Ontogenesi del sistema linfocitario B (Cenni) - unibo.itcampus.unibo.it/81112/13/02_LF.pdf · Ig...
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Ontogenesi del sistema Ontogenesi del sistema linfocitario Blinfocitario B
(Cenni)(Cenni)
BB BB
BB
TT
TT
TT
TT
MOMO
TIMOTIMO
LNLN
MILZAMILZA
OrganiOrganiperifericiperiferici
B: BoneB: Bone--marrow = marrow = immunitimmunitàà umoraleumorale
T: T: timotimo--dipendentedipendente = = immunitòimmunitò cellulocellulo--mediatamediata
El. El. staminalistaminali
TdTTdT++, CD34, CD34++
ThymusThymus
BMBM
CLP is directed toward BCLP is directed toward B--cell lymphopoiesis by the cell lymphopoiesis by the transcription factors Early B transcription factors Early B Factor 1 (Factor 1 (EBF1EBF1) and E) and E--box box binding 2 (binding 2 (E2AE2A) that induce ) that induce the expression of the expression of PAX5PAX5, , which they form a complex which they form a complex with. The latter with the with. The latter with the ILIL--7 7 signaling pathwaysignaling pathway causes causes the expression of the the expression of the recombination gene recombination gene produprodu--ctscts ((RAG1 and 2RAG1 and 2) ) that in that in cooperation with thecooperation with the nonnon--homologous end joining homologous end joining machinerymachinery initiate the V(D)J initiate the V(D)J recombination.recombination.
CheckCheck
pointpoint
CheckCheck
pointpoint
Dividing preDividing pre--TTcellscells
Large preLarge pre--BBcellscells
HSCHSC
CLPCLP prepre--propro--BB propro--BB prepre--BB immatureimmature--BB maturematurenanaïïveve--BB
BCRBCRBCRBCRprepre--BCRBCRIgMIgM
IgMIgM IgDIgD
BB--cell ontogenesis: Bone Marrowcell ontogenesis: Bone Marrow
IGIGgenegene
Non recombinedNon recombinedDNA DNA
TdTTdT
PAX5PAX5
Nuclear Nuclear markersmarkers
RAGRAG RAGRAG
CD34CD34
CD117CD117
CD10CD10
CD19CD19
CD22CD22
CD20CD20
Surface Surface markersmarkers
CD43CD43
CD79aCD79aCytoplasmicCytoplasmicmarkersmarkers
Ig Ig expressionexpression
NoNo NoNo Cytoplasmic Cytoplasmic µµ+ pre+ pre--BB--receptorreceptor
Membrane IgMMembrane IgM MembraneMembraneIgM/IgDIgM/IgD
H (VDJ) H (VDJ) recombinationrecombination
completedcompleted
H (VDJ) & L (VJ) H (VDJ) & L (VJ) RecombinationRecombination
completedcompleted
Alternative splicing Alternative splicing for Cfor Cµµ and and CCddStart of H (DJ)Start of H (DJ)
recombination recombination Non recombinedNon recombined
DNADNA
NoNo
JJkkVVk1k1 VVknknVVk3k3VVk2k2
κκCCkk
λλVVλλ11 VVλλ22 VVλλnn JJλλ JJλλ JJλλ
CCλλ CCλλ CCλλ
k: chromosome 2; k: chromosome 2; λλ: chromosome 22; Heavy chains: chromosome 14: chromosome 22; Heavy chains: chromosome 14
HCHCVVH1H1 VVH2H2 VVHnHn DDHH CCHHJJHH
The functional rearrangement of the Ig loci occurs via The functional rearrangement of the Ig loci occurs via an erroran error--prone prone processprocess involving the combinational rearrangement of the V, D, and J geinvolving the combinational rearrangement of the V, D, and J gene ne
segments in the H chain locus and the V and J ones in the L chaisegments in the H chain locus and the V and J ones in the L chain loci.n loci.
