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N° 2 • 16 novembre 2012

Pierluigi Paggiaro Ordinario malattie respiratorie Università di Pisa

Lanny J. Rosenwasser, MD - Dee Lyons/Missouri Chair in Pediatric Immunology Research; Professor of Pediatrics, University of Missouri-Kansas City School of Medicine

Giovanni Passalacqua - Professore Associato malattie respiratorie Università di Genova

La mia relazione è stata incentrata sulle poten-zialità terapeutiche dei

nuovi trattamenti per l’asma basati sulle biotecnologie (dna ricombinanti). L’obiettivo dei nostri studi è quello di aumentare il numero di cure di tipo biologico, al mo-mento limitati solo alle anti-ige. Nel prossimo futuro, però, si prevede che i trattamenti si diffondano agli antagonisti

delle interleuchine 1, 5, 13, 17. Considerando i costi molto elevati di questi molecole si avverte, quindi, la necessità di studi che aiutino ad indivi-duare i markers specifici che ci consentano di valutare quelli che saranno i responder al trattamento. Si tratta di un lavoro che sta per cominciare e ci vorrà del tempo prima di ottenere dei dati significativi sull’efficacia.

Trattamento dell’asma bronchiale, la nuova frontiera delle biotecnologie

Gli ultimi dati disponibili sul trattamento dell’asma grave con Omalizumab dimostrano l’effi-cacia di questa molecola, ormai in commercio dopo gli esiti po-sitivi dei numerosi studi clinici effettuati. Ne esistono più di 20 pubblicati negli ultimi anni da specialisti di diverse nazioni con un contributo notevole anche da parte di esperti italiani. Adesso è in corso, e a Genova vengono presentati i primi risultati preli-minari, una indagine trasversale sui pazienti in trattamento con omalizumab da circa 3 anni che

Il tema che ho approfondito nel mio intervento è quello dell’utilizzo della diagnostica

molecolare per la prescrizione dell’immunoterapia specifica. Si tratta di una tematica nuova perché la diagnostica moleco-

lare è una disciplina recente come nuovo è il tentativo di applicarla all’immunoterapia detta, in questo caso, specifica perché si riferisce a un determi-nato allergene. Se, per quanto riguarda un pa-ziente polisensibile, siamo in grado di conoscere esattamen-te quali sono gli allergeni re-sponsabile dei sintomi, e con la diagnostica molecolare questo è possibile, possiamo, di conse-guenza, prescrivere l’immuno-terapia in maniera più appro-priata. Come prospettive future pensiamo di potere arrivare a preparare per ciascun paziente un’immunoterapia ad hoc che contenga solo gli allergeni a cui lui è sensibilizzato. z

Pazienti curati con omalizumab, a Genova presentato uno studio

Un’immunoterapia ad hoc grazie alla diagnostica molecolare

L’obiettivo dei nostri studi è quello di aumentare il numero di cure di tipo biologico,

al momento limitati solo alle anti-ige

Ho concluso la mia relazione (Iliaci Lecture – Biotech Asth-ma Treatments) affermando che una volta individuati i re-sponder ad un certo tipo di antagonista dell’interleuchina, si potrà fare un cocktail di mo-lecole per trattare un fenotipo specifico. z

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Carlos Nunes – Università delle Algarve, Portogallo

Giovanni Rolla - allergologia e immunologia clinica Università di Torino

Oliviero Rossi - Consiglio Direttivo Nazionale Siaic, Policlinico Careggi Firenze

Pierachille Santus – Primario Pneumologia Riabilitativa Fondazione Maugeri, Milano

Riccardo Asero – Specialista in Allergologia ed Immu-nologia clinica, Clinica San Carlo, Paterno Dugnano (Mi)

Per la prima volta è stato chiesto a chi prescrive l’immunoterapia spe-

cifica quale tipo di prodotto vorrebbe utilizzare nella pratica clinica quotidiana.Dai dati che ho presentato oggi in questo importante appun-tamento scientifico di Genova, quest’anno particolarmente partecipato da studiosi italiani e stranieri, si evince che lo spe-cialista richiede un prodotto di qualità con caratteristiche di si-curezza e di efficacia. Inoltre, vuole conoscere quale

