.

Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is thought to play a role in islet development and function. In

transgenic mice, local expression of IGF-1 in beta cells resulted in regeneration of pancreatic islets

and reversal of type 1 diabetes [119]. However, in another study, beta-cell-specific deletion of the

IGF-1 receptor did not affect beta cell mass, but resulted in hyperinsulinemia and glucose

intolerance [120]. This suggests that the IGF-1 receptor may not be critical for beta cell

development, but is important for beta cell function.

CLINICAL RESEARCH — The National Institutes of Health has established a program termed

Trialnet whose goal is the prevention of type 1A diabetes and prevention of further beta cell

destruction in patients with recent onset diabetes. Relatives of patients with type 1A diabetes can

be screened for expression of islet autoantibodies and trials are available to study agents to halt

beta cell destruction in multiple centers throughout the United States and the world

(www.diabetestrialnet.org).

INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, ―The

Basics‖ and ―Beyond the Basics.‖ The Basics patient education pieces are written in plain language,

at the 5th to 6

th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might

have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and

who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer,

more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12

th grade reading

level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some

medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or

e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of

subjects by searching on ―patient info‖ and the keyword(s) of interest.)

Basics topics (see "Patient information: Type 1 diabetes (The Basics)")

Beyond the Basics topics (see "Patient information: Diabetes mellitus type 1: Overview

(Beyond the Basics)")

SUMMARY — Type 1A diabetes mellitus results from autoimmune destruction of the insulin-

producing beta cells in the islets of Langerhans [1]. This process occurs in genetically susceptible

subjects, is probably triggered by one or more environmental agents, and usually progresses over

many months or years during which the subject is asymptomatic and euglycemic. This long latent

period is a reflection of the large number of functioning beta cells that must be lost before

hyperglycemia occurs (figure 1).

Polymorphisms of six genes are known to influence the risk of type 1A diabetes (HLA-Dqalpha;

HLA-Dqbeta; HLA-DR, preproinsulin, the PTPN22 gene, and CTLA-4), with whole genome analysis

providing additional genes and loci, such as KIAA0035 (a lectin). (See 'MHC genes' above

11

and 'Non-MHC genes' above.) Genes in both the major histocompatibility complex (MHC) and

elsewhere in the genome influence risk, but only HLA alleles have a large effect.

There are a number of autoantigens within the pancreatic beta cells that may play important roles in

the initiation or progression of autoimmune islet injury including glutamic acid decarboxylase (GAD),

insulin, insulinoma-associated protein 2 (IA-2), and zinc transporter ZnT8. It is not clear, however,

which of these autoantigens is involved in the initiation of the injury and which are secondary, being

released only after the injury. (See 'Autoimmunity' above and "Prediction of type 1 diabetes

mellitus".)

Environmental factors that may affect risk include pregnancy-related and perinatal influences,

viruses, and ingestion of cow’s milk and cereals. (See 'Environmental factors' above.

EN ESPAÑOL.

Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1

Autores

George S Eisenbarth, MD, PhD

David K. McCulloch, MD

Editor de la Sección

David M Nathan, MD

Editor Adjunto

Jean E Mulder, MD

Revelaciones

Todos los temas se actualizan en la medida que aparezca nueva evidencia disponible y

nuestro proceso de revisión se ha completado.

Revisión de la literatura actual a través de: febrero 2012. | Este tema fue actualizada el 22

de noviembre 2010.

INTRODUCCIÓN - Tipo 1A diabetes mellitus resultados de la destrucción autoinmune de

las células beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans [1]. Este proceso se

produce en sujetos genéticamente susceptibles, es probablemente provocada por uno o

más agentes ambientales, y por lo general progresa durante muchos meses o años

durante el cual el sujeto se encuentra asintomático y euglucémico. Por lo tanto, los

marcadores genéticos para la diabetes tipo 1A están presentes desde el nacimiento, los

marcadores de inmunidad son detectables después del inicio del proceso autoinmune, y

los marcadores metabólicos pueden detectarse con pruebas sensibles una vez que

suficientes de la célula ß se han producido daños, pero antes de la aparición de

hiperglucemia sintomática [2]. Este largo período de latencia es un reflejo de la gran

cantidad de funcionamiento de las células beta que debe perderse antes de la

hiperglucemia se produce (figura 1). Tipo 1B diabetes mellitus se refiere a la destrucción

de los islotes no autoinmune (diabetes tipo 1B). (Véase "Clasificación de la diabetes

mellitus y síndromes genéticos diabéticos".)

La patogénesis de la diabetes tipo 1A es muy diferente de la de diabetes mellitus tipo 2,

en el que tanto la liberación de insulina disminuyó (no sobre una base autoinmune) y

resistencia a la insulina juega un papel importante. Estudios de asociación amplia del

12

genoma indican que el tipo 1 y tipo 2 diabetes loci genéticos no se superponen, aunque la

inflamación (por ejemplo, la interleucina-1 mediada) pueden jugar un papel en la pérdida

de islotes de células beta en ambos tipos [3]. (Consulte la sección "Patogénesis de la

diabetes mellitus tipo 2".)

La patogenia de la diabetes mellitus tipo 1 será revisado aquí. El diagnóstico y tratamiento

de la diabetes tipo 1 se examinan por separado. (Consulte la sección "La epidemiología,

la presentación, y el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 en niños y adolescentes" y

"Prevención de la diabetes mellitus tipo 1" y "Manejo de la diabetes mellitus tipo 1 en

niños y adolescentes" y "enfermedades autoinmunes asociadas en niños y

adolescentes con diabetes mellitus tipo 1 ".)

Susceptibilidad genética - polimorfismos de los genes se denuncien a influir en el riesgo

de la diabetes tipo 1A (incluyendo, HLA-DQalpha, HLA-DQbeta, HLA-DR, preproinsulina,

el gen PTPN22, CTLA-4, helicasa inducida por interferón, IL-2 receptor ( CD25), un gen

de la lectina-como (KIA0035), ERBB3e, y el gen definido en 12q) [4-10]. Un meta-análisis

de datos de todo el genoma estudios de asociación confirmó las asociaciones arriba

mencionadas y se identificaron cuatro loci de riesgo adicionales (BACH2, PRKCQ, CSP,

C1QTNF6) asociado con un mayor riesgo de diabetes tipo 1 [11].