Possible mistakes in V(D)J Possible mistakes in V(D)J editingediting
Normal NaNormal Naïïve Bve B--cellcell
t(14;18)+ and/ort(14;18)+ and/ort(11;14)+t(11;14)+NaNaïïve Bve B--cellcell
BB--ALLALL
Physiological differentiationPhysiological differentiation
Possible FL/MCLPossible FL/MCL
FollicoloFollicolo secondariosecondario
CGCG
MantelloMantello
ZonaZona MarginaleMarginale
FollicoloFollicolo primarioprimario
IgM/DIgM/D
AgAg
CFDCFD
CFDCFD
cccc
cbcb
cfdcfd
TT
BclBcl--22
KiKi--6767
KiKi--6767
FaseFase di di blastizzazioneblastizzazione
PolarizzazionePolarizzazione
BclBcl--2: proteina 2: proteina antianti--apoptoticaapoptotica
KiKi--67: ag. nucleare associato alla proliferazione67: ag. nucleare associato alla proliferazione
BclBcl--66CD10CD10PDPD--11ICOSICOSSAPSAPCXCL13CXCL13CCR5CCR5
Naive BNaive B--cellscells
GERMINAL CENTERGERMINAL CENTERApoptosisApoptosis
IgVIgV hypermutationhypermutation
antigenantigen
ImmatureImmatureBB--cellscells
BONE BONE MARROWMARROW
Dark zoneDark zone Light zoneLight zone
MANTLEMANTLEZONEZONE
Plasma cellsPlasma cells
V(D)J recombinationV(D)J recombination
Centroblasts (CB) Centroblasts (CB) Centrocytes (CC)Centrocytes (CC) Memory BMemory B--cellscells
Ig isotype switchIg isotype switch
GeneGene and and miRNAmiRNA expression modulationexpression modulation
BB--cell developmentcell development
SchwickertSchwickert TA et al. Nature 446:83TA et al. Nature 446:83--7, 20077, 2007Allen CDC et al. Immunity 27:190Allen CDC et al. Immunity 27:190--2002, 20072002, 2007
AIDAIDCD10CD10++
BclBcl--66++ IRF4IRF4--/+/+
BclBcl--6 & IRF46 & IRF4
ZMGZMG
CGCG
ZMZM
ZCZCZSZS
MutazioniMutazionisomatichesomatiche di di
VH, Fas, BCL6 VH, Fas, BCL6 SelezioneSelezione
IRTAIRTA--11++
ApoptosiApoptosi
Cellule B Cellule B verginiverginiIgM/DIgM/D
BSAPBSAP++
BSAPBSAP++
BSAPBSAP--/W/W
PlasmacellulePlasmacellule
Cellule Cellule memoriamemoriaIRF4IRF4WW/BSAP/CD27/BSAP/CD27
BSAPBSAP--
AgAg
IRF4IRF4 > CD138, VS38C> CD138, VS38C
CD30+CD30+
BlimpBlimp--11
Linfoma follicolareLinfoma follicolare
(LF)(LF)
(
).
.
CLINICACLINICA
•• Incidenza: 35% dei linfomi negli USA; 22% altrove.Incidenza: 35% dei linfomi negli USA; 22% altrove.•• Pazienti: maschi adulti (etPazienti: maschi adulti (etàà mediana: 59 anni); mediana: 59 anni);
tuttavia, la malattia tuttavia, la malattia èè progressivamente in aumento progressivamente in aumento fra i giovani, potendo occorrere anche in etfra i giovani, potendo occorrere anche in etààpediatrica.pediatrica.
•• Sedi: linfonodi, milza, midollo osseo (30Sedi: linfonodi, milza, midollo osseo (30--40% dei 40% dei casi), sedi extranodali.casi), sedi extranodali.