L’Isac 103 e l’Isac 112 sono due metodiche usate per la diagnosi delle allergie che

a loro volta utilizzano le moleco-le allergeniche. In particolare, la versione 103 è stata soppiantata dalla 112. Sono stati eliminati al-cuni doppioni (diversi allergeni, ad

esempio, che non avevano dato una buona risposta in termini di sensibilità e specificità) sostituen-doli con altri che hanno ampliato lo spettro delle possibilità diagno-stiche permettendo un migliore inquadramento del paziente. Du-rante la presentazione mostrerò una per una tutte le modifiche e molti dati scaturiti da test su una dozzina di pazienti. L’evoluzione di questo tipo di metodica serve ad accrescere la platea degli allergeni che si possono identificare trami-te le molecole, al fine di definire meglio il quadro del paziente dal punto di vista delle sensibilizzazio-ni primarie, delle sue reattività cro-ciate, delle sue potenziali reazioni allergiche. z

La mia relazione verte sulla rivalutazione dell’effica-cia dell’utilizzo dei beta 2

stimolanti a lunga durata d’a-zione nella terapia dell’asma bronchiale. Ci sono dei substrati fisiopatologici estremamen-te importanti che dimostrano come nell’asma sia la bronco-dilatazione, sia il tono bronco-motore siano fondamentali. Dati clinici ottenuti da trial fatti all’inizio degli anni ‘90 hanno dimostrato che nella terapia dell’asma si possono ottenere dei miglioramenti associando al corticosteroide, anche a basse dosi, i beta 2 stimolanti a lunga durata d’azione.

Questi studi mettono in luce be-nefici dal punto di vista clinico che sono da ricondurre al con-trollo dell’asma. Infatti, anche recenti pubblicazioni rivalutano i vecchi studi basati sul miglio-ramento del controllo dell’asma per alcuni pazienti a cui veniva somministrata l’associazione tra steroide e beta 2 stimolanti, ri-spetto ad altri pazienti a cui ve-niva somministrato il solo corti-costeroide. Un’ulteriore recente esperienza con salmeterolo flu-ticasone ha poi dimostrato che si può raggiungere in tempi più rapidi il controllo dell’asma ri-spetto all’utilizzo dello steroide inalatorio. z

Immunoterapia specifica, dalle linee guida alla pratica

Allergia, diagnosi efficace grazie a Isac 112

Terapia, la rivalutazione dei beta 2 stimolanti

è l’allergene scelto e le sue ca-ratteristiche specifiche, la stan-dardizzazione e, in ultimo, che sia testato secondo le caratte-ristiche della medicina basata sull’evidenza.Questo è una dato importan-tissimo tenuto conto che que-sto studio viene finalmente considerato anche a livello in-ternazionale e può avere delle ripercussioni concrete sull’in-serimento di questo dato nelle linee guida.Una novità che potrà certamen-te essere utile per l’industria che deve produrre questo tipo di farmaco visto che ormai l’im-munoterapia è da considerarsi a tutti gli effetti tale. z

Il test di cui ho parlato durante il mio intervento permette di identificare meglio gli allergeni.

Si tratta di una pratica che pren-de in considerazione le singole componenti delle molecole ed è denominata Diagnosi Risolta per Componenti. Dunque possiamo avere più componenti per una singola fonte allergenica: è per questo che si va ad identificare quella del paziente allergico che

ci interessa, controllando anche eventuali parentele con altri ele-menti allergenici. Se non esistes-sero tali reattività crociate non ci sarebbe alcun bisogno di avere l’Isac (metodica usata per la dia-gnosi delle allergie) indispensabile ai fini dell’immunoterapia specifi-ca. L’Isac permette di elaborare un profilo di sensibilizzazione corret-to in un paziente polisensibilizzato al fine di eliminare i falsi positivi. z

Gli adiuvanti nella terapia dei vaccini anti allergici sono delle molecole di-

verse dall’allergene e ne modifica-

no la risposta immunologica. Uno dei problemi maggiori nella tera-pia con vaccini anti allergici è quel-lo di modificare la risposta verso gli allergeni. In pratica i linfociti che rispondono alla presentazione dell’allergene liberano una serie di citochine che mantengono e promuovono la risposta allergica. Con l’impiego degli adiuvanti si riesce a modificare questa risposta in modo da farla avvicinare di più

a quella propria dei soggetti non allergici. In pratica il sistema immu-nitario non considera più come potenzialmente dannose sostan-ze invece innocue come il polline o gli acari della polvere. Si spera che ,sia la pratica clinica in corso, sia le nuove ricerche, promuovano l’impiego di adiuvanti che riescano a modificare la risposta allergica in tempi più rapidi rispetto all’immu-noterapia tradizionale. z