Además, algunos loci confieren riesgo compartido para la enfermedad celíaca (RGS1,

IL18RAP, CCR5, TAGAP, SH2B3, PTPN2) han sido identificados [12]. La mayoría de los

loci tienen efectos pequeños, y las variantes estudiadas son comunes. La asociación

CCR5 es de interés en que un 32-base de la eliminación de inserción pareja en un

receptor de quimioquinas, CCR5, resulta de una pérdida de la función, y cuando

homocigotos, una disminución doble en el riesgo de diabetes tipo 1. (Ver 'genes del MHC

"más abajo y de los genes MHC no' a continuación y la Asociación con otras

enfermedades autoinmunes" a continuación.)

Los genes, tanto en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y en otras partes del

genoma influyen en el riesgo, pero sólo los alelos HLA tienen un gran efecto, seguido de

los polimorfismos del gen de insulina y PTPNN22. Las asociaciones de otros loci son de

una magnitud que no contribuyen a la predicción de la enfermedad, pero puede implicar

importantes vías, como CCR5.

Se estima que el 48 por ciento de la agregación familiar ahora se puede atribuir a los loci

conocidos, y el complejo mayor de histocompatibilidad contribuye 41 por ciento [6].A

modo de ejemplo, los hermanos con el más alto riesgo de alelos HLA-DR y DQ (por

ejemplo, DR3/DR4 heterocigotos), que heredan ambas regiones HLA idénticos por

descendencia a su hermano diabético, puede tener un riesgo de desarrollar

autoinmunidad contra los islotes tan alto como 80 por ciento y una similar a largo plazo el

riesgo de diabetes [13].

El riesgo de por vida de la diabetes tipo 1 está aumentado notablemente en los familiares

13

cercanos de un paciente con diabetes tipo 1, con un promedio de 6 por ciento en los hijos,

un 5 por ciento en los hermanos, y 50 por ciento en los gemelos idénticos (frente a un 0,4

por ciento en sujetos sin antecedentes familiares) [1,14,15].Un gemelos monocigóticos de

un paciente con diabetes tipo 1 tiene un mayor riesgo de diabetes de un doble dicigóticos,

y el riesgo en un hermano gemelo dicigóticos es similar a la de los hermanos no gemelos

[14].

- Los genes MHC principales genes de susceptibilidad para la diabetes tipo 1 (llamada

IDDM1 para el locus MHC) se encuentran en la región HLA en el cromosoma 6p

[16,17]. Esta región contiene genes que codifican para moléculas MHC de clase II

expresadas en la superficie celular de las células presentadoras de antígeno, tales como

los macrófagos. Estas moléculas MHC consisten en cadenas alfa y beta que forman una

ranura péptido de unión en la que los antígenos implicados en la patogénesis de la

diabetes tipo 1 están unidos. Unión de antígeno MHC permite que sea presentada a los

receptores de antígeno sobre células T, que son las principales células efectoras del

proceso autoinmune destructiva (figura 2). (Ver "complejo principal de histocompatibilidad

(MHC) de la estructura y función".)

La capacidad de estas moléculas de clase II para presentar los antígenos es dependiente

en parte de la composición de aminoácidos de su cadenas alfa y beta. Las sustituciones

en una o dos posiciones marcadamente críticos puede aumentar o disminuir la unión de

autoantígenos relevantes y por lo tanto la susceptibilidad a la diabetes tipo 1 [18,19]. En

particular, más del 90 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 llevar a cualquiera

de HLA-DR3, DQB1 * 0201 (también referido como DR3-DQ2) o-DR4, DQB1 * 0302

(también referido como DR4-DQ8), frente a 40 por ciento de los controles, ya sea con

haplotipo y, además, aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes tienen ambos

haplotipos DR3 (/ 4 heterocigotos), que confiere la mayor susceptibilidad [17].

La prevalencia de este genotipo de alto riesgo es muy alto en algunas poblaciones. A

modo de ejemplo, el 8,9 por ciento de los adolescentes blancos sanos en el estado de

Washington tiene el DR4, DQB1 * 0302/DR3, DQB1 * 0201 el genotipo y el 2,4 por ciento

de la población en general de Denver, Colorado. Aproximadamente el 5 por ciento de los

niños con este genotipo desarrollar diabetes tipo 1A en comparación con

aproximadamente un 0,3 por ciento de los niños en general [19,20]. Un subconjunto de

DR4 alelos, como DRB1 * 0403 y * 0402 DPB1, disminuir el riesgo de desarrollo de

diabetes, incluso con el alto riesgo DQB1 * 0302 alelo [21,22].

Además, el alelo HLA DQB1 * 0602 confiere protección contra el desarrollo de diabetes de

tipo 1. Este alelo está presente en aproximadamente el 20 por ciento de la población

general de EE.UU., pero sólo el 1 por ciento de los niños que desarrollan diabetes tipo

1A. Un estudio prospectivo que evaluó 72 familiares con anticuerpos anti-células de los

islotes (ICA), el 75 por ciento de los cuales llevan los alelos de alto riesgo DQB1 * 0302 y /

o * 0201 [23]. La diabetes se desarrolló en 28 de los 64 sujetos que no tienen el alelo

DQB1 * 0602 en comparación con ninguna de las ocho de la misma.Sin otro alelo DQ

14

común proporciona una protección tan dramático.

La prevalencia de estos genes varía con el origen étnico, y explica en gran medida,

porque la diabetes tipo 1 es relativamente común en los países escandinavos y Cerdeña,

pero poco frecuente en China (figura 3).