•• Stadio: IIIStadio: III--IV nei 2/3 dei casi.IV nei 2/3 dei casi.•• Prognosi: mediana di sopravvivenza: 7Prognosi: mediana di sopravvivenza: 7--10 anni (varia 10 anni (varia
in relazione al grado).in relazione al grado).•• Terapia: differenziata in base allTerapia: differenziata in base all’’etetàà; pi; piùù efficaci efficaci
protocolli contenenti protocolli contenenti adriamicinaadriamicina; anti; anti--CD20; HDS. CD20; HDS.
ARCHITETTURAARCHITETTURA
•• Crescita: follicolare,Crescita: follicolare,follicolare & follicolare & diffusa,diffusa,diffusa (< 5%).diffusa (< 5%).
•• Possibili fenomeni di Possibili fenomeni di necrosi massiva necrosi massiva linfonodalelinfonodale..
•• Sclerosi (tipo Bennett).Sclerosi (tipo Bennett).
Ombra di un follicolo in unOmbra di un follicolo in un’’area necroticaarea necrotica
Infiltrazione vascolareInfiltrazione vascolare
Sclerosi tipo BennettSclerosi tipo Bennett
FOLLICOLI NEOPLASTICIFOLLICOLI NEOPLASTICI
•• Coinvolgimento di tutto Coinvolgimento di tutto il linfonodoil linfonodo
•• Dimensioni uniformiDimensioni uniformi
•• Forma regolareForma regolare
•• Posizione Posizione ““schiena a schiena a schienaschiena””
•• Mantelli assentiMantelli assenti
•• Polarizzazione assentePolarizzazione assente
Crescita Crescita extralinfoghiandolareextralinfoghiandolare
CITOLOGIACITOLOGIA
•• Centroblasti e Centroblasti e centrociticentrociti
•• GradingGrading (sec. WHO, 2008):(sec. WHO, 2008):
grado 1grado 1--2 (< 15 Cb/CFI)2 (< 15 Cb/CFI)grado 3a (> 15 Cb/CFI)grado 3a (> 15 Cb/CFI)
grado 3b (solo Cb, crescita esclusivamente grado 3b (solo Cb, crescita esclusivamente follicolare)follicolare)
GradoGrado 3b3bFollicolareFollicolare!!
GradiGradi 11--22GradoGrado 3a3a
LFLF LF vs. LGCBDLF vs. LGCBD
--4 0 44 0 4
HC_FL ...
FL 1FL 1--22
FL 3aFL 3a
FL 3bFL 3b
FLs G3b form a discrete subFLs G3b form a discrete sub--groupgroup
By supervised analysisBy supervised analysisand the ANOVA test, and the ANOVA test, a signature including a signature including 29 genes was generated29 genes was generatedthat distinguishedthat distinguishedbetween FLs G3b andbetween FLs G3b andthe remaining FLs whichthe remaining FLs whichremained admixed. remained admixed.
FLs G3b are closer to FL than FLs G3b are closer to FL than DLBCLDLBCL
HC_FL & ...
FL 1FL 1--22
FL 3bFL 3bFL 3aFL 3a
GCGC--DLBCLDLBCL
--4 0 44 0 4
37 cases37 cases
37 cases37 cases
Unsupervised Unsupervised hierarchical hierarchical clustering.clustering.
Global geneGlobal geneexpression expression profile.profile.
