BIE3LIOTECACRT- AIOS

RUA ml!NiO ~í!KiUS. m - ur 01309fUNiS: l e 4·42 fi GI~~9 J / 9 12 t /28 9 - J 311

REVIS~O BIBLIOGR~FICA

.. FATOFi~ r.tE NECFi~OSE "T LJ •.-1o f:;;:' A ft . E

s T.. NrwROt-1 E I)A I H L' N o r.E F T C I ~~~"N c:: T tf-~

A D (:.)tJ I R T.DA' .

-í

RUFINO JOSÉ DE OLIVEIRA FERNANDES

1991

BIC)'LI()TEC A,~.'--,T t.1.. !D~:)\..' r< I

,,- "''l "'P C110g01',\ '''i'I~''J t' riu", u . • \, "vi~dll Li1 ,'1., II ,',. ~., n') \ "\10 '°'1t ON.t S: ín, 4 n :J I ~ l iJ ,j f ~ I L li iJ ~ • I J I

n FATOR DE NECROSE TUMORALE AIDS"

I - IntrOdução:

Este texto não tel1 como pretenção rever toda a literaturaQue trata do assunto.Nosso objetivo foi r-euní.r- clgill1s conceitose levantar algWti8.Squestões comW1S a vári~s public~ções recentes.

Para errtende rmoe o papel das CITOQUEL;'S, ee pe cí.a.Lnente doTNF (Fator de :Tecrose Twnoral) na f í sí.opatoLog í.a da AI:::tS -SerenosCJ..ueentender sua história, conhecer sua estrutura pr-oceí.ca e sa-'" 'lul d linh r. . .L:" •uer como as ce as a agem 110.il0ClL;lCO - LlOCrO..Lag i.c a f'aze:asua síntese. Va110S tentar discutir as ~:litiplas ativid~des desem-pcnhadas por esta citOy"v.inanos dí.f'ez'ences tecidos do org2.l1ismo:o papel dos receptores, a ação sobre as células endoteliais osleucócitos , a hematoporese , as células mesenQuÍillatosas e ascélulas tumorais • .Analizaremos as evidências de Que o TNF é real-l1ente o protagonista das principais alterações da Síndrome do ChoQue Séptico e ainda o Que nos faz crer que tenha -ca.:D.bém papel tão

Lmpor-t arrte na fisiopatologia da Sínfu1)::-2e da Ir:l.u...rlOdeficiênciaAdq1J.iricla.

Por Luti~o ficarão ~s pro~essas de repercussões Terapêut1cas de uma even tua.L neu tz-a.lí aaç áo destCl.cí,toquina como f o.rraa deação eficaz no combate à doençn.

TI - Histórico

Coley em 1933 obsel~OU ,.,a l...•e~~·~.-.f.'esséJ..Oele W:J. S aTC 0:.~8.no curso

de una infecç3.o estreptocócica o '.l.A..e fez utilizar culturas deSerretia e Estreptococos no trataDento de cânceres com alguns re-sultados.

Shear et cols isolaram o agente ativo.diferentes germes. Dos 3acilos gram negativos eram as endotoximas de lipopolissacárides (LPS)o

- l -

For2lIl Ao •• Ausados na Ter~eu~~ca dos c~~ceres mas logo abandonadosdevido à alta toxicidade •

Caz'eweL (1975), :.IBlLl.er(1920) e l.:8.tthews( 1931), na OUS-

- l' 1 " . . 1C2. uo mo eC1.1. as raen os "00XlCCl3 , 1SO ar-arano soro , CO:.1::-'cividacle'an ti-tlJ.::lOraluna DOlécula chaoada

d - - 'fproduto a secreçao ae Bacro agos!'1""T"7 ( -""·'·0·('..L.!'_.J..: _ L.." l; _ de :~ccrose ~u"::":lOral)

de endotoxinas.Rouzc.:ce Cerami (1930) ObSOl~V8..:!.~cllJ.·"O~teraçõesno üe"t;aboliE.

mo lip{dioo de cobaias por diminuição da atividade da lipoprotei-no lipase • ii:I:.l 1981 foram responsabi1i:3ux 3. CaCluetina, substância

,secretada por macrofagos na presença de 2ndotoxi~~s.Abe e col.s (1985) .í.s o'Lar-auo 'r:~Fdo soro de coba í.us em