Diagnosi Risolta per Componenti

Nuovi adiuvanti, tempi più rapidiper combattere le allergie

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Giovanni Arturo Rossi – Direttore Unità Operativa Complessa di Pneumologia e Allergologia presso l’Istituto Giannina Gaslini di Genova

Carlo Mereu – Direttore Pneumologia dell’Azienda Ospedaliera Santa Corona di Pietra Ligure (Sv)

Girolamo Pelaia - Professore straordinario malattie dell’apparato respiratorio Direttore Scuola Specializzazione in malattie dell’apparato respiratorio Università di Catanzaro

Questo è un congres-so importantissimo con esperti italiani

e personalità di spicco a li-vello mondiale che affronta

le tematiche più recenti in campo pneumologico ed al-lergologico. Il mio intervento

è incentrato sulle infezioni respiratorie ricorrenti. Queste rappresentano le patologie più frequenti nel bambino ma anche nella persona adulta. I virus che più spesso sono re-sponsabili delle riacutizzazioni sono dei microrganismi verso i quali non esiste un farmaco o una vaccinazione efficace. Tra questi quello dell’influen-za. I virus modificano di anno in anno il loro aspetto anti-genico. Fino a poco tempo fa venivano considerati peri-colosi solo nelle primissime

fasi di vita (18 mesi), inoltre, si consideravano banali, nel senso che potevano essere pericolosi solo nei pazienti immunocompromessi, men-tre per quelli immunocom-petenti o asmatici potevano essere causa di una sindrome di raffreddamento. Oggi, inve-ce, con le tecniche molecolari che abbiamo a disposizione si è diffusa la possibilità di inda-gare i microrganismi non solo per la ricerca ma, a livello di diagnostica clinica, si è visto che in tutto il mondo questi sono i responsabili della mag-gior parte delle riacutizzazioni. Riacutizzazioni che, se non pe-santi da un punto di vista cli-nico, comportano comunque importanti costi economici. Nel bambino ciò vuol dire che non può andare a scuola e che va più spesso dal medico, mentre per i pazienti affetti da Bpco significa che il malato si scompensa più spesso e deve

Il mio contributo agli “Hi-ghlights” tende ad ap-profondire il razionale

dell’impiego dell’associazione farmacologica Betadue ago-nisti a lunga durata d’azione (Laba), con gli antimuscarinici a lunga durata d’azione, (Lama) nella strategia globale del trat-tamento della bpco. Nella mia relazione metto in evidenza le reciproche interazioni po-sitive che si stabiliscono tra queste classi di farmaci che in modo reciproco, integrandosi e a vicenda, garantiscono una broncodilatazione massimale ottimizzando l’effetto tera-

peutico nel trattamento della malattia. In particolare appro-fondisco i meccanismi farma-cologici e gli effetti clinici e funzionali dei Laba e dei Lama

usati fino ad ora come terapia standard per poi introdurre le novità relative agli sviluppi at-tuali e futuri di questa terapia di combinazione. z

Infezioni respiratorie ricorrenti, occorre proteggerei pazienti in età pediatrica

I virus che più spesso sono responsabili delle riacutizzazioni sono dei

microrganismi verso i quali non esiste un farmaco o

una vaccinazione efficace

recarsi più di frequente in ospedale. Soprattutto nell’età pediatrica si sta cercando di capire come proteggere i pa-

zienti. Sono in studio perciò una serie di farmaci e di in-tegratori che costituirebbero una sorta di cura preventiva. z

La terapia di combinazione per il trattamento della bpco

Esiste un trattamento non farmacologico e semi-invasivo per la cura

dell’asma bronchiale. Questo trattamento consiste nell’ap-plicazione, tramite una sonda che viene portata all’interno del bronco, di radiofrequenze che riscaldano il bronco stesso. Lo scopo è quello di trattare il muscolo liscio in modo tale che quest’ultimo non venga più coinvolto nell’ostruzione del bronco.I pazienti che sono sottoponibi-li a questo tipo di trattamento, che si chiama termoplastica bronchiale, sono quelli con un’asma grave, persistente e re-sistente alla terapia farmacolo-gica. Nel contempo, però, deve trattarsi di un’asma reversibile caratterizzata dal fatto che ci possono essere dei periodi in cui il bronco non è contratto.La termoplastica bronchiale viene eseguita semplicemente con una broncoscopia in ma-niera tale che i bronchi ven-gano trattati in tre step diversi:

prima quelli del lobo inferiore destro, poi quelli del lobo in-feriore sinistro e infine quelli superiori. In tre sedute diverse quindi, si scalda a 60 gradi per pochi secondi il bronco per far sì che il muscolo liscio venga denaturato e non risponda più agli stimoli di contrazione e di ostruzione.