Kiel, 2009Kiel, 2009
11--22 3a3a 3b3b
CD10CD10
BCLBCL--22
Differenziazione marginaleDifferenziazione marginale
IRTA1IRTA1
FENOTIPOFENOTIPO
Marcatori B: Marcatori B: CD19/20/22/79aCD19/20/22/79a++
Marcatori T:Marcatori T: CD3CD3--; CD5; CD5eccezionaleeccezionale
Marcatori del centro germinativo:Marcatori del centro germinativo: CD10CD10++ & Bcl& Bcl--66++
Ig Ig intracitoplasmaticheintracitoplasmatiche:: variabilivariabiliRete di cellule follicolari dendritiche:Rete di cellule follicolari dendritiche: CD21/CD23/CD35CD21/CD23/CD35++
Frazione di crescita (KiFrazione di crescita (Ki--67):67): variabilevariabile
CD20CD20
DrugDrug
CD20CD20
CC RituximabRituximab
Annual Review of MedicineAnnual Review of MedicineVol. 59: 237Vol. 59: 237--250 (Volume publication date February 2008) 250 (Volume publication date February 2008)
A Decade of Rituximab: Improving Survival Outcomes in NonA Decade of Rituximab: Improving Survival Outcomes in Non--Hodgkin's Hodgkin's LymphomaLymphoma
Arturo MolinaArturo Molina
The antiThe anti--CD20 monoclonal antibody rituximab, first approved for clinical CD20 monoclonal antibody rituximab, first approved for clinical use in 1997, use in 1997, has changed the standard of care for many patients with nonhas changed the standard of care for many patients with non--Hodgkin's lymphoma Hodgkin's lymphoma (NHL). Recent data from large randomized clinical trials confirm(NHL). Recent data from large randomized clinical trials confirm that the addition of that the addition of rituximab to standard chemotherapy regimens (rituximab to standard chemotherapy regimens (chemoimmunotherapychemoimmunotherapy) improves both ) improves both response rates and survival outcomes in patients with follicularresponse rates and survival outcomes in patients with follicular NHL and diffuse large NHL and diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), the two most common subtypes of NHL. PoB cell lymphoma (DLBCL), the two most common subtypes of NHL. Populationpulation--based based analyses have found substantial improvements in NHL survival oveanalyses have found substantial improvements in NHL survival over the past decade; r the past decade; studies indicate that rituximab has studies indicate that rituximab has favorablyfavorably altered the longaltered the long--term prognosis of term prognosis of follicular NHL and DLBCL patients. This review discusses the clifollicular NHL and DLBCL patients. This review discusses the clinical development of nical development of rituximabrituximab--based therapies for patients with lowbased therapies for patients with low--grade or follicular NHL and newly grade or follicular NHL and newly diagnosed DLBCL, highlighting recent key randomized trials with diagnosed DLBCL, highlighting recent key randomized trials with a focus on survival a focus on survival outcomes.outcomes.
Lancet Lancet OncolOncol. 2008 Apr;9(4):352. 2008 Apr;9(4):352--8. 8. EpubEpub 2008 Mar 14. 2008 Mar 14.
Fludarabine and Fludarabine and mitoxantronemitoxantrone followed by yttriumfollowed by yttrium--90 90 ibritumomabibritumomab tiuxetantiuxetan in previously untreated patients with in previously untreated patients with follicular nonfollicular non--Hodgkin lymphoma trial: a phase II nonHodgkin lymphoma trial: a phase II non--randomised trial (FLUMIZ). randomised trial (FLUMIZ).
Zinzani PL, Zinzani PL, TaniTani M, M, PulsoniPulsoni A, A, GobbiGobbi M, M, PerottiPerotti A, De Luca S, A, De Luca S, FabbriFabbri A, A, ZaccariaZaccaria A, A, VosoVoso MT, MT, FattoriFattori P, P, GuardigniGuardigni L, L, RonconiRonconiS, S, CabrasCabras MG, MG, RigacciRigacci L, De L, De RenzoRenzo A, A, MarchiMarchi E, E, StefoniStefoni V, V, FinaFinaM, M, PellegriniPellegrini C, C, MusuracaMusuraca G, G, DerenziniDerenzini E, Pileri S, E, Pileri S, FantiFanti S, S, Piccaluga PP, Baccarani M. Piccaluga PP, Baccarani M.
Institute of Haematology and Medical Oncology L & A SerInstitute of Haematology and Medical Oncology L & A Serààgnoli, gnoli, University of Bologna, Bologna, Italy.University of Bologna, Bologna, Italy.
