Extrapyramidaliskórképek

Dopaminergic pathways

• The nigrostriatal pathway extends from the substantia nigrato the caudate nucleus-putamen (neostriatum)

• this pathway regulates movement behaviorand is affected in PD1

• The ventral tegmentum to mesolimbic forebrain pathway and tubero-infundibular system may also be affected in PD

1. Schapira 1999

Circuitul motor si organizarea sa somatotopicaCircuitul motor, ( sagetile rosii conecteaza regiunile care moduleaza motilitatea membrului inferior au organizare somatotopica in bucla, cu regiunile pentrum.inf dorsal si medial, miscarile fetei ventral si lateral simiscarile m sup intre ele. Somatotopia din cortexul motor se mentine si in structurile subcorticale (Obeso)

„Extrapyramidalis” funkciók:

• Automatikus mozgások kivitelezése• Alapizomtónus (mozgás, tartás) megszervezése• Akarattól független mozgások gátlása• Helyreigazító reflexek, védekezımozgások-tartások

„Extrapyramidalis ” kórképek:MOVEMENT DISORDERS

• Hiperton-hipokinetikus: Parkinson-kór• Hipoton-hiperkinetikus: chorea, hemiballismus• Hiperton-hiperkinetikus: atetosis, dystoniák

(Wilson-kór )

Parkinson-kór és Parkinson szindrómák

Parkinson’s Disease:“ It’s like driving with the emergency brake on ”

-Parkinson’s patient -

NormalNormal Early PDEarly PD

putamenputamen

Parkinson’s disease: Pathology

PET scan showing striatal fluorodopa uptake

Gross pathology of the mid brain

Normal PD

Substantia nigra

PK etiopathogenesisPK etiopathogenesis

1.1. EtiolEtiolóógiagia2.2. KKóórréélettanlettan3.3. Patogenesis Patogenesis

EtiologiaEtiologia

1.1. ÉÉletkor letkor mint rizikmint rizikóó--ttéényeznyezıı2.2. PK genetikPK genetikáájaja3.3. KKöörnyezeti trnyezeti téényeznyezııkk4.4. MMáás ts téényeznyezııkk

�� DohDoháányznyzááss�� KKáávvéé éés koffeins koffein�� NSAIDNSAID……

KKóórréélettanlettan

��DA szerepeDA szerepe�� ““parkinsonosparkinsonos”” kkáárosodrosodááss�� Braak Braak -- ststáádiumokdiumok

““parkinsonosparkinsonos”” kkáárosodrosodááss

�� LewyLewy--bodybody–– eozinofil citoplasmatieozinofil citoplasmatikus kus zzáárvrváányoknyok

–– StructurStructura:a: filamentfilamentumokumok–– FFıı komponenskomponens::

αα--synucleinsynuclein

BraakBraak--ststáádiumokdiumok

�� PK kezdetePK kezdete–– Bulbus olfactoriusBulbus olfactorius–– Nucl.dors.N.vagNucl.dors.N.vag–– Plexus mesentericusPlexus mesentericus

premotor ParkinsonismusSzaglás ↓ConstipatioRSBD (alvászavarok)...

P. premotor = P. non-motorP. nonmotor ≠ P. premotor

PK PatogenesisPK Patogenesis

�� Oxidativ stressOxidativ stress�� UPS (ubiquitinUPS (ubiquitin--proteasome system) zavarproteasome system) zavar�� mitochondrialis dysfunctiomitochondrialis dysfunctio�� ExcitotoxicitasExcitotoxicitas�� InflamatioInflamatio�� Apoptozis Apoptozis

Etiologia

Oxidativ stress

Protein- aggregatioInflamatio Excitoxicitas

mitochondrialis disfunctio

Apoptozis

ParkinsonParkinson--kkóór er etiopattiopathhogenogenesisesis

Clinical features of PD• Cardinal symptomsof

PD:1

– tremor

– rigidity

– bradykinesia

– postural instability

• Other common signsinclude:2

– shuffling gait

– cognitive symptoms

– micrographia(small writing)

– autonomic dysfunction

– sensory complaints (pain in muscles)

– hypomimia

– decreased blink rate

– affective symptoms (depression)

– loss of smell

1. Young 1999; 2. National Parkinson Foundation 200 5

1809

1824

1827

1830

1831

1834

Disease progression

Signs and symptoms

Time (years)

Dementia

Psychosis

Instability and falls

Motor complications and dyskinesias

Bilateral

UnilateralDis

abili

ty

Preclinical

Parkinson-kór kezelése

• Dopaminerg szerek– L-dopa („gold-standard”)

– Dopamin-agonisták

– MAO-B gátlók (selegilin, rasagilin)

– COMT gátlók

• Nem-dopaminerg szerek– Anticholinergiás szerek

– Amantadin

19001800 20001850 1950

1817James Parkinson

Belladonna

Anti-cholinergics

L-dopa

Transplantationstem cells ?