È una terapia che è stata già validata da Fda, da Emea e da Aifa. L’apparecchio utilizzato è un radiofrequenzimetro testato dalla comunità europea di facile uso. Ci sono numerosi trial (ef-fettuati prima su animale e poi su uomo) che dimostrano l’effi-cacia di questo trattamento nel controllo dell’asma bronchiale. Possiamo usarlo in pazienti se-lezionati e in centri pneumolo-gici dedicati. z

Asma, il trattamento con la termoplastica

Viene eseguita semplicemente con una

broncoscopia in maniera tale che i bronchi vengano

trattati in tre step divers

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• Segue dalla primaAngelo G. Corsico - Professore Associato di malattie apparato respiratorio università di Pavia

Numero 2 - 16 novembre 2012Genova

Questo giornale è realizzato da

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Asma e rinite: prendere coscienza dei rischi per capire come contra-

starle. Ne hanno discusso ieri Giorgio Ciprandi, dirigente me-dico dell’ospedale San Martino di Genova ed Eugenio Baraldi dell’Università degli Studi di Pa-dova. Ciprandi, nel corso della tavola rotonda tenuta nella sala ple-naria, ha discusso sulla natura di rinite allergica e asma, per poi soffermarsi sulle più recenti problematiche legate alle due patologie. “Si tratta di due malattie infiam-matorie - ha detto il dirigente del San Martino - La prima non va vista come un disturbo, ma come una patologia vera e pro-

pria che può complicarsi a causa di altri fattori. La seconda è una malattia che ha la caratteristica della cronicità: dura molto tem-po anche se i sintomi sono in realtà episodici. Bisogna tenere in considerazione che entram-

be le malattie sono in costante aumento con un elevato impat-to sociale. Il controllo dell’asma, però, non è ottimale e riguarda solo il 15% dei soggetti asmati-ci. Ciò è riscontrabile anche dai dati provenienti dal 118: negli ultimi otto anni le chiamate per attacchi asmatici sono rimaste costanti. Insomma, abbiamo a disposizione farmaci sempre più efficaci, le nostre conoscen-ze scientifiche sono sempre più avanzate, ma in generale non ri-usciamo a tenere sotto control-

lo asma e rinite allergica. Abbia-mo quindi bisogno di strumenti anche semplici, in modo che possano essere utilizzati anche da genitori e bambini per poter misurare l’andamento della ma-lattia. Uno di questi strumenti

è il Vas (Visula analogue scale): una sorta di scala da zero a die-ci su cui bisogna mettere una crocetta in base alla facilità di respirazione. Il medico utilizzerà questo numero per capire come comportarsi. La rinite non è un problema banale e l’asma può essere anche mortale, per cui va seguita bene”. Baraldi, invece, ha preso in considerazione la que-stione dell’asma in età presco-lare. “La problematica verte - ha spiegato il pediatra - sulla capa-cità di capire se i bambini soffro-no di semplice broncospasmo oppure di asma vera e propria. È per questo che stiamo lavoran-do per comprendere meglio la natura di questi disturbi e le loro riacutizzazioni”. z

Asma e rinite malattie in aumento, la tavola rotonda

possono essere oggetto di una valutazione più dettagliata in grado di fornire un’idea precisa del livello attuale di controllo. I risultati sono interessanti, anche se permane un nucleo ridotto che nonostante l’assunzione per periodi lunghi, non ottengono ri-sultati apprezzabili. Attualmente abbiamo una casistica di circa 200 pazienti in grado di fornirci osservazioni dettagliate per noi molto utili. C’è un segnale inte-ressante, in parte dimostrato da studi precedenti, che equipara la maggior durata del trattamento al una più elevata efficacia. Si apre quindi una problematica sulla possibilità di puntare su una terapia a vita anche alla luce delle restrizioni sull’utilizzo di farmaci così costosi.