No genes MHC - Aunque importantes, los genes de susceptibilidad MHC no son

suficientes para inducir la diabetes tipo 1, lo que sugiere una herencia poligénica en la

mayoría de los casos [16]. Un componente importante de la susceptibilidad a la diabetes

tipo 1 reside en ciertos no-MHC genes que tienen un efecto sólo en la presencia de los

alelos MHC apropiadas.

En particular, los polimorfismos de un promotor del gen de la insulina y un cambio de

aminoácidos de una tirosina fosfatasa de linfocitos específicos (denominados LYP,

PTPN22) están asociados con el riesgo de diabetes tipo 1 en múltiples poblaciones [24-

27]. Una secuencia de repetición en la región 5 'del gen de la insulina se asocia con la

expresión de insulina mayor en el timo y se postula que esto contribuye a la disminución

del desarrollo de la diabetes [28]. El polimorfismo del gen PTP influye en la señalización

del receptor de células T, y el mismo polimorfismo es un factor de riesgo para varias

enfermedades autoinmunes [29,30].

Un polimorfismo en el linfocito T citotóxico antígeno asociado a la gen-4 ha demostrado

estar asociada con el riesgo de diabetes tipo 1 en un meta-análisis de 33 estudios que

incluyeron más de 5000 pacientes [31].

Evidencia adicional para el papel de los genes MHC proviene de estudios en ratones no

obesos NOD (no ratones diabéticos obesos, un modelo importante de la diabetes tipo

1A). Estos ratones desarrollan la diabetes autoinmune espontánea con llamativas

similitudes con la diabetes tipo 1 en humanos [32]. La infiltración autoinmune de los islotes

de Langerhans (insulitis) comienza en unos 50 días de edad y la diabetes clínica aparece

en alrededor de 120 días.

Interferón gamma-positivas las células T (células Th1) parecen ser un importante

mediador de la insulitis en los ratones NOD, y la destrucción de las células de los islotes

puede ser retardada por la administración de anticuerpos anti-interferón gamma. El

interferón gamma-factor inductor (IGIF, también llamada interleucina-18) y la interleucina-

12 son potentes inductores de interferón gamma, y la progresión de la insulitis se inicia en

paralelo con aumento de la liberación de estas dos citoquinas [33].

Inicialmente se pensó que, en contraste con las células Th1, Th2 (células que producen

interleucina-4, -5, -10, y -13) protegidos contra la aparición y la progresión de la diabetes

tipo 1. Sin embargo, las células Th2 también son capaces de inducir la destrucción de las

células de los islotes, y por lo tanto la aparición y progresión de la diabetes tipo 1 son,

probablemente, bajo el control tanto de las células Th1 y Th2 [34].

15

Un concepto más generalizable es que la diabetes tipo 1A se vea impedida por un

equilibrio entre el patógeno y linfocitos T reguladores [35]. Un subconjunto importante de

linfocitos T reguladores tienen los marcadores CD4 y CD25 en su superficie y carecen de

los receptores de IL7, y dependen para el desarrollo en un factor de transcripción

denominado FoxP3. Las mutaciones de plomo FoxP3 a la autoinmunidad neonatal letal,

incluyendo la diabetes tipo 1 en recién nacidos. Esta condición, aunque muy poco

frecuente (síndrome IPEX: la disfunción inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al

cromosoma X), es importante reconocer como el trasplante de médula ósea se puede

revertir [36]. (Consulte la sección "Descripción general de la autoinmunidad", la sección

sobre los mecanismos patogénicos de los.)

AUTOINMUNIDAD – los autoanticuerpos en células de los islotes (ICA) se detectó por

primera vez en el suero de pacientes con deficiencia de poliendocrino autoinmune, que

posteriormente han sido identificados en un 85 por ciento de los pacientes con diabetes

tipo 1 recién diagnosticada la diabetes y en pacientes prediabéticos [1].Radioensayos

están disponibles para detectar anticuerpos que reaccionan con autoantígenos islotes

específicos. (Consulte la sección "La predicción de la diabetes mellitus tipo 1".)

Los niños con diabetes tipo 1 que no tienen anticuerpos contra los islotes de células o de

otro tipo de presentación tiene un grado similar de descompensación metabólica al igual

que los niños que tienen estos anticuerpos, aunque los que tienen más de los diferentes

tipos de anticuerpos parecen tener la destrucción de islotes más acelerado y una mayor

necesidad de insulina exógena durante el segundo año de la enfermedad clínica

[37]. Algunos pacientes de Japón, sin pruebas evidentes de la autoinmunidad de islotes

han sido descritos en los que el inicio de la hiperglucemia fue brusco, prueba de A1C

(hemoglobina glicosilada) eran normales, y las concentraciones séricas de las enzimas

pancreáticas son altos [38]. No está claro si estos pacientes tuvieron un comienzo

inusualmente brusca de la diabetes autoinmune tipo 1A o no la destrucción autoinmune

de islotes (la diabetes de tipo 1B), aunque con estudios que indican altos alelos HLA de

riesgo en estas personas, el tipo de diabetes en rápida 1A de la ausencia de los

islotes autoanticuerpos es una posibilidad.

Autoantígenos de destino - una búsqueda en curso ha identificado varios autoantígenos

en las células ß pancreáticas que pueden jugar un papel importante en la iniciación o

progresión de la lesión islote autoinmune (tabla 1) [1,39]. Los estudios sobre el modelo de

ratón NOD (diabéticos no obesos) indican que la proinsulina / insulina en sí es el principal

objetivo probable de los autoanticuerpos [40,41]. La respuesta autoinmune a proinsulina

posteriormente se extiende a otros autoantígenos, tales como los islotes específica

glucosa-6-fosfatasa catalítico de la subunidad relacionados con la proteína (IGRP), que

está aguas abajo de la respuesta inmune a la insulina [41]. La diabetes en el ratón NOD

puede ser eliminado por el cambio de un aminoácido específico de la insulina [40].

Otros autoantígenos importantes son ácido glutámico-descarboxilasa (GAD), insulinoma

16

proteína asociada 2 (IL-2 y beta IL-2), y el autoantígeno ZnT8, un transportador de zinc de

las células beta de los islotes [42-45]. (Consulte la sección "La predicción de la diabetes

mellitus tipo 1", sección de los marcadores inmunológicos.)