Deep brain stimulation

Neuroprotection ?Neurorestoration ?200 years of idiopathic200 years of idiopathic

ParkinsonParkinson ’’ s syndromes syndrometreatmenttreatment

AmantadineSelegilineI-COMT

Dopamine agonists (DA)

Az “ideális” dopaminerg szer:• A striatalis dopaminerg receptorok lineáris ingerlé se

• Neuroprotektív hatás

• A dopaminerg receptorok különböz ı altípusainak szelektív ingerlése (???)

A Parkinson –kór kezelési stratégiájának f ıkihívása:

• A motoros komplikációk késleltetése / megel ızése a motoros teljesítmények maximális javítása mellett.

Optimizing levodopa pharmacokinetics

With dual inhibition, significantly more levodopa r eaches the brain, with a 30-50% reduction in plasma variab ility

Gordin et al. 2002

A dopaminerg szerek farmakokinetikája:

3 x / nap3 – 6Ropinirole

3 x/ nap7 – 9 Pramipexole

1 / nap48 – 60Cabergolin

3 x / nap3 – 20Pergolide

3 x/ nap3 – 8 Bromocriptin

> 3 x/ nap1 – 1,5L-dopa

adagolásT ½ (óra)

Levodopa készítmények

Levodopa(mg) PDDI(mg)

Madopar® 200 + 50 (benserazid)100 + 25

Nakom® 250 + 25 (carbidopa)(Sinemet®)Isicom®

Egyszeri levodopa adag 150-200 mg (max.)!Retard készítmények nem váltak be.

• levodopa/carbidopa/entacapone (50 / 12.5 / 200 mg)

• levodopa/carbidopa/entacapone (100 / 25 / 200 mg)

• levodopa/carbidopa/entacapone (150 / 37.5 / 200 mg)

StalevoTM (levodopa+carbidopa+entacapone)

StalevoTM 50

StalevoTM 100

StalevoTM 150

Stalevo PI, 2003

Dopamin agonistákDopamin receptorok

- D1 (D1, D5)- D2 (D2, D3, D4)

• Pramipexol (Mirapexin®)– Affinitás :D3>D2>D4

– Kezdı adag 3x0,25 mg, max. adag 3x1,5 mg

• Ropinirol (Requip)– D2

– Kezdı adag 3x0,25 mg, max. adag 16-24mg/nap

Nem-dopaminerg szerek

• Anticholinergiás szerek– Korai fázisban

– Fiatal, tremor dominans

– Nem demens!

• Amantadin– Hidrochlorid (Viregyt®): p.o.

– Szulfonat (PK-Merz®):p.o., i.v.– 2x100mg

– Antidyskinetikus hatás

DIAGNOSTIC

DEREGLĂRI FUNCłIONALE NESEMNIFICATIVE

SELEGILINĂ Ø AGONIŞTIDOPAMINERGICI

DEREGLĂRI FUNCłIONALE SEMNIFICATIVE

L-DOPA ± COMT-I AGONIŞTIDOPAMINERGICI

ALTE

NECESITATEA CREŞTERII TONUSULUI DOPAMINERGIC

• creşterea dozei / frecven Ńei L-dopa

• COMT-I

• creşterea dozei de agoni şti• schimbarea agoni ştilor• agoni şti complementari (Cabergolina)

• agoni şti dopaminergici

• L-dopa

BOALA PARKINSON AVANSAT Ă

Indica Ńie chirurgical ă L-dopa± COMT-IAltă medica Ńie

FLUCTUAłII MOTORII

Anthony H. V. Schapira(Istambul, 2001)

• COMT-I• modificare doz ă• Agoni şti

dopaminergici• indica Ńie chirurgical ă

Sebészi kezelés

AA ParkinsonParkinson--kkóór kr kééssııi i ststáádiumaindiumainakakkkomplikomplikáácicióóii

1. A kezelési stratégiák által indukált komplikációk

2. A Parkinson kór természetes lefolyásából eredı

• 5-10 éves krónikus L-dopa kezeléstkövet ıen a betegek többségénél motoroskomplikációk jelentkeznek (motorosfluktuációk, dyskinesisek)

• A tünetek egy része nem befolyásolhatóL-dopával:

• Vegetatív zavarok• Poszturális zavarok• “freezing” jelenség• dementia

• Klinikai megfigyelések és kísérletes modellek ���� L-dopa felgyorsíthatja a Parkinson-kórban zajló neurodegeneratív folyamatokat.

