Oxidative Stress Autism
-
Upload
muhammad-fauzi -
Category
Documents
-
view
1 -
download
0
description
Transcript of Oxidative Stress Autism
Dalam kondisi normal, keseimbangan dinamis ada antara produksi spesies oksigen reaktif (ROS) dankapasitas antioksidan dari sel [36,37]. ROS termasuk superoksida (O2 -), hidroksil, peroksil, alkoksi, dan nitrat oksida (NO) radikal bebas [37]. Superoksida adalah penurunan pertama produk molekul oksigen, dan itu adalah penting sumber hidroperoksida dan radikal bebas yang merusak [38].
Hidrogen peroksida (H2O2) bereaksi dengan mengurangi transisi logam seperti besi, melalui reaksi Fenton, untuk menghasilkan sangat reaktif radikal hidroksil [39]. Kebanyakan efek toksik karena pembentukan radikal hidroksil, yang juga memulai lipid peroksidasi [39]. Beberapa enzim endogen seperti xanthine oxidase (XO), NO synthase, dan monoamine oxidase (MAO) dapat langsung menghasilkan ROS [36,37,40].Biasanya,ROS dalam sel dinetralkan oleh pertahanan antioksidan mekanisme. Superoksida dismutase (SOD), katalase, dan glutation peroksidase (GPx) adalah enzim utama yang terlibatdalam penghapusan langsung ROS, sedangkan reduktase glutation dan dehidrogenase glukosa-6-fosfat sekunder enzim antioksidan, yang membantu dalam mempertahankan mantap konsentrasi glutathione dan NADPH diperlukan untuk optimal berfungsi enzim antioksidan primer [41-44].Enzim ini membutuhkan mikronutrien sebagai kofaktor seperti selenium, zat besi, tembaga, seng, dan mangan untuk katalitik optimal aktivitas dan mekanisme pertahanan antioksidan yang efektif [45]. Selain itu, glutation (GSH), besi pengikat transferrin,seruloplasmin tembaga-mengikat,? tokoferol (Vitamin E), karotenoid, dan asam askorbat (vitamin C) juga terlibat dalam sistem pertahanan anti-ROS [46-48]. GSH adalah yang paling antioksidan penting untuk detoksifikasi dan penghapusan racun lingkungan. Stres oksidatif terjadi ketika ROS tingkat melebihi kapasitas antioksidan sel. ROS ini sangat beracun dan bereaksi dengan lipid, protein dan nukleat asam, dan menyebabkan kematian sel melalui apoptosis atau nekrosis [49].Otak sangat rentan terhadap stres oksidatif karena kapasitas antioksidan yang terbatas, kebutuhan energi yang lebih tinggi, dan jumlah yang lebih tinggi lemak dan zat besi [50]. Otak membentuk sekitar 2% dari massa tubuh, tetapi mengkonsumsi 20% dari metabolisme oksigen.Sebagian besar energi yang digunakan oleh neuron [51]. Karena kurangnya kapasitas glutathione-memproduksi dengan neuron, otak memiliki kapasitas yang terbatas untuk detoksifikasi ROS. Oleh karena itu, neuron adalah sel pertama yang akan terpengaruh oleh peningkatan ROS dan kekurangan antioksidan dan, sebagai hasilnya, yang paling rentan terhadap stres oksidatif.Antioksidan diperlukan untuk kelangsungan hidup saraf selama periode kritis awal[52]. Anak-anak lebih rentan daripada orang dewasa pada stres oksidatif karena tingkat glutathione secara alami rendah sejak dari saat pembuahan sampai bayi [46,53]. Risiko yang dibuat oleh defisit alami ini dalam kapasitas detoksifikasi pada bayi meningkat dengan fakta bahwa beberapa faktor lingkungan yang menyebabkan stres oksidatif ditemukan pada konsentrasi tinggi dalam perkembangan bayi dibandingkan ibu mereka, dan menumpuk di plasenta. Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan bahwa otak sangat rentan terhadap stres oksidatif, terutama selama bagian awal dari pembangunan yang dapat mengakibatkan gangguan perkembangan saraf seperti autisme. Bahkan, poin bukti terbaru terhadap peningkatan stres oksidatif dalam autisme.Stres oksidatif pada autisme dapat disebabkan oleh ketidakseimbangan antara generasi ROS oleh endogen / eksogen pro-oksidan dan mekanisme pertahanan terhadap ROS oleh antioksidan. Mekanisme potensial dari stres oksidatif pada autisme ditunjukkan pada Gambar. 