Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie

Verschwinden von

vaskulären Verkalkungen

12 Monate nach Parathy-reoidektomie

Verberckmoes R et al; Ann Intern Med 82: 529-533, 1975S Rostand and T Drueke, Kidney Int 1999

Veränderungen kardiovaskulärer Verkalkungen nachParathyreoidektomie in Dialyse-Patienten

Bleyer AJ et al., Am J Kidney Dis 2005

n=

Parathyreoidektomie Keine Parathyreoidekt.

Mittl. iPTH (pg/ml)

Zeit zwischen Scans

10 10

926 197 151 2321,7 Jahre 2,1 Jahre

-1500

-1000

-500

0

500

1000

1500

Mittl. S-PO4 (mmol/l) 2,2 2,2 1,6 1,8

Kor

onar

arte

rien-

Ver

kalk

ung

[Jäh

rlich

e S

core

-Ver

ände

rung

;S

pira

l-CT]

p = 0,03

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen)

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika

Floege J et al, NDT 2010

ADVANCE Studie

United States38 centers; n = 130

Finland2 centers; n = 6

Australia8 centers; n = 18

Poland4 centers; n = 21

Germany3 centers; n = 8

Hungary6 centers; n = 47

Italy5 centers; n = 46

Switzerland3 centers; n = 16

Spain4 centers; n = 11

Canada10 centers; n = 38

France3 centers; n = 7

Portugal2 centers; n = 6

Russia2 centers; n = 6

*Randomization was stratified by screening CAC score (≥ 30 to 399, ≥ 400 to 999, and ≥ 1000)

CAC: coronary artery calcification

Study population (n=360):• Ca ≥ 8.4 mg/dl• CAC ≥ 30• iPTH ≥ 300 pg/ml• if iPTH ≤ 300 pg/ml: Ca x P > 50 mg2/dl2

Cinacalcet Group (cinacalcet + low dose Vit D)

Control Group(flexible dosing of Vit D)

1:1 Randomization*

Floege J et al, NDT 2010

ADVANCE Studie- Design -

Day 1

30 mg

60 mg

90 mg

120 mg

W4 W8 W12 W52

Titration Phase(20 wks)

W16

Cinacalcet GroupN=165

Control Group N=165

Follow up Phase (32 wks)

W20 W28

RANDOMIZATION

SCREENING

180 mg

Screening< 45 days

Floege J et al, NDT 2010

ADVANCE Studie- Design -

• Adults on hemodialysis ≥ 6 months

• iPTH > 31.8 pmol/L (300 pg/mL)OR

• iPTH ≥ 15.9 pmol/L (150 pg/mL) and < 31.8 pmol/L (300 pg/mL) and:– Ca x P > 3.9 mmol2/L2 (50 mg2/dL2)– receiving active vitamin D therapy

• Serum corrected calcium ≥ 2.1 mmol/L (8.4 mg/dL)• Screening CAC score > 30• On calcium-containing phosphate binder

Floege J et al, NDT 2010

ADVANCE Studie- Einschlusskriterien -

Floege J et al, NDT 2010

ADVANCE Studie- Endpunkte -

• Percentage change from baseline in CAC score at week 52

•Absolute change in CAC score at week 52•Absolute and percentage change from baseline in

– Aortic calcification at week 52– Aortic valve calcification at week 52 – Laboratory parameters at end of study (weeks 44 through 52)

•Proportion of patients achieving > 15% progression of CAC at week 52 •Safety

Secondary Endpoints• Percentage change from baseline in CAC score at week 52

Primary Endpoint

Secondary Endpoints

Raggi P et al, in revision

PTH - Absolute Change from Baseline

Raggi P et al, in revision

Ca x P - Absolute Change from Baseline

Raggi P et al, in revisionRaggi P et al, in revision

Weekly Vitamin D Analog Dose (IV Paricalcitol Equivalents) by Treatment Group

Anatomic Location

Cinacalcet(N = 115)

Median (Q1, Q3)

Control Group(N = 120)

Median (Q1, Q3) p-value(CMH statistic)

Total coronary artery

n 115 119Total coronary artery

Agatston* 24 (-1, 63) 31 (8, 81) 0.073Total coronary artery Volume 22 (2, 52) 30 (10, 78) 0.009

