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OS GENES NAS POPULAÇÕES
Augusto Schneider Faculdade de Nutrição
Universidade Federal de Pelotas
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GENÉTICA POPULACIONAL
Estudo dos genes e frequência dos alelos nas populações
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EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG
20 Individuos 12 AA – 24 cópias do A 4 Aa – 4 cópias do A 4 aa – 0 cópias do A 24 + 4 + 0 = 28 cópias do A 12 AA – 0 cópias do a 4 Aa – 4 cópias do a 4 aa – 8 cópias do a 0 + 4 + 8 = 12 cópias do a 28 + 12 = 40 cópias de A e a A = 28/40 = 0.7 a = 12/40 = 0.3
AA = p2 = 0.7 = 0.49 aa = q2 = 0.3 = 0.09
Aa = 2pq = 2 x 0.7 x 0.3 = 0.42
Frequência alélica
Frequência genotípica
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EQUILÍBRIO DE HARDY-WEINBERG
Fibrose cística CFTR (cystic fibrosis transmembrane receptor) 1600 mutações associadas a fibrose cística Frequência de alelos causadores de doença: 0.02 Frequência de alelos normais: 0.98
Frequência fenotípica
Controle da dieta ajuda a reduzir o risco de morte Deficiência no transporte de sódio
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HERDABILIDADE
Herdabilidade = é a proporção da variação fenotípica explicada pela carga genética individual. Doença coronariana, pressão alta, diabetes, câncer e outras doenças crônicas tendem a agregar entre familias e tem um nivel de herdabilidade.
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HERDABILIDADE
Genótipo Ambiente
Fenótipo
Desenvolvimento Predisposição a doenças
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HERDABILIDADE
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CARACTERÍSTICAS
Descontinua Continua
Tolerante Intolerante 10 IMC 50
Monogênica (erros inatos do metabolismo)
Poligênica
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CARATERISTÍCAS
Exemplo: Dislipidemia Estudo identificou 95 regiões (GENES) associadas a perfil lipídico aabbccdd Aabbccdd aaBbccdd aabbCcdd aabbccDd … AABBCCDD
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CARATERISTÍCAS
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Gargalo genético
Fixa alelos favoráveis
a sobrevivência da população
DERIVA GENÉTICA
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DERIVA GENÉTICA
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DERIVA GENÉTICA
Domesticação de animais para leite – 11.000 anos atrás
Fermentação para reduzir o teor de lactose a niveis toleráveis
Mutação surgiu que permitiu digerir lactose na vida adulta
SNP – mudança de C para T perto do gene da lactase
Surgiu na região que hoje é a Hungria
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MITOSE/MEIOSE
Gametas formados Recombinantes e
não recombinantes
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RECOMBINAÇÃO HOMÓLOGA
A B C D E F G H
a b c d e f g h
A B C D e f g h
a b c d E F G H
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DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
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DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
Quanto mais distantes no cromossomo maior a chance de ocorrer recombinação
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DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
1% de recombinação = 1 centimorgan
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DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
1% de recombinação = 1 centimorgan Em humanos = 1 milhão de pares de base
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DESEQUILÍBRIO DE LIGAÇÃO
Dificil diferenciar se estão muito distantes em um mesmo cromossomo
ou em cromossomos diferentes
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HAPLÓTIPOS
Combinação de alelos em posição adjacentes que são transmitidos juntos – Em desequilíbrio de ligação
Podem ser SNPs estatisticamente associados
Identificam vários sítios polimórficos em uma determinada região
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HAPLÓTIPOS
6.000 pares de base
20 nt ≠
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HAPLÓTIPOS
A presença de 1 SNP em uma região pode prever a ocorrência de outros SNPs na vizinhança Correlação alta identificada pelo projeto
Permite a redução de custo – Em vez de sequenciar todo o genoma identifica os SNPs chave
O grau de associação varia em diferentes regiões do genoma
A informação de 10 milhões de SNPs pode ser identificada precisamente por 100.000 SNPs chave
Mais barato e prático – cabe em um chip de 1mm2
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HAPLÓTIPOS
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HAPLÓTIPOS
CDK5 (Cyclin depent kinase 5) Associada a doença de Alzheimer
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POSIÇÃO DOS SNPS
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LOCALIZAÇÃO DOS SNPs
Grau de associação varia ao longo do cromossomo
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MAPEANDO A POPULAÇÃO
PROJETO HAPMAP
3.9 milhões de SNPs 270 amostras de DNA
4 diferentes grupos étnicos
http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov
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NÚMERO DE SNPS N
úmer
o de
SN
Ps
Frequência do menor alelo
É significante biologicamente quando é presente acima de 1%
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MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES
Afro-americanos Europeus-americanos Asiáticos Hispânicos-latinos
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MUDANÇAS ENTRE POPULAÇÕES
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DOENÇAS E ASSOCIAÇÃO GENÉTICA
Bases para uma doença ser considerada genética: 1) Quando 1 individuo exibe, sua prole tem maior propensão em exibir a
doença do que a população geral;
2) Gêmeos idênticos apresentam mais a doença do que gêmeos não idênticos;
3) Não se espalha em individuos no mesmo ambiente;
4) Populações diferentes tem taxas diferentes de incidência da doenca;
5) Tendem a aparecer em uma idade pré-determinada;
6) Normalmente tambem são observadas em animais;
7) Existe uma correlação entre a incidência da doença e o gene defeituoso.
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ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS
Método do gene candidato
Gene previamente associado com a doença
Estudos polimorfismos que este gene apresenta
Exemplo: PPARG e KCNJ11 – Alvos de medicamentos anti-diabetes Mutações associadas com o risco de desenvolver a doença
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ASSOCIAÇÃO COM DOENÇAS
Genome wide association studies
Pessoas com o transtorno vs. Pessoas saudáveis
40 marcadores identificados para DT2
Nív
el d
e as
soci
ação
SNPs
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NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/GWAStudies www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/
Published Genome-‐Wide AssociaCons through 12/2012 Published GWA at p≤5X10-‐8 for 17 trait categories
Published Genome-Wide Associations through 12/2012 Published GWA at p≤5X10-8 for 17 trait categories
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TIPOS DE HERANÇA
Autossomica recessiva
1) Precisa ter os dois pais afetados/portadores
2) Pais heterozigotos 25% dos filhos afetados
3) Pais afetados 100% dos filhos afetados
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Autossomica dominante
1) Filhos afetados tem ao menos 1 pai afetado
2) Se 1 pai é afetado, 50% dos filhos serão afetados
Hipercolesterolemia
Afeta 1 em 500 nascidos
Mutação no LDLR
TIPOS DE HERANÇA
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Dominante
Afetado
Nao afetado
Recessivo
Dominante ligada ao X
TIPOS DE HERANÇA
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Afetado
Nao afetado
Dominante Recessivo
Dominante ligada ao X
TIPOS DE HERANÇA
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Afetado
Nao afetado Portador
Dominante Recessivo
Recessiva ligada ao X
Hemofilia
Afeta 1 em 10.000 nascidos
TIPOS DE HERANÇA
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DNA mitocondrial
TIPOS DE HERANÇA