Choque Sépti co e cleter.rií.nar-amuma pa..rte ele sua sequência ele amí. ~noácidos. ~~a ~OSBa época 3eutler e cols isolaram a caquetina ees tabele c '2 r a;11 ta:J.bérnsua seCiuência. O 2S tudo coup.:::rativo do TNF eela Caquetina, t~~toclinico como estrutural veio a dizer ~ue se-'- t' l' 1 _. '" 1.'er-a 8X2D. o.e uiaa raesma rio eeu a. 1.~2.So l::.l)Or"vSJ1-;:;eo.í.zcz- Clue o ter-1:10TIrF se r-ero.re as duas n::üéc~as distintas: TIT? - ou 0aC~1,1etina'e o 'ETF - :Seta ou linfotoxina, uu i to sO:"'1e111C'"~.ntesLL23. da. outra.

rrr,Estru-;:;urae Slntese

, , ,O TNF- e uma pr-oteí.ria o.e 15 I arninoacidos , peso mo Le cu.Laz-ue 17000 D, encontradti no organismo nas ~ormas mono, di ,tri epentamérica, das quais a for~a ativa parece ser a trimérica.t degrande estabilidade nos diferentes mamíferos; possui uma pontedissulfÚTica e tem sua estrutura determinada no cromossomo 6.

Sua SLntese é feita pela liwlagem monocític~nacrofágica'na forna de um propeptídeo Dlativo contendo 76 aillD10-ácidos su-plementares, cuja atividade biológica é atualmente de sccnhec í.ô a,

Em deter~L~adas circ~~stâncias 1· ~, ..os _lnIocl~oS, masLas de Kupffer ou células gliais pOcL8::1secretar o THF.

O TNF pode ser secretado de fOT'..:.1aespontânea por macrófarlSos, nas depende eae enc í.a.lmerrt e de est izau.Los externos , CO:10

partíc~as estranhas ao organismo, tecidos necróticos, etc. Asmais importantes são representadas ;e1~s endotoxinas dos 3acilosgra~ negativos (BGN). Outros fatores favorecem s~a produção são'

- 2 -

a aor);Y);st..ração de Irrtcr'f'c ron Gama , os Cocos graL1pOGi'~i'vos, as

Lnf'e cçjies f:-:":'l,':.;icas,3. vac.ínaçào pelo 3C G , a illOC:.~.J..J.çãode ou.tras

'oélctérias intracelulares e t odas 2.S dcna.i.s cs t í.aul.açôcs ;J.;:'~Cl1ofági. +' .J.. d bl 1 1 t . t ..cas .mver-s anen ce a s i n ceae po e ser oque uc3. pe.i os cor lCOS cr-o i.

des.

IY Ati,tidades Celulares "111Vitro"

1) O papel dos receptores:

Os receptores do TNFpodere :::;erencon+r-adoe na cuper-f'Lc í,c '

de vários tipos de célul:..,s. L ativ,::.~çc.ode.::;tes r-ecepto.ree ~)rovocaç • d 000 ~.~. ~ ~ • t t r ".J.. b rW:J.U r-apa a .aoua ra caç ao Q:.i. SLl ese'coro ei.ca 8.l.ter2_'i.G..:':vz.as meca 0-

licas qu.e at"L2;T8.0 na defesa do orC21isl.lo contra us 2,crcssoes ex -

ternas.

_·J.0~'.2l::S células podera, aas í.n , ter suua f'unç óe s totalmc:lte inverti

c1::.s.Apesar de ter U":':l8. estr-utur-a esté;;vel no curs o da cvol.uçúo

pelas,

diferenças de atividade biolõeica. A itens idade da reaç~o e clife-

:::'1'émtee:1 f'unç áo da espécie e d:::.or.1.,'::2:."dr; _l.::lécLLl:~.•

2) Cél~l~s ~~~oteliais

"In Vitro" o TE? au..ierrta 2•. :)ernc;abilidade do endutéliu

como parte elos necan í.smoc de ue:':esa, o Cluevem a se tornar cleleté

rio no curso dos quadr-es sépticos. Induz urna ati vici:.:~c.1.eprocoagu -

Lante pele. es t í.nu.Laçáo da produção ele IL-=- e ?AF (Fator ativador

de 'llaCl,uetas) o Cluese soorepõc 8.0 efeito éL.l1ti-coaCLl.lCl.llte do, • 11Th ~ cl ....." , ~ "1'pr-opr-i.o .Ll~~'. Aumenta a a es ao aos .i.1eutrofilos ao enuore 1.0

sDltese de prostaciclina por este.

e a

3) Leucócitos:

Sobre os neutrófilos polirn.orfonucleares o TI~F provocar..I - A. , •sua degranulaçao, produçao de arUOl1Seupez-óx í.doe e de PAF;auoen-

ta a atividade fagocitária e a citotoxidade a certos patócenos. A

ades20 à rede endotelial, como já visto, é f~vorecida.