Thoracic Aorta

n 80 95Thoracic Aorta Agatston* 19 (0, 40) 33 (4, 69) 0.055 Thoracic Aorta

Volume 16 (3, 47) 29 (6, 72) 0.095

Aortic valve n 56 51

Aortic valve Agatston* 6 (-16, 41) 52 (-10, 123) 0.014Aortic valve Volume 9 (-19, 38) 35 (-13, 78) 0.035

Mitral valve n 52 64

Mitral valve Agatston* 12 (-14, 95) 54 (-4, 178) 0.053Mitral valve Volume 14 (-13, 88) 42 (-11, 125) 0.125

*Primary and secondary endpoints were based on Agatston scoring methodology and Volume was part of an additional analysis setNote that baseline AC scores =0 were incremented by 1.Note that Percent Change summaries for AVC and MVC exclude patients with a baseline zero (0) score.

Percent Change in Calcification Scores from Baseline to Week 52

Raggi P et al, submitted

*Primary and secondary endpoints were based on Agatston scoring methodology and Volume was part of an additional analysis set** Log Transformed Data

Raggi P et al, in revision

Forest Plot: Primary & secondary end points

Proportion of Patients with > 15% Progression of CAC Score from Baseline to Week 52

Raggi P et al, submitted

Cinacalcet(N=180)

Control Group

(N=180)

All Patients(N=360)

All adverse events 156 (87) 156 (87) 312 (87) Life-threatening and fatal adverse events 15 (8) 17 (9) 32 (9) Serious adverse events 88 (49) 82 (46) 170 (47)All treatment-related adverse eventsAll treatment-related adverse eventsAll treatment-related adverse eventsAll treatment-related adverse events Related to cinacalcet 53 (29) 0 (0) 53 (15) Related to vitamin D analog 3 (2) 7 (4) 10 (3)All treatment-related life-threatening and fatal adverse eventsAll treatment-related life-threatening and fatal adverse eventsAll treatment-related life-threatening and fatal adverse eventsAll treatment-related life-threatening and fatal adverse events Related to cinacalcet 0 (0) 0 (0) 0 (0) Related to vitamin D analog 0 (0) 0 (0) 0 (0)All treatment-related serious adverse eventsAll treatment-related serious adverse eventsAll treatment-related serious adverse eventsAll treatment-related serious adverse events Related to cinacalcet 2 (1) 0 (0) 2 (1) Related to vitamin D analog 0 (0) 0 (0) 0 (0)Discontinuation from study to adverse events

7 (4) 3 (2) 10 (3)Deaths on study 12 (7) 12 (7) 24 (7)

Raggi P et al, in revision

Summary of adverse events

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika

C) Nierentransplantation (wenn möglich)

Kardiovaskuläre Kalzifikationen nach Nierentransplantation

10000

1000

100

10

1Tag 0 100 200 300 400 500

Kor

onar

arte

rien-

Verk

alku

ngss

core

Tag 0 100 200 300 400 500

1000010000Hämodialyse Patienten (n=17) Transplant Patienten (n=23)

Moe S et al., NDT 2004; 19: 2387

Kardiovaskuläre Kalzifikationen nach Nierentransplantation

10000

1000

100

10

1Tag 0 100 200 300 400 500

Kor

onar

arte

rien-

Verk

alku

ngss

core

Tag 0 100 200 300 400 500

1000010000Hämodialyse Patienten (n=17) Transplant Patienten (n=23)

Koronarien:Aorta:

Tägliche Veränderung Verkalk.ScoreTägliche Veränderung Verkalk.Score1.27 ± 1.881.89 ± 4.35

Tägliche Veränderung Verkalk.Score0.18 ± 0.610.07 ± 0.18

Moe S et al., NDT 2004; 19: 2387

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika

C) Nierentransplantation (wenn möglich)

Sekundär-Prävention:A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Optimale Behandlung des kalzifizierten Patienten

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika

C) Nierentransplantation (wenn möglich)

D) Unbewiesen: Bisphosphonate, Vitamin K, Mg2+……

Etidronat Therapie & Koronararterien-Verkalkungenin Langzeit-HD Patienten

Nitta K et al., Am J Kidney Dis 2004; 44: 680

35 Patienten, im Mittel 60 Jahre alt, im Mittel 7,5 Jahre HD

Monat 1-6: keine Therapie Monat 7-12: Etidronat200 mg/d für 14 Tage alle 3 Monate