Un aspetto importante della Bpco è la presenza di infiammazione che

tende ad aumentare man mano che la malattia diventa più grave e vede coinvolti soprattutto i po-limorfonucleati neutrofili. È pre-sente, tuttavia, anche una per-centuale importante di pazienti con infiammazione eosinofila. I soggetti che manifestano questo tipo di problema sono prevalen-temente quelli con una mag-giore reversibilità dell’ostruzione bronchiale nell’ambito di una malattia che è sostanzialmente irreversibile. Dovendo ripensare a quello che è il ruolo degli steroidi inalatori direi che sono due gli aspetti importanti: la prevenzione delle riacutizzazioni e il rapido declino del Fev1. Per quanto riguarda le esacerbazioni i farmaci che ab-

biamo oggi a disposizione sono in grado di ridurle in modo so-stanziale. Più recentemente si è osservato che un effetto im-portante sulle riacutizzazioni era dato non soltanto dall’impiego di broncodilatatori e di steroidi ina-latori in associazione, ma anche dai soli broncodilatatori. Il Salmeterolo ha indotto a una riduzione di circa il 15% delle riacutizzazioni. Dal punto di vi-sta qualitativo, una riduzione di esacerbazione analoga si è veri-ficata anche con l’utilizzo di un broncodilatatore a lunga durata d’azione come l’Anticolinergico Tiotropio. Tuttavia, analizzando le riacutiz-zazioni che meglio vengono pre-venute con i soli steroidi inalatori o insieme ai broncodilatatori, si capisce che il loro effetto è mas-simo rispetto alle riacutizzazioni che richiedono l’utilizzo degli steroidi sistemici per il trattamen-to. Viceversa i broncodilatatori sembrano essere più attivi sulle riacutizzazioni che richiedono l’impiego degli antibiotici. Esiste anche un’effettiva diversità nelle riacutizzazioni stesse. In presenza di virus (da soli o in associazione

ai batteri) si assiste ad un au-mento dell’infiammazione eosi-nofila che non è presente nelle riacutizzazioni provocate da altre cause. Per quanto riguarda l’altro obiettivo del trattamento steroi-deo, cioè il declino della funzione respiratoria nel tempo, è gli studi degli anni ‘90 hanno dimostrato che l’impiego di steroidi inalatori è in grado di aumentare il FEV1 post broncodilatatore e che questo effetto è massimo entro i primi tre mesi e poi si mantiene stabile nel tempo, senza avere la capacità di influire sul declino funzionale. Una riduzione del declino del FEV1 è stata, invece, dimostrata successivamente per la combinazione di Salmeterolo e Fluticasone.Oltre ai clinical trials sono inte-ressanti gli studi osservazionali come quello, condotto a Pavia e in press su COPD, in soggetti con Bpco di grado moderato che sono stati seguiti mentre erano in trattamento con steroidi inala-tori e associazione di uno o due broncodilatatori (Laba o Lama). Sono stati individuati due gruppi di soggetti, gli uni che sono ra-pidi declinatori, gli altri che non

presentavano un rapido declino del FEV1 ed anzi rimanevano stabili nel tempo, caratterizzati da aspetti fenotipici differenti della Bpco. I primi presentavano enfisema documentato dalla TAC e anche dalla aumento del volu-me residuo ai test di funzionalità respiratoria. Nei soggetti che non presentavano queste caratteri-stiche il trattamento con due o tre farmaci, nei quali era sempre compreso uno steroide inalato-rio, era in grado di mantenere stabile nella funzione respiratoria rallentandone il declino. L’insieme di questi dati ci porta a pensare che le attuali indicazioni sull’impiego di steroidi inalatori nella Bpco possono essere riviste. In particolare, ancora mancano dati che giustificano l’impiego del massimo dosaggio di steroidi inalatori; potrebbe essere il caso di intraprendere nuovi clinical trials per valutare la possibilità di utilizzare dosaggi più bassi, mo-dulati in funzione dell’infiamma-zione presente nei soggetti e, in ultimo, se non sia invece più indi-cato intraprendere un trattamen-to più precocemente di quanto non viene fatto attualmente. z

Steroidi inalatori nella Bpco, le indicazioni vanno riviste

Bisogna tenere in considerazione che

entrambe le patologie sono in costante aumento con

un elevato impatto sociale