Os cosinófilos tem sua atividade contra o Schistosoma

aumentada • Não se sabe o significado desta al ter2.ção ainda ," in vivo".

- 3 -

Os Dacrófasos tem sua atividade f~cocitária alli~entada,assim cono sua produção de IL-1 e PAF.

O l'NF potencializa a ação ela IL- 2 o que vem a 8.LU.1Cntaraatividade linfocitária.

4) LirJ~aGens nematopoiéticas:

O ~rF inibe Q produção ,ele i'Ll gr-ande nuue ro de ,cel.Ul.astanto granulócltico mucrofágico , eritroci~ário como plaquetárioParalelamente pode também induzir a produção ue " Fator estimula-dor d~ colônias de granulócitos-monócitos" como ação na diferen -ciação destas.

-O efeito global destas diferentes aç oes depende provavel-mente de outros fatores e não ê bem cOlihecida.

QUEU'1tO a série vermelha SLe::,.,~ *,3.ç8.0cronlca PQrece lever a

una anemí,a por auraerrt o da destruiçQo ele hernác i as as so c í cda a urnadi"Jinuição da produção de reticLuócitos.

5) Células T,:esenquimatosas

O Tl';P facilita a eX:;;;:c'ess"8.o,,',os~::""ltí.:;-enosde llÍ~,tGcomp3.tl:.bilidc.de 2.0 nivel de fibroblastos em cultura e e st í.rau.La ::.oroelu -çáo de J?GE e Oolagenase. .AlGumas célll.lasfi J:c'obl:~st,j.idef:'l.sedivide .na.is r-ap í.danence , As células e í.nov t aí,e ::'..Lli,lC::"1t2.L.1daTIesI:lafOrI!lasua produção de col::1genase e PGE •

Ocorrem gra1'J.desa.Lterações no raetabo Lí.erac lipido. A lipo-proteino-lipase ê rapid~ente e totQD2ente D1ibida, além dain í. bição da _(cido-graxosi21tetase e ela Acetil Co-A Carboxilase.Tais efei tos te~~ papel fundamental no desenvolvi:.::centods. caquex.í,a

qlJ..e ' ,.- 1""'--.1,. '-J 1 '""\- A. ~". -r' ,-, im"'""'!':'I. ac,I.c:1fkl..uL:v a e eVd.~ao cronlca CL3.0 "c.J..'~',,;..;":' ae L.~ •

.A.Caque tLna estimula a a'tí.v.í.uade os'teot.:lástica, f'avor-e cea liberação de cálcio dos ossos e inioe a síntese ue Proteoglycansde cartilagem em cul.tur'a • O resultado é a destr\.üç'áo dosy'ue pode estar presente em várias patologias z-eunàutcas ,

Existem ainda alteraç'ões a nivel de potencial de açao demembrana. Fica dificultada a saída de Sõdio da célula com um'

OS;:iOS

consequente aumento da ~gua intracelular. Tal fenômeno pode ex-plicar a hipovolemia relativa pre~ente precocemente no choque

- 4 -

sépticO.

6) Células Twnorais

o ~iF provoca a lise de algumas linhagens tumorais (30%).Ocorre a inibição do mfA e da sL~tese proteica o que se traduz

mpela fragmentação do DNA. As células não-tumorais parecem ser

capazes geneticamente de se defenderem contra este efeito.

v - THF e Choque Séptico

:&'1 infecções leves localizadas o 'E,.? tem açoes como esti-

nu.Lado.r da r2sposta inune, aunerrt o da po.l i.f'ez-açáo v ac eu Ler ,aumen-

to da L1obiliz::lçãoaumento da mobiliz:lÇão ele enerGia , indução da

liberação de outz-as ci tocluinas, as s í.ra COL10 indução da cicatriza -

ç ào , lTo c on jurrto são a.Lterações Cj.tJ.8 se SO:J.2J!l no processo de defe"",

sa 0.0 or'::;é'...nisIJ.o.