Median (Streubreite) koronarer Verkalkungsscores:

1489 mm³(168-8768)

1600 mm³(192-9924)

Etidronat Therapie & Koronararterien-Verkalkungenin Langzeit-HD Patienten

Nitta K et al., Am J Kidney Dis 2004; 44: 680

35 Patienten, im Mittel 60 Jahre alt, im Mittel 7,5 Jahre HD

Monat 1-6: keine Therapie Monat 7-12: Etidronat200 mg/d für 14 Tage alle 3 Monate

Median (Streubreite) koronarer Verkalkungsscores:

1489 mm³(168-8768)

1600 mm³(192-9924)

1117 mm³(213-7348)

Etidronat Therapie & Koronararterien-Verkalkungenin Langzeit-HD Patienten

Nitta K et al., Am J Kidney Dis 2004; 44: 680

35 Patienten, im Mittel 60 Jahre alt, im Mittel 7,5 Jahre HD

Monat 1-6: keine Therapie Monat 7-12: Etidronat200 mg/d für 14 Tage alle 3 Monate

Median (Streubreite) koronarer Verkalkungsscores:

1489 mm³(168-8768)

1600 mm³(192-9924)

1117 mm³(213-7348)

26 Responder vs. 9 Non-Responder:• höheres CRP nach 6 Monaten (0,20 ± 0,14 vs. 0,12 ± 0,07 mg/l)• Tendenz zu höheren CAC Scores (3476 ± 2618 vs. 1042 ± 811 mm³)

• 13 Patienten, mittlere GFR 48 ml/min

• Alle „Osteopenie / Osteoporose“ laut DEXA

• Alendronat oder Risedronat für 4-60 Monate

„e biopsies of all patients indicated ady-namic bone.“

• 13 Patienten, mittlere GFR 48 ml/min

• Alle „Osteopenie / Osteoporose“ laut DEXA

• Alendronat oder Risedronat für 4-60 Monate

Arterielle Verkalkungen und Knochen-Histologie bei HD-Patienten

Kalzifiz.Score:

0(n=9)

1(n=10)

2(n=12)

3(n=11)

4(n=16)

Alter (Jahre)

33 (24-60)

38(23-57)

56(40-65)

58(41-70)

62(52-75)

Zeit an HD (Monate)

120(18-156)

120(12-204)

144(12-304)

179(32-296)

102(12-296)

iPTH (pg/ml)

388(38-758)

567(175-1819)

316(146-772)

202(4-658)

71(3-523)

Osteoblast.-Oberfl. (%)

13(0.4-30)

12(4-18)

10(1-20)

4(0.3-17)

1(0-5)

CRP (mg/l)

2.5(1-8.5)

3(2-5.5)

7(1-38)

10(6-30)

11(7-29)

London G et al., J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1943

Keine signifikanten Unterschiede in S-Phosphat und -Calcium

VitaVasK-Studie- Design -

randomised (1:1) follow-up = 1.5 years

Standard therapy (n = 165)• HD-patients• Not on coumarin• CAC score >30

Population

Vitamin K + standard-th. (n =165)

Week 0 Week 40 Week 78

• End points: primary = progress of coronary calcification secondary = progress of aortic(-valve) calcification

Was hat Floege gesagt?

Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?

Was hat Floege gesagt?

Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?

Seku

ndär

-Prä

vent

ion

Was hat Floege gesagt?

Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?

Seku

ndär

-Prä

vent

ion

A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Was hat Floege gesagt?

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika

Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?

Seku

ndär

-Prä

vent

ion

A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Was hat Floege gesagt?

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika

C) Nierentransplantation (wenn möglich)

Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?

Seku

ndär

-Prä

vent

ion

A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung

Was hat Floege gesagt?

B) iPTH in den Zielbereich bringen- durch Kontrolle des S-Phosphates

- durch aktives Vitamin-D (ohne hohe Dosen) - durch Parathyroidektomie - durch Calcimimetika

C) Nierentransplantation (wenn möglich)

D) Unbewiesen: Bisphosphonate, Vitamin K, Mg2+……

Primär-Prävention: in Dialysepatienten unmöglich?

Seku

ndär

-Prä

vent

ion

A) Serum Phosphat senken - unter Vermeidung einer Calcium-Beladung