FL CD5FL CD5--POSITIVOPOSITIVOTiesingaTiesinga JJ et al. Am J Clin JJ et al. Am J Clin PatholPathol 2000; 114:9122000; 114:912--21.21.
Barry TS et al. Am J Clin Barry TS et al. Am J Clin PatholPathol 2002; 118:5892002; 118:589--98.98.Dong HY et al. Am J Clin Dong HY et al. Am J Clin PatholPathol 2003;119:2182003;119:218--30.30.
ManazzaManazza AD et al. Am J Clin AD et al. Am J Clin PatholPathol 2005, 124:1822005, 124:182--90.90.
IgVHR + t(14;18)
FENOTIPOFENOTIPOMarcatori B: Marcatori B: CD19/20/22/79aCD19/20/22/79a++
Marcatori T:Marcatori T: CD3CD3--; CD5; CD5eccezionaleeccezionale
Marcatori del centro germinativo:Marcatori del centro germinativo: CD10CD10++ & Bcl& Bcl--66++
Ig Ig intracitoplasmaticheintracitoplasmatiche:: variabilivariabiliRete di cellule follicolari dendritiche:Rete di cellule follicolari dendritiche: CD21/CD23/CD35CD21/CD23/CD35++
Frazione di crescita (KiFrazione di crescita (Ki--67):67): variabilevariabile
(Activation(Activation--induced induced cytidinecytidine deaminasedeaminase))
CD10CD10
BclBcl--66
IRF4IRF4
Haematologica. 2007 Feb;92(2):267Haematologica. 2007 Feb;92(2):267--8. 8.
FENOTIPOFENOTIPO
Marcatori B: Marcatori B: CD19/20/22/79aCD19/20/22/79a++
Marcatori T:Marcatori T: CD3CD3--; CD5; CD5eccezionaleeccezionale
Marcatori del centro germinativo:Marcatori del centro germinativo: CD10CD10++ & Bcl& Bcl--66++
Ig Ig intracitoplasmaticheintracitoplasmatiche:: variabilivariabiliRete di cellule follicolari dendritiche:Rete di cellule follicolari dendritiche: CD21/CD23/CD35CD21/CD23/CD35++
Frazione di crescita (KiFrazione di crescita (Ki--67):67): variabilevariabile
KappaKappa LambdaLambda
CFDCFD
KiKi--67 basso67 basso KiKi--67 alto67 alto
IntegrazioneIntegrazione grading + grading + possibilepossibile indicatoreindicatore resistenzaresistenza antianti--CD20CD20
•• NellNell’’8585--90% circa dei casi, si apprezza espressione della 90% circa dei casi, si apprezza espressione della proteina Bclproteina Bcl--2 (con azione 2 (con azione antianti--apoptoticaapoptotica).).
•• Ciò Ciò èè importante per la diagnosi differenziale fra linfoma importante per la diagnosi differenziale fra linfoma follicolare (Bclfollicolare (Bcl--22++) ed iperplasia follicolare (Bcl) ed iperplasia follicolare (Bcl--22--).).
•• Il 10Il 10--15% circa dei casi 15% circa dei casi èè BclBcl--22--..
•• LL’’espressione di Bclespressione di Bcl--2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che 2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che causa il riarrangiamento del gene BCLcausa il riarrangiamento del gene BCL--2.2.
•• Il Il breakpointbreakpoint può occorrere in porzioni diverse del gene (pipuò occorrere in porzioni diverse del gene (piùùspesso MBR and spesso MBR and mcrmcr).).
•• La t(14;18) La t(14;18) èè riscontrabile anche nei soggetti normali con la riscontrabile anche nei soggetti normali con la PCR (molto importante per la malattia minima residua). PCR (molto importante per la malattia minima residua).
BCLBCL--22
BclBcl--22
NavitoclaxNavitoclax –– The Lancet Oncology The Lancet Oncology –– 11:114