Por ou ür-o lado , nas infecções craves as altas taxas de, - - ,TITFprovocam. uma s anur-ome de h.í.potenaao , ac í.do se ,.ietaoolica e co

.Laps o cC'..Tdio-respil~c:.tório deriomí.nudo Choque SéptiCO.

G2Blmdon:.;ossensíveis a 22:c.otoxina tornarél:~-se resisten-

tes aos seus efeitos ao 2...•eceberem airt í.ccr-poe anti-l1lTF.?ode haver

redução de 22ortDl-iJ.ade em até 50~~.A ad.Llillistrc.ç8.o de T:'ir - a an í.maã s pode

SD1.dro:o.eidêntica as Cheque Séptico.

una

tos das endo toxí.naa , Is to ocorre por elas não :CJI'oci1J.ziTC):-:lTEF em.

resposta, é.ev í.dc a lJ.1:.1 efeito na 8íntese prot8ica.

O pré-tratamento de ca:::m:1.0_0~1{~OSsesi ve í,s a endotoxina COI'l.

de:~811etasona tcnbém evita o Cluadro tóxico ao se Ln je tar- elldotoxi-

na.lsto se deve a inibição da produção de THFprovocada yela dexa

metasona.

I,ruitas outras evidências nos f'az em crer que o TNF tem

realmente UL~ papel central no desenvolvimento ela 3L~drone de Cho-

que Séptico, sua evolução para Falência de múltiplos orgãos e

sistemas e o consequente ôbitoo

- 5 -

VI TN:F e AI:JS. -. Fi sionatolo{'ia'? .? 2; ; N2l· 3 d -

C011 ARe e 2lcuns dos

pacientes c ora linfoadenopatia apresentam. 8l tas taxas de T1TF

circulante, comparados com assintomáticos HIV-positivos. Resulta-

dos semelhantes foram encontrados em muitos outros trabalhos.

Suas interferências no metabolismo lip{dico são responsá-

veis pe La f:-ceCluente Hipertriglic81~i;.:~enia enC011tro.da por GrlJ.l1i'eld'

e t al (1989) nos pac Lcnt e o c/ AIDS. 3stes ai2.1dL~ r2l~cioLLrru:J. sua

prevolência COI'l8. gr2.vidade da d::JC2.1ça.

1~0 plasma de i.i'1.dlviduos ~IIV-posi tivos com :LYlfecçõesopor-

tun{StiCé;,S foran ainda encon+r-adns a.Lto..s ·~3.J;:as de TJTE'. }.Iuitos. - "t 'peequa suc.or-e s ueIJ.Ol1Sraram. clue I=O~10citos de pacientes IIIV-posi ti-

vos produzec. d tas tm::2.s de TNF e l.iUe, • ., r'iT,--:-;\,-..J . .os n.ive i.s ue .Uil! S2.0 Slgrll-

EIV-posi tivos si::lto:r:J.áticosf í.caraerrc e riaf o r-es cl8.queles )2.cicntes

c o.apur-ado s 2.0S controles nor:::.J.:.:~is.A pr-oduçáo nos ::rV-posi ti vos

mantem-se em.n{veiw .: ,,-'- r> r· .,e a.~.í ar'- i o C<____ U'-' _...:. •.•.• u.

,O rc..p í.do emagr'ec í.ment o e o C021SLLlO l.:.uef2.~2(luenteuente

1 .t q. ~ ~, -'- ,.,. -,-'. "ev2U a ex rema ca'UeXl8. sao ~ucraçoes ulPlcas a.a AI:::)S es ta.::1C:..O. d" '. . ~aSSOCla ~;,as VCW,."l:.::'SLnf'acç oes O··'O·-'·'·''''''''l's t í. C'"O e1.:.J ..J.. lJ, ..l...L..L. lJ '- ...•u n8..0 opor"tu..'1.{stic ;.:3

v i.r-ads , bac t ez-í anas , fuagicas pode ser

o principal 3ediador deste fenôneno •

.A. AIDS é ainda associada a una variedade de sínc..lrom.esreu

mticas o Vários estudos recentes te:l sugerido o envo Lv'i.nerrt o do

~fF nestes quadros.