La insulina - La aparición temprana de anticuerpos anti-insulina sugiere que la insulina es

un importante autoantígeno [46,47]. La confirmación directa de esta hipótesis proviene de

estudios realizados en ratones NOD. Patógena CD8 + clon de células T reconoce un

epítopo en la cadena B de insulina [48] y un autoantígeno importante objetivo de células T

CD4 de los ratones NOD es insulina péptido amino ácidos de cadena B 9 a 23

[40]. Similares respuestas de células T se encuentran en los linfocitos periféricos

obtenidos de pacientes con inicio reciente de diabetes tipo 1 y de sujetos con alto riesgo

de la enfermedad también se han reportado [49].

También en consonancia con la importancia de la insulina como un autoantígeno es la

demostración de que golpes de gracia de los genes de la insulina en los ratones NOD

gran influencia en la progresión de la enfermedad [50], y la administración de insulina o de

su cadena de B durante la fase de pre-diabético pueden prevenir o retrasar la diabetes

en ratones susceptibles y quizás en los seres humanos. (Consulte la sección "Prevención

de la diabetes mellitus tipo 1", sección "insulina".)

Anticuerpos contra la insulina a menudo son los primeros en aparecer en los niños

seguidos desde el nacimiento y progresión a la diabetes, y son las más altas en los niños

pequeños en vías de desarrollo la diabetes. Es de destacar que una vez que la insulina se

administra por vía subcutánea, esencialmente todos los individuos desarrollan anticuerpos

de insulina, y por lo tanto las mediciones de insulina autoanticuerpos después de

aproximadamente dos semanas de inyecciones de insulina no puede ser utilizado como

un marcador de la diabetes mediada inmune (tipo 1A) [47].

Descarboxilasa del ácido glutámico - Otro autoantígeno importante contra el cual se

detectan anticuerpos es la enzima descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), que está

presente en los islotes, así como en el sistema nervioso central y los testículos [42]. Los

anticuerpos a GAD (una proteína 65-kDa) se encuentran en aproximadamente el 70 por

ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico.

Los autoanticuerpos que reaccionan con el trastorno de ansiedad generalizada (anti-

GAD65) ocupan un lugar destacado en los seres humanos con diabetes tipo 1. En

contraste, el ratón NOD no parece expresar autoanticuerpos GAD [51], pero hace

autoanticuerpos expresa insulina [52]. Ratones NOD hizo tolerantes a desarrollar

trastorno de ansiedad generalizada diabetes. Esto, unido a la falta de expresión de

trastorno de ansiedad generalizada por los islotes de ratón ha puesto en duda su

importancia como un autoantígeno patógena en este modelo, aunque las inyecciones de

péptidos GAD disminuir la progresión a la diabetes [53].

Insulinoma proteína asociada 2 - Otro autoantígeno es una proteína neuroendocrino

17

llamado insulinoma proteína asociada 2 (IL-2), que es una proteína tirosina fosfatasa

[43,44]. En un estudio, los anticuerpos para este antígeno se encuentra en el suero de 58

por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 en el momento del diagnóstico [54].Los

autoanticuerpos contra IA-2 por lo general aparecen más tarde que los anticuerpos contra

la insulina y el trastorno de ansiedad generalizada, y están altamente relacionados con la

expresión de múltiples autoanticuerpos contra los islotes y la progresión a la

diabetes. Uno de los mejores predictores de la progresión a la diabetes tipo 1A es la

expresión de dos o tres autoanticuerpos: GAD, IA-2 o anticuerpos contra la insulina [55].

Transportador de zinc ZnT8 - El flujo de salida de cationes transportador de zinc (ZnT8)

también ha sido identificado como un tipo de candidato a un autoantígeno la diabetes

[45]. Sesenta y un 80 por ciento de los pacientes con diabetes tipo 1 de diabetes recién

diagnosticados tienen ZnT8 autoanticuerpos. Además, el 26 por ciento de sujetos con

anticuerpos negativos (la insulina, GAD, IA-2 y ACI), la diabetes tipo 1 tienen

autoanticuerpos contra ZnT8. En los niños desde el nacimiento hasta el desarrollo de

diabetes en el estudio DAISY, ZnT8 autoanticuerpos aparecen más tarde que anticuerpos

contra la insulina [45], y el anticuerpo se suele perder muy pronto después de la aparición

de la diabetes [56].

El papel de la inmunidad celular - Mientras que el papel de la autoinmunidad en la

patogenia de la diabetes tipo 1 y la frecuente aparición de autoanticuerpos no están en

cuestión, existe una creciente evidencia de un papel importante de la inmunidad

celular. La aparición de la diabetes tipo 1 en un niño de 14 años de edad con

agammaglobulinemia ligada a X sugiere que las células B no son necesarios para el

desarrollo de la enfermedad y que la destrucción de las células beta del páncreas está

mediada principalmente por las células T [57].

La observación de que este niño no desarrolla la enfermedad hasta la edad de 14 años

podría implicar que las células B normales facilitar el desarrollo de la diabetes, pero no

son absolutamente necesarios. Esto es apoyado por un estudio de los ratones NOD, que

encontró que cuando los ratones fueron sean absolutamente deficientes en células B, la

incidencia de la diabetes en ratones hembras se redujo de 80 por ciento a 30 por ciento, y

la enfermedad se desarrolló más tarde en la vida [58]. Otros grupos han informado de una

protección casi completa si los autoanticuerpos están ausentes [59].