A terápiásstratégiaátértékelése

A szubsztitúciós kezelés öt évtizede után:

“post-L-Dopa” tünetegyüttes

Effects of chronic levodopa dosing

• Levodopa therapy may only fully control the symptoms of PD for a few years, after which symptoms begin to re-emerge before the next scheduled dose – this is known as ‘wearing-off’1,2

PD medication

PD medication

PD medication

Symptom

s are

allev

iated

Symptoms begin

to return

Wearing-offperiod

Medicationstarts to work Time

OF

F ti

me

ON

tim

e

1. Olanow et al 2001; 2. Adler 2002

Response fluctuations

PD medication

PD medication

Time

OF

F ti

me

ON

tim

e

PD medication

PD medication

PD medication

Time

OF

F ti

me

ON

tim

e

ON-OFFfluctuations

Delayed ON

Balancing PD symptoms and dyskinesia

• Antidyskinetic strategies are associated with aggravation of PD symptoms1

• For many patients, it is currently not possible to induce periods of good mobility without dyskinesia

642PDtherapy

Time (h)

Clin

ical

effe

ct

Responsethreshold

Dyskinesiathreshold

Early PD

642PDtherapy

Time (h)

Clin

ical

effe

ct

Responsethreshold

Dyskinesiathreshold

Moderate PD

642PDtherapy

Time (h)

Clin

ical

effe

ct

Responsethreshold

Dyskinesiathreshold

Advanced PD

1. Olanow et al 2001

A motoros komplikációkfelosztása:

1. Hypokinetikus jelenségek:• „wearing- off” jelenség

• hirtelen „off”

• megkésett „on”, „no on”

• hajnali akinesia

• csúcsdózis akinesia

• „freezing” jelenség („lecövekel”)

2. Hyperkinetikus jelenségek:• csúcsdózis dyskinesis (chorea)

• Paroxysmalis hyperkinesis

- Bifázisos dyskinesis( D-I-D)

3. Dystoniás jelenségek:

- hajnali dystonia

- Csúcsdózis dystonia

- End-of-dose dystonia

Vegetativ zavarok

Székrekedés:• 3-nál kevesebb széklet/ hét

• 50-80%

• Étrendi változások (rostdús !), bıséges folyadékbevitel, mozgás

• Székletlágyítók ( lactulose 10-20 g/nap)

• Laxativumok, beöntés

Vegetativ zavarok II

Vizeletürítési zavarok:• Nicturia, imperativ és gyakori vizelési kényszer, nehezített ürítés

• 40-70%• Ok: detrussor hyperreflexia (anticholinerg szerek megvonása !), kismedencei izomzat relaxatios zavara

• Esti folyadékbevitel megszorítása• Oxybutinin 5-10 mg

Depressio Parkinson-kórban

A betegek 50-60 % depressiós lesz(4-szer gyakoribb, mint az átlaglakosságban)

• 50 % major depressio • 40 % dysthymia vagy minor depressio• 10 % „atypusos”depressio, reaktív

hangulatzavar• Pramipexole !!

Depressio Parkinson- kórban II.

Jellemz ık:

• a depressio a bevezet ı tünet (25 %)• ritkán extrém súlyos • súlyossága nem korrelál a

mozgászavar súlyosságával

Depressio Parkinson-kórban III.

• ingerlékenység, fáradékonyság• gyakori szorongás, alvászavar• a depressio súlyosbítja a kognitív

zavarokat• szignifikánsan megnöveli a dementia

kialakulásának a rizikóját• mindkét betegség prognózisa

rosszabb• suicidium ritka

Dementia Parkinson-kórban

Hajlamosító tényez ık:

• a betegség kezdete id ısebb korban • hosszú kórlefolyás (3-szor gyakoribb,

mint az átlaglakosságban)

• tremor dominans forma• levodopa relatív hatástalansága• a depressio rizikófaktor

Dementia Parkinson-kórban II

• Korai jelentkezése a Parkinson-kór ellen szól

• Subcorticalis dementia• figyelem-zavar• szerzett ismeretek felhasználásának zavara

• Anticholinerg szerek, amantadin →súlyosbbítják !!

Hepato-cerebralis degeneratio (Wilson-kór)

• Genetikailag determinált anyagcserezavar (Cu)

• Ceruloplasmin szint (N: 20-40mg%) csökken• Réz-anyagcsere zavar:

• Ceruloplasmin ↓ vagy Ø• Szérum Cu ↓• Vizeletben a Cu ürítés ↑• Réz szaporodik fel: KIR, máj, cornea, vese

• Két klinikai forma:• Wilson-kór: perioralis dyskinesia, nyelés- és hangképzési zavarok, psichés tü., májelégt., Kayser-Fleischer győrő ritka (késın)

• Westphal-Strümpell pseudosclerosis: komplex dyskinesis a végtagokon, pyramisjelek, nystagmus, skandáló beszéd, Kayser-Fleischer győrő gyakori

Hepato-cerebralis degeneratio (Wilson-kór)• Kezelés:• Rézőrítés:

• D-penicilamin (Cuprenil): 1-2g/nap p.o. Gyakori mellékhatás (alergia, LED, miasthenia sy,nefrosis sy)

• EDTA 1g/nap

• DMP 2-5mg/ttkg

• Rézbevitel csökkentés:• Kerülni: káposzta, borsó, gomba, dió, csokoládé, mogyoró

• Ioncserélı gyanták: Carborexin 10-20 g/nap

• Rézmegkötés a bélben: K-szulfát, MgO