Re ce.rteraerrte nostrou-se Ci.ueo T:I:TF pode induzir a expres

são do :SIV en células T cronicamente DlIectauaso Paweleg et al

monstraram ainda o bloqueio que o ~rF pode provocar na profilera-

ção de alguns clones de linfócitos ~4.Kashiwa et al mostraram

que o mesmo L~ibe a diferenciação de l~~fõcitos TI h~os. Tais

~ efeitos somam-se à imunossupressão da AI:B.Aboulafia et al já dem·::mstraro.IJ.que o T1TF, paradoxalmente

não apresenta qualcluer efeito evid.ente anti-tU::lOral ou an.tiretro

viral em.pacientes HIV-posi tivos c/Ss.rcoma de Kaposi • .-Uém disto

~egel et al demonstraram recentemente que o nrF pode induzir a

- 6 -

, .. - ..... ' -'

, ,~!~','.';...-,~:'J ' ;, t, t : •. ~

proliferação neo~lásica de células ~ e~ Leucemia T.jnfD~±iD2 C~Z

o fato de lllJ.eos )8.cientes c/ AIJ3,.,

sao

infectados por 8.gentes oportunist,::,.s que podem pot encLc.Liorrte es-, .. 'ftL2ular :!1anOCl-COSe Ll2.CrOagos a eecr-e t ar-em T.:~Fo..:3Sociado

.í.nduçáo da ex)ressão do HIV pelo 'ETFpode e:·:~Jlic::.r , 8D parte

porque 8.S in::ecções superpostas poclen C.";~3el1C2.à.e:?r:':1 proGressão '

éi.c.eLO 8Y\ça, :'jeSElOeu fases precoces l;'e :i.n.f8CÇS.Oassinto~:Jática

ç2.0 pelo :-UV., 1 - -:rais Õ.2.CLOS Levau a conc.....Ll.S2.0QC (lU8 o T'-:::? ,-~e'";iCeloserrpe -

~uadr~s associadoso

Outros e8tud~s ten deillonstraJo ainda rcl~ç~o e~tre os

a830-

ser a z-csl)Olls~~.velpeLa des:::lielinização nestes C::lSOS.~\.s pr í.nc í.pa.í.s

cél~l2.S infectaéi.::ls pelo HIV no cére~ro ~ .,...., ..sao os konOCl-COSe tlacro-

Quan.to as alterações hematoló~~icas d.a infecção pelo IIIV

e os níveis séricos de TN'Fsabe-se que: os níveis de T:'iF- foram

eí.gnd f'Lcamerrte maiores em pacientes c/anemia, liní'openia ou

ambas do que em indíviduos sem anemia, sem linfopenia ou sem

ambas. Umaforte relação inversa foi verificada entre os níveis'

de TNFe os valores de hemoglobina e contagem absoiuta de ~infó-

citos na infecção pelo HIV , o que pode nos sugerir sua inpor-

tância na etiogenia destas alterações.

Os efeitos mielotóxicos dos agentes terapêuticos comume~

te usados na AIDS são bem mais frequentes quando se associam al-

tos n{veis de TNF (AZT,DHPG,Sl'IZ,Tn'tp,Sulfadiazina,Pirimetamina

Acyclovir, etc).

Umdado aL~da interessante é que altos n{veis de TITF-áci

do lábil forEm encontrados em soros de pacientes HIV-positivos •

sintomáticos.

- 7 -

Foi demonstrado c;.ueo mesmo au..uerrt a os efeitos ci tot6:ÜCOG e a.nti

pr-o.Lí.f'ez-a't í, vos do TNF. O IF1T- presente no soro de paciente com.

.h.I:DS pode induzir à síntese de TNF e sesibilizar llonócitos à ação

de endotoxinas c/futura sIntese elo mesmo "in vi tro".

VII - TNF - Persnectivas ter<lJ?êlltic~:.s

:22.1'eCe-nos desnecessQrio reafirLl3X o Íl.r;)o:ci.;'.nte papel- ~ ,.llue es ta ci tO:c:.lünadese.:lpel1h:..."'vciuo .aed.í.ado r-a elos p:r.L71ci})2.isIcno-

~enos Tclaciol12dos a fisi~patoloGia da Sepsis , QJG ~u~dros i~fec

Ci030S cr-ón í.coa , eapec í.n.lraen te de. .U::X).