Molecular mímica - Inicio de los factores de la respuesta inmune no se conocen bien.Una

posibilidad es el mimetismo molecular debido a la homología entre el TAG y un agente

infeccioso como el virus Coxsackie B. (Ver "El papel de los virus 'a continuación.) Un

estudio de la expresión de una de las células beta proteína específica de 38 kDa en ratas

ofrece un modelo alternativo de cómo esto podría ocurrir [60]. Esta proteína se expresa en

los islotes en el nacimiento y en todo momento a partir de entonces en las cepas que son

resistentes al desarrollo de la diabetes, pero no se expresa hasta el día 30 en áreas

propensas a la diabetes ratas BB. Retraso en la expresión de esta proteína puede

conducir a la pérdida de la auto-tolerancia y la apertura de una respuesta autoinmune

18

contra las células beta.

Reversión de la diabetes en modelos animales - Reversión de la diabetes tipo 1 con la

administración de adyuvante completo de Freund, un modulador inmune, se ha descrito

hasta en un 32 por ciento de los ratones tratados con diabetes [61-63]. Esta recuperación

se cree que es debido a la inmunomodulación de una enfermedad autoinmune

subyacente, lo que permite la proliferación de un pequeño número de células

sobrevivientes de los islotes y la restauración de la masa de células beta en el páncreas

del ratón. Un régimen adyuvante relacionada utilizada en los ensayos en humanos no

retrasar la pérdida de la secreción del péptido C y otros inmunomoduladores. El

inmunosupresor micofenolato mofetil, el anticuerpo anti-CD3 y anti-CD20 con anticuerpos

monoclonales son objeto de investigación [64,65].(Consulte la sección "Prevención de la

diabetes mellitus tipo 1", sección "Estrategias de prevención y reversión".)

La asociación con otras enfermedades autoinmunes - La respuesta autoinmune en la

diabetes tipo 1 puede estar acompañado por anticuerpos dirigidos contra otros órganos,

como los siguientes:

Autoinmunidad tiroidea es particularmente común entre los pacientes con diabetes de tipo

1A, que afecta a más de una cuarta parte de los individuos. Se recomienda la prueba

anual de la TSH en los niños para detectar precozmente anomalías metabólicas

tiroideas. Si antitiroideos autoanticuerpos están presentes (por ejemplo, anti-peroxidasa

tiroidea), el riesgo de hipotiroidismo es mucho mayor [66].

Anticuerpos antisuprarrenales e insuficiencia adrenal. En un informe, 11 de 629 pacientes

(1,7 por ciento) con diabetes tipo 1, pero ninguno de los 239 sujetos normales tenían

anticuerpos dirigidos contra la 21-hidroxilasa, un autoantígeno común en la insuficiencia

suprarrenal primaria [67]. Tres de los ocho pacientes con anticuerpos anti-21-hidroxilasa

anticuerpos tenían insuficiencia suprarrenal. (Consulte la sección "Patogénesis de la

insuficiencia adrenal autoinmune".)

La enfermedad poliglandular autoinmune, sobre todo de tipo II, en el que la insuficiencia

suprarrenal, enfermedad tiroidea autoinmune, y la insuficiencia gonadal son los

componentes principales. (Consulte la sección "Causas de la insuficiencia suprarrenal

primaria (enfermedad de Addison)".)

Autoanticuerpos contra la transglutaminasa están presentes en aproximadamente el 10

por ciento de los pacientes, y la mitad de estos pacientes tienen un alto nivel de los

autoanticuerpos y la enfermedad celíaca en la biopsia [68,69]. Además, ciertos alelos (por

ejemplo, PTPN2, CTLA4, RGS1) confiere una susceptibilidad genética a tanto diabetes

tipo 1 y enfermedad celíaca, lo que sugiere una vía biológica común [12].(Consulte la

sección "Patogénesis, epidemiología y manifestaciones clínicas de la enfermedad celíaca

en adultos", sección "Factores genéticos" y "Diagnóstico de la enfermedad celíaca",

sección de los anticuerpos transglutaminasa anti-tejido.)

Síndromes poco comunes asociadas con la diabetes tipo 1 han arrojado luz sobre la

patogénesis. El síndrome IPEX recién nacidos se asocia con desarrollo de diabetes tipo

1. Estos bebés suelen fallecer de la autoinmunidad abrumadora, especialmente en la

19

enteritis, grave. Ellos tienen una mutación de un gen denominado FoxP3, un "maestro-

switch" para el desarrollo de las células T reguladoras. Los estudios sobre el síndrome y

el modelo animal, a continuación proporcionan una evidencia dramática de que las células

T reguladoras (anteriormente denominadas células T supresoras) tienen un papel

fisiológico importante. El síndrome de APS-I (de tipo autoinmune Síndrome de

poliendocrino 1) es causada por una mutación del gen AIRE (regulador autoinmune).Este

gen controla la expresión de una serie de "periféricos" antígenos en el timo, incluyendo la

insulina. Se cree que el gen proporciona protección contra enfermedades autoinmunes,

incluyendo la diabetes tipo 1, a través de su influencia sobre la tolerancia central de

células T [70].

FACTORES AMBIENTALES - las influencias ambientales son otro factor importante en el

desarrollo de diabetes tipo 1. La mejor prueba de esta influencia es la demostración en

múltiples poblaciones de un rápido aumento en la incidencia de la diabetes tipo 1A

[71,72]. La etiología del aumento es desconocida. Una de las hipótesis, la denominada

hipótesis de la higiene, se relaciona mejor "saneamiento" de aumentar inmunes mediadas

por trastornos [73]. Los estudios con gemelos indican que no todos los gemelos

monocigóticos de los probandos con diabetes tipo 1 desarrollan la diabetes, aunque la

prevalencia aumenta con la acumulada a largo plazo de seguimiento [14,15,74].

Factores perinatales - Varios factores relacionados con el embarazo y perinatal se asoció

con un aumento pequeño del riesgo de diabetes tipo 1 en un estudio de 892 niños con

diabetes y 2291 niños normales en Europa [75]. Ellos fueron la edad materna mayor de 25

años, la preeclampsia, enfermedad respiratoria neonatal, y la ictericia, sobre todo debido

a la incompatibilidad de grupo sanguíneo ABO, los factores de protección fueron bajo

peso al nacer y la longitud al nacer corto. Un estudio de cohortes encontró una asociación

directa relativamente débil pero significativa entre el peso al nacer y el riesgo de diabetes

tipo 1 [76], en un segundo estudio, la asociación se limita a los casos con inicio de la

enfermedad antes de la edad de 10 años [77]. Postnatal factores dietéticos, como la

vitamina D y ácidos grasos omega-3 ingesta de ácidos grasos también puede ser

importante [78]. (Ver "El papel de la dieta" a continuación.)