1. Berbagai faktor yang menyebabkan peningkatan stres oksidatif pada autisme adalah sebagai berikut.3.1. Perubahan enzim antioksidan dalam autismeBeberapa studi memberi kesan perubahan dalam enzim yang memainkan peran penting dalam mekanisme pertahanan terhadap kerusakan oleh ROS dalam autisme. Misalnya, dibandingkan dengan kontrol, pasien dengan autisme menunjukkan penurunan aktivitas glutation peroksidase dalam plasma [59] dan dalam eritrosit [59,60], penurunan kadar total glutathione dan rasio redoks rendah glutation tereduksi (GSH) teroksidasi glutathione (GSSG ) dalam plasma [61], dan penurunan katalase [56] dan SOD [59] aktivitas dalam eritrosit. Sebaliknya, Sogut et al. [62] melaporkan aktivitas SOD plasma tidak berubah dan peningkatan aktivitas GPx dalam autisme.3.2. Metabolisme besi dan tembaga yang abnormal dalam autismeSeruloplasmin (transportasi protein tembaga) dan transferin (transportasi protein besi) adalah protein antioksidan utama yang disintesis di beberapa jaringan, termasuk otak [47,48,63]. Seruloplasmin menghambat peroksidasi lipid membran dikatalisis oleh ion logam, seperti besi dan tembaga [47]. Hal ini juga bertindak sebagai ferroxidase dan superoksida dismutase, dan melindungi asam lemak tak jenuh ganda dalam membran sel darah merah dari radikal oksigen aktif [63]. Transferin bertindak sebagai antioksidan dengan mengurangi konsentrasi ion besi bebas [48]. Ferrous ion kontribusi pada stres oksidatif dengan menjadi katalis konversi hidrogen peroksida radikal hidroksil yang sangat beracun oleh Fenton reaksi [39]. Selain itu, kelompok Fe3 + -protoporphyrin (heme) juga hadir dalam empat subunit protein enzim katalase [42].Kami baru-baru ini melaporkan bahwa tingkat seruloplasmin dan transferin berkurang dalam serum anak autis dibandingkan dengan saudara mereka yang tidak terkena [28]. Tingkat transferin diamati lebih rendah di 16 dari 19 (84%) anak dengan autisme dibandingkan dengan saudaramereka yang tidak terkena [28], sedangkan tingkat seruloplasmin lebih rendah di 13 dari 19 (68%) anak dengan autisme dibandingkan dengan perkembangan saudara mereka yang normal. Ini menjadi perhatian khusus untuk mengamati bahwa tingkat seruloplasmin dan transferin berkurang secara efektif pada anak-anak dengan autisme yang memiliki kehilangan kemampuan bahasa yang diperoleh sebelumnya [28]. anak-anak yang tidak kehilangan kemampuan bahasa memiliki tingkat yang sama dengan yang terlihat dalam saudara non-autis. Hasil ini menunjukkan bahwa ada regulasi transferin dan seruloplasmin yang berubah pada sekelompok anak-anak dengan autisme. Perubahan tersebut dapat menyebabkan metabolisme abnormal pada besi dan tembaga yang mungkin memainkan peran patologis dalam autisme. Bahkan, beberapa penelitian awal memberi kesan perubahan rasio serum Cu / Zn dalam autisme. Faktor risiko lingkungan dalam autismeSeperti ditunjukkan dalam Gambar. 1, paparan lingkungan prenatal atau postnatal faktor pro-oksidan seperti merkuri, timbal, virus, polusi udara, racun, thalidomide, asam valproik, dan asam retinoat dapat bertindak sebagai pemicu pada meningkatkan stres oksidatif pada autisme. Peningkatan beban tubuh dari racun lingkungan, yang dapat menyebabkan stres oksidatif, telah dilaporkan pada beberapa anak dengan autism. Baru-baru ini, kontroversi telah muncul tentang paparan merkuri dari konsumsi makanan laut yang terkontaminasi selama kehamilan, amalgam gigi, dan thimerosal pengawet berbasis merkuri yang digunakan sampai saat ini dalam rutinitas vaksin anak dan vaksin flu, sebagai faktor risiko untuk pengembangan autis, terutama pada anak yang rentan secara genetik. Merkuri merupakan racun pro-oksidan kuat yang menargetkan pada perkembangan sistem saraf. Asosiasi thimerosal yang disebabkan neurotoksisitas dengan penurunan glutathione, dan manfaat perlindungan dari GSH terhadap merkuri neurotoksisitas telah dilaporkan baru-baru ini [91]. Faktor lingkungan lain yang mendapat perhatian telah asosiasi yang diusulkan antara autisme dan campak-gondong-rubela (MMR) [8,9,15,92,93]. Namun, hasil dari studi mengenai keterlibatan virus campak dan / atau vaksin MMR dalam pengembangan autisme sering kali tidak meyakinkan dan bertentangan.Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa paparan agen infeksi seperti rubella atau herpes virus, atau racun dengan peradangan yang terkait dapat berperan dalam pengembangan autisme [8,18,23-27]. Asosiasi telah dijelaskan antara autisme dan infeksi seperti virus rubella prenatal dan sitomegalovirus [25,26], dan postnatal herpes ensefalitis