2.lcance

~'3erá ....l. r~eut:réllizQção oes te é?<.;entee~ll)_e i.sto cli:::inuirá em nui toa IJ.orbi-~lOr·~:::lliu.adedes tc.s pa.t oLog.í as , =~este se.rt í.do 2..l:';\)~lSestu-

, :':'I " ~, #~ocs ve;n S-2~lQO f'e í, tos o Ja se oos ez-vou (lue e pOSSl vo l. atr2.ves ae

enrlot ox.í.nas C:~l an.í.na.í,e o

o.erna.í s 2.5ente:::>da lJerapêlltica na AIDS e Já se sabe, pr-ovave Imerrt e

potencializando as ações do .AZT, 1L-4, Fatores de ercs,~Llento ho

TIatopoGticos (Gr.I-CSF: gr-anu.Locyt.e-rnacz-ophage colon;y-stin..::l:ltine I

f ao t o.r ) • poCerá ser Grxlde avun ç o ;-.-'-:;c.ue ".";,.,, "'-:'i c i c;'"---'.•... LA..:. C,..I..V ..............L. ~' _-1.......... t::: .l.. _ _ I ••••• ..J t:....:

,nha z-evoLuc í.onaz- a ar'e a;

VIII BibliocrQfia

- 8 -

HOlJX-IOf\IBAH/l LI .\1 .

.------_.j,._----_ .._'._'.- _._..,

10

n -.9"'5" O'Jt i «

- a "l-.E..() c 15

t1u,Zt-

I!

I 6 i a 9!i4

I. a 12

66 II

aI Ii

3 ••06

166 o IaA B ••106

5. -0-3 o 17

':4 4 •• °5ImO

14" 14[D? [D4 16OControls Group A Group 8

j

FJ(;. I. TNF" prodlh:tioll by IIll,lirnulaled elutriated monocytes from normal controls and frum HIVl-il1kçll'd palicnl<; wit hout Igroup ;\)orwith (group B) xyrnptomatology, Forcach supcrnatant (18 hr)lI,! 1'1\ ,'. ;1, 11\1':1'111 ('ti h" I{I •.\ (Ã) :11Il1 hy lhe 1.'J2!J lI'isay (I IJ. Nurubcrs reler 10 rhe patients of TableI .111,1 111;'.1:1 \ :11111''0 f -I, 10 cach group.

(I:r O,1 1I

1')(1 rt~, ,,) ,~

130 '

170 {I

c'o 110 ,,-oa'oE<lioI 90-

50 .' •{I .l .L__,__ L JO 40 80 I?O 1f,(J 200 240

rtJr -c/. (pq rnl-I)

Fig. 2. llelatlonshlp betwecn serum TNF·(,( lcvcls anohncmnglobln valucs in 'J 7 IIIV-selopoo.;ilive suhjcct •. SulidS\ mbols indicate subiccts with AIDS. r :~.::- O.H 3. P < O.OU 1..,

E--:J

'"OJ>OJ-.J

BIBLIOTECACRI· AIOS

RU;l liN:·DNIO ~r;KlUS. 122 - ClF 01309fUii~~: 2 fl4· 42 O5/ J 2 9 J / 9 124/2 B9·13H

60

50

40

30

20

10

Oa b c d e

hgtlft' .'_ luduvtion .,,-, NI- ';y"lhe'li': hy lhe Iwid·lahilr II·N-If IH ..1(O.S >< lot,) !rOI1\ 1101111111iudivi.Iuuls wer c inrubated ut 17"(' lur 1(, liw itil: (tJ) (' o nt li) 1S. 1\ () til' aune 1\ I (".. I"); (,,)11(\ r 11Iai se ra (1/ I ; ):(c) seta from paticnts with lllV group 111 inlection (n ~: 6); (el) scraírom patients with 1-11V group IVc infcction (n 0= 9); (e) sera frompatients with IIlV group IVc infcction, prcncutralizcd with anti-lFN-n antibodics (n = 5). Triplicatc samples ~f lhe culturc superna-tant were assayed for TNF lcvclsIsee Mcthods).