Papel de los virus - Los virus pueden causar diabetes en modelos animales ya sea

directamente infectar y destruir las células beta o mediante la activación de un ataque

autoinmune contra las células [79]. Aunque los informes de casos aislados han sugerido

la destrucción directa del virus de las células beta [80], esto es probablemente muy

rara. Un estudio de la autopsia cuidadosa encontró ninguna evidencia de infección aguda

o persistente de Coxsackie, el virus de Epstein-Barr, las paperas o el citomegalovirus en

el tejido pancreático de 75 pacientes que murieron a las pocas semanas del tipo de

desarrollo de diabetes tipo 1 [81]. Sin embargo, algunas formas inusuales de la diabetes

se han asociado con la presencia del virus Coxsackie en un gran número de células beta

[82].

La importancia de la activación autoinmune es también incierto. Coxsackie virus B IgM

20

específicos de las respuestas se han encontrado en el 39 por ciento de los niños con

diabetes tipo 1 de diabetes de nuevo diagnóstico, en comparación con sólo el 6 por ciento

de los niños normales [83]. Dos hallazgos adicionales fueron observados en otro informe

[84]:

Coxsackie virus de los títulos de anticuerpos fueron significativamente mayores en las

mujeres embarazadas cuyos hijos posteriormente desarrollaron diabetes tipo 1, en

comparación con las mujeres embarazadas cuyos hijos no llegó a ser diabética.

Infecciones por enterovirus fueron casi dos veces más común en los hermanos que

desarrollaron diabetes tipo 1 que en los hermanos que se quedaron no diabéticos.

Estas observaciones sugieren que la exposición a los enterovirus, tanto en el útero y en la

niñez, puede inducir daño de las células beta y conducir a la diabetes clínica.Homología

significativa se ha encontrado entre el TAG humana y la proteína del virus Coxsackie B4

F2C, lo que sugiere un posible papel de mimetismo molecular [85,86].

La posibilidad de viral inducida por autoinmunidad o mimetismo molecular con el apoyo de

largo plazo de seguimiento de los niños con el síndrome de rubéola congénita. La

diabetes autoinmune y otras enfermedades autoinmunes se puede producir de 5 a 20

años después de la infección, especialmente en aquellos sujetos que tienen HLA-DR3

[87,88]. Desafortunadamente, el largo período de latencia entre la actividad inmunológica

pico y la enfermedad clínica significa que la medición de los títulos virales en el inicio de la

hiperglucemia es poco probable que sea útil.

La asociación más clara de la infección viral con el desarrollo de diabetes autoinmune

espontánea proviene de la observación de que BB-DR ratas, una cepa resistente a la

diabetes de ratas similares a las ratas BB, pero sin la linfopenia severa de ratas BB,

desarrollar la diabetes cuando se infectan con la rata Kilham virus [89]. Los estudios

sugieren un papel para la activación del sistema inmunitario innato en este modelo. De

una manera similar, el poli-CI inyecciones (una imitar de doble hebra virus de ARN que

induce la secreción de interferón alfa) puede inducir la diabetes en este modelo y en un

modelo de ratón, donde la inducción de interferón alfa es esencial para el desarrollo de

diabetes [90].

En contraste con los informes anteriores, no hay datos que refutan el papel de los virus en

la patogenia de la diabetes tipo 1 [91,92]. En un informe, las infecciones por virus

Coxsackie B en la infancia se asocia con la producción transitoria de anticuerpos a GAD,

pero no la diabetes tipo 1 [92].

Para confundir aún más el tema, existe evidencia de que los virus pueden proteger contra

la diabetes tipo 1. En los ratones NOD y BB inoculación ratas con virus de la

coriomeningitis linfocítica a una edad temprana reduce la incidencia de la diabetes

[93,94]. También apoya el papel protector de los virus es la observación de que el

aumento de los ratones NOD y las ratas BB en ambientes libres de patógenos conduce a

una mayor incidencia de diabetes tipo 1 [95].

21

Las vacunas infantiles - Ha habido preocupación de que la vacunación infantil puede estar

asociada con el desarrollo posterior de enfermedades crónicas, incluyendo diabetes tipo

1. Sin embargo, la inmunización de los genéticamente predispuestos niños (hermanos con

diabetes tipo 1) con (virales y bacterianas) antígenos no parece estar asociada con un

mayor riesgo de desarrollar un tipo de diabetes [96]. (Ver "El autismo y la enfermedad

crónica: Hay poca evidencia para las vacunas como un factor contribuyente", sección

"diabetes mellitus tipo 1".)

El papel de la dieta - Varios factores dietéticos pueden influir en el desarrollo de la

diabetes tipo 1, con la mayor atención han sido pagadas a la leche de vaca [97].

La leche de vaca - Se ha propuesto que algunos componentes de la albúmina en la leche

de vaca (albúmina de suero bovino), la base para la mayoría de las fórmulas infantiles de

leche, puede desencadenar una respuesta autoinmune [98]. A modo de ejemplo, los datos

epidemiológicos de Finlandia sugieren que existe un mayor riesgo de diabetes tipo 1

asociada con la introducción a los productos lácteos a una edad temprana y con alto

consumo de leche durante la infancia [98]. Sin embargo, un estudio transversal, no

encontró evidencia de una asociación entre la exposición temprana a la leche de vaca y el

desarrollo de la diabetes tipo 1 [99], y algunos estudios prospectivos no han encontrado

asociación entre la duración de la lactancia materna o la introducción de leche de vaca

y el desarrollo de la autoinmunidad de islotes en niños con alto riesgo de diabetes tipo 1

[91.100].

También se ha sugerido que una respuesta mediada por células a la proteína de leche de

vaca específico, la beta-caseína, pueden estar implicados en la patogénesis de la

diabetes tipo 1. En un informe, 36 pacientes con inicio reciente de diabetes tipo 1 se

compararon con 36 sujetos normales [101]. La exposición a la beta-caseína bovina llevó a

la proliferación de sangre periférica de células T en el 51 por ciento de los pacientes con

diabetes tipo 1 en comparación con sólo uno (3 por ciento) de los sujetos

normales. Además, un estudio epidemiológico de los niños procedentes de 10 países

reveló una fuerte correlación entre la incidencia de diabetes tipo 1 y el consumo de beta-

caseína [102].

Una comprensión más detallada de la composición de proteína compleja de la leche de

vaca exposición precoz es necesario entender su efecto sobre el desarrollo de diabetes

de tipo 1. Los ensayos aleatorios de una intervención nutricional con fórmulas que

contienen proteínas de la dieta de menor complejidad se evalúa por separado.(Consulte la

sección "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección "Prevención de la leche de

vaca").

Los suplementos de vitamina D - A pesar de la leche de vaca puede estar asociada con

un aumento del riesgo de diabetes tipo 1, uno de los componentes, la vitamina D, puede

tener un efecto protector. (Consulte la sección "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1",

22

sección de los suplementos de vitamina D ".)

Cereales - En los recién nacidos con alto riesgo de diabetes tipo 1, el momento de la

exposición inicial a los cereales puede afectar el riesgo de desarrollar anticuerpos contra

los islotes de células (IA). En dos grandes estudios prospectivos de cohorte de recién

nacidos con alto riesgo de diabetes tipo 1 (ya sea un familiar de primer grado [103,104] o

un alto riesgo genotipo HLA [103]), la primera exposición a los cereales antes de los tres

meses [103104] o después de siete meses [103] se asoció con un mayor riesgo de

desarrollar IA en comparación con los bebés cuya primera exposición fue entre las

edades de cuatro a seis meses (hazard ratio [HR] 4.0-4.3 y 5.4, respectivamente). El

mayor riesgo se asoció con los cereales que contienen gluten en un estudio [104], pero ya

sea con gluten o arroz, que contienen los cereales en la otra [103]. La introducción

temprana del gluten (menos de 3 meses de edad) aumenta el riesgo de la enfermedad

celíaca [105].

El riesgo real futuro de la diabetes tipo 1 en estos niños no se conoce. En base a estos

datos, no se recomienda cambiar las actuales directrices de alimentación infantil, que

indican que los cereales deben ser presentadas entre las edades de cuatro y seis

meses. (Ver "La introducción de alimentos sólidos y suplementos de vitaminas y minerales

durante la infancia", la sección sobre "El momento óptimo".)

Omega-3 ácidos grasos - omega-3 los ácidos grasos pueden estar involucrados en el

desarrollo de la autoinmunidad y la diabetes tipo 1. Estudios preliminares en animales

apoyan un papel protector de los ácidos grasos omega-3 los ácidos grasos en la

respuesta inflamatoria asociada con la destrucción autoinmune de células de islote

[106.107]. En un estudio caso-control de Noruega, los niños con diabetes tipo 1 tenían

menos probabilidades de recibir el aceite de hígado de bacalao (que contiene ácidos

grasos omega-3 los ácidos grasos y la vitamina D) durante la infancia que los niños sin

diabetes [78]. Además, un estudio observacional longitudinal de los niños en mayor riesgo

de diabetes tipo 1, informó una asociación inversa entre la ingesta de ácidos grasos

omega-3 ácidos grasos y el desarrollo de la autoinmunidad de islotes (HR ajustado 0,45,

IC 95% 0.21-0.96) [108]. Un ensayo clínico de ácidos grasos omega-3 suplementos de

ácidos grasos en niños con alto riesgo genético de diabetes tipo 1 está en

marcha. (Consulte la sección "Prevención de la diabetes mellitus tipo 1", sección "Los

ácidos grasos poliinsaturados Omega-3 ').

El papel de los ácidos grasos poliinsaturados en la prevención de otras enfermedades se

tratan por separado. (Consulte la sección "grasa de la dieta", sección de los ácidos grasos

poliinsaturados.)

Nitratos: Estudios en Colorado y en Yorkshire (Reino Unido) han descubierto que la

incidencia de la diabetes tipo 1 se correlaciona con la concentración de nitratos en el agua

potable [109]. La incidencia es de alrededor del 30 por ciento más altos en áreas con

concentraciones de nitratos superiores 14,8 mg / L en comparación con las áreas con

concentraciones inferiores a 3,2 mg / L.

23

DETERMINANTES DE LA DEFICIENCIA DE LA INSULINA - A pesar de tolerancia a la

glucosa puede permanecer normal hasta cerca de la aparición de la forma clínica de

diabetes tipo 1, la medición de la función de células beta pancreáticas por lo general

muestra una reducción sustancial en la secreción de insulina durante el periodo preclínico

[110.111]. Intolerancia a la glucosa con frecuencia precede a la aparición de diabetes

manifiesta [112]. La prueba más utilizada para estimar el funcionamiento masa de células

beta es la medición de la respuesta aguda de insulina a una inyección intravenosa de

glucosa (AIRG). Esta prueba [113.114] se utiliza, junto con las mediciones inmunológicas,

para identificar sujetos con alto riesgo de diabetes tipo 1.(Consulte la sección "La

predicción de la diabetes mellitus tipo 1".)

Se ha pensado en el pasado que alrededor del 90 por ciento de la masa de células beta

necesita ser destruido antes de la hiperglucemia se produce, sin embargo, esto no es

probablemente cierto. Como un ejemplo, la administración de estreptozotocina en dosis

crecientes a babuinos adolescentes puede inducir dependencia de la insulina completa

(sin AIRG detectable) en un momento cuando el 30 al 50 por ciento de la masa de células

beta es todavía viable [115]. La deficiencia de insulina profunda en esta configuración está

fuera de proporción a la pérdida de células de funcionamiento y puede ser debido en parte

a la acción inhibidora de citocinas liberadas por las células inflamatorias en los islotes. Las

siguientes observaciones son consistentes con la importancia de factores externos:

Cuando islotes severamente inflamados se retiran de 12 a 13 ratones NOD semanas de

edad y estudió en el cultivo, la secreción de insulina en el día 0 es muy baja, pero no hay

recuperación casi completa de la función por día siete (figura 4) [116].

Los estudios histológicos e in vitro fisiológicos del páncreas de un paciente que murió

poco después de la aparición de diabetes tipo 1 reveló que una masa sustancial de las

células beta eran todavía viables [117].

En un modelo de ratón de toxina de la difteria apoptosis inducida por las células beta

(caracterizado por la ausencia de una reacción inflamatoria), el cese de expresión toxina

de la difteria se asoció con la proliferación de las células beta, la recuperación de la

función celular beta y posterior normalización de la homeostasis de glucosa, incluso en un

ambiente hiperglucémico [118]. Estos resultados contrastan con los observados en

autoinmunes y farmacológicas (estreptozotocina) los modelos de la diabetes, en el que las

células beta han demostrado poca capacidad para regenerarse.

Estos hallazgos son de importancia clínica potencial, ya que sugieren que la

hiperglucemia severa no implica necesariamente la pérdida irreversible de casi todas las

células beta funcionales. Por lo tanto, detener el proceso autoinmune, aunque en esta

última etapa, puede permitir la recuperación sustancial de la función celular beta.

Insulina-como factor de crecimiento 1 (IGF-1) se cree que desempeñan un papel en el

desarrollo y la función de los islotes. En ratones transgénicos, la expresión local de IGF-1

en las células beta del resultado en la regeneración de los islotes pancreáticos y la

reversión de la diabetes tipo 1 [119]. Sin embargo, en otro estudio, las células beta-la

24

eliminación específica del receptor de IGF-1 no afectó a la masa de células beta, pero dio

lugar a la intolerancia y la glucosa hiperinsulinemia [120]. Esto sugiere que el receptor

IGF-1 no puede ser crítica para el desarrollo de las células beta, pero es importante para

la función de las células beta.

Investigación Clínica - Los Institutos Nacionales de la Salud ha establecido un programa

denominado TrialNet cuyo objetivo es la prevención de la diabetes tipo 1A y prevención

de la destrucción de las células beta en pacientes con diabetes de reciente comienzo. Los

familiares de los pacientes con diabetes tipo 1A pueden ser examinados para la expresión

de anticuerpos contra los islotes y las pruebas están disponibles para estudiar los agentes

para detener la destrucción de las células beta en múltiples centros en todo Estados

Unidos y el mundo (www.diabetestrialnet.org).

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE - Dia ofrece dos tipos de materiales educativos

para pacientes, "Los fundamentos" y "Más allá de lo básico." Las piezas del paciente

básicos de educación están escritos en un lenguaje sencillo, en el nivel de lectura de

quinto a sexto grado, y responden a los cuatro o cinco preguntas clave que un paciente

pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para los pacientes

que quieren una visión general y que prefieren cortos y fáciles de leer materiales. Más allá

de los fundamentos piezas educación del paciente son más largas, más sofisticados, y

más detallada. Estos artículos están escritos en el 10 º al 12 º nivel de grado y la lectura

son los mejores para los pacientes que quieren información en profundidad y se sienten

cómodos con un poco de la jerga médica.

Aquí están los artículos de educación de los pacientes que son relevantes para este

tema. Le animamos a imprimirla o enviarla por correo electrónico estos temas a sus

pacientes. (También puede encontrar artículos de la educación del paciente sobre una

variedad de temas mediante la búsqueda de "información del paciente" y la palabra (s) de

interés.)

Fundamentos de los temas (ver "Información al paciente: diabetes tipo 1 (lo básico)")

Más allá de los temas básicos (consulte la sección "La información del paciente: diabetes

mellitus tipo 1: Visión general (más allá de lo básico)")

RESUMEN - Tipo 1A diabetes mellitus resultados de la destrucción autoinmune de las

células beta productoras de insulina en los islotes de Langerhans [1]. Este proceso se

produce en sujetos genéticamente susceptibles, es probablemente provocada por uno o

más agentes ambientales, y por lo general progresa durante muchos meses o años

durante el cual el sujeto se encuentra asintomático y euglucémico. Este largo período de

latencia es un reflejo de la gran cantidad de funcionamiento de las células beta que debe

perderse antes de la hiperglucemia se produce (figura 1).

Los polimorfismos de los seis genes se sabe que influyen en el riesgo de la diabetes tipo

1A (HLA-Dqalpha; HLA-Dqbeta, HLA-DR, preproinsulina, el gen PTPN22 y CTLA-4), con

el análisis del genoma completo proporcionando nuevos genes y loci, talescomo

25

KIAA0035 (una lectina). (Ver 'de los genes MHC de arriba y' no-MHC genes "más arriba).

Los genes, tanto en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y en otras partes del

genoma influyen en el riesgo, pero sólo los alelos HLA tienen un gran efecto.

Hay una serie de autoantígenos dentro de las células beta pancreáticas que pueden jugar

un papel importante en la iniciación o progresión de la lesión islote autoinmunes como la

descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), la insulina, la proteína asociada a insulinoma 2

(IA-2), y el transportador de zinc ZnT8 . No está claro, sin embargo, que de estos

autoantígenos está implicado en la iniciación de la lesión y que son secundarios, siendo

liberado sólo después de la lesión. (Véase "autoinmunidad" arriba y "La predicción de la

diabetes mellitus tipo 1".)

Los factores ambientales que pueden afectar el riesgo de incluir las influencias

relacionadas con el embarazo y perinatales, virus, y la ingestión de leche de vaca y los

cereales. (Ver "factores del medio ambiente" por encima.