740 A. S. Lauand J. F; Livesey

;/1 vivo Dotection of ~JNF'lin Various Pathologles-:

/

IlnfectiousI

,-- 1..___ .._.. _ListerosisMaleria

Meningococcal OiseaseChagas' OiseaseInfectious Purpura

Septic ShockKala Azar

r ulminnnt Ilopnlic r ailuru1oxic Shock Syndrorne

Bacterial Meningitis

I Immunologic II

IL-2/LAK TherapyCancer

Amniotic FluidRheumatoid Diseases

AIOSAllograf1 Rejection

Graft versus Host ReactionAflor OK432/

Endotoxin Adrrnnistration

In vivo detcction of tumor nccrosis factor (1NF) in various diseases. IL-2 = inter-leukin 2: LAJ{ c lvrnphokino acnvatcd killcr ccll: AIOS = acquircd imrnunodcfi-cicncv syndrome

Metabolic

Antitumor

Anorexia/Cachexia

Endogenous Pyrogen

Hematopoietic

Immunologic

HypotensionTnchypnen

Adrennl InfarctionCaocnl Nf)cro~;i5

Hernocoucentraticn

Decreased Cardiac OutputThird snace fluid

sequestration

Metabolic AcidosisHypercalcemia

Hyperglycemia (early)Hypoglycemia (Iate)

Eiíccts 01 tumor nccrosis factor (TNF) ín septíc shock.

,,111(0/<1 Clrld 1\1A l\llloc/'rl(J, .Ir.

('jNvMI>tallOlic ....• ,,/ \ '. I.. I\lltivlI<l1

~/ \\'\,,'Antiturnor ! Vascular

. "J\norexia/Cachexia \ Hernatopoietic

Endogenous Pyrogen Septic Shock

Immunologic

~rec~lJ ••.••• _ '._

IL-2 Fh!ceplorMHC CI~~:, 1/11

Cllt/CI nCDw18 Complex

->I Direct [

,.-_1T/8 Cel!

NKlLAK Cel!PMN

EosinophilMacrophageEndothelial

IL-1u

11·11'IL-O

IFN-y

GmCsFGCsF

TNF-a

PDGFPGE2PGD2PAF

Immlllll,!nnií.:l1 propcrties of tumor norrosis íartor (TNF) N/{' l1i)llIli)1 \;il"'r r .. \1:11"'1.1" '\,1111' ,li 11\,,\lt'd 1I1111'r. 1'f\1N l'(lh.J1111JII'IIUlllIlIl"11 1II'IIII('flllll. 11. ill\o'1

l.-ukiu: /I 8 íurcrterou: CJllICsF = qranulocyte-rnacrophaqe colony stirnulatinqLlctor: C;CsF ' S.lranulocyte colony stimulating factor: PDGF =: platelet-derivcdgro~••,th l.ictor: !'(;E:! and PGD2 = prostaglandins E2 and O2: PAF = platelet acti-vatinq f.\Clor: MJ-!C = major histocompatibility: CRl and CR3 = cornplcrncnt rp-(('ptor" 1 ,111<1 :~

AntiviralImmunologic

Hematopoietic

Septic Shock

Motnbolic

Antitumor

Anorexia/Cachexia

Endogenous Pyrogen

,~aSClllarI

l Neutrophil adherance

i 1L-1 secretion

i Procoagulant secretion.I.Thrombomodulin

i MHC Class I

lnteractions bctwecn tumor nccrosis factor (TNF) and endothelial cells, IL-l = in-terleukin 1; MHC = major histocompatibility.

ImmunologicAntitumor

Anorexia/CachexiaI

Endoqonous Pyrogen

Antiviral

Vascular

" +lematopoietieSeptic Shock

-:

rLiv~~"J

IMuscle Cells

! f"atty Acid SyntheslstT riglyceride Synthesis

lCitrate LevelsTVLDL Production

.\1I\IIltlflrlglycllllcl"lIl1<1

HyperglycemiaIhen Hypoglycemia

rCholesterol

.._. _ _.1. .rl.ipoprotem Lipase!Upogenic Enzymes

tl.ípolysis

Depolarizationttactate Production

tGlucose Uptake

Actions 01 tumor nccrosis factor f7NF) on intermediary metabolismo VLDL = vcrylow-density lipoprotein,

Metabolic ...••.•-- Antiviral

lrnrnunoloqlc

Anorexia/Cachexia

Endogenous pyrogen

Vascular

Hematopoietic

Septic Shock

Antítumor

---t'~'-TNF Sensitive If---r-!

TNF Resistant hDirect

ImmunoregulatoryVascular

Oncogene ExpressionI Synergy withI Chemotherapeutics/Cytokinesl Hyperthermia

MnS02 InductionOncogene Expression

TNF-likA Protein InductionAntagonisrn withGrowtl1 Factors

Antítumor activities of tumor necrosis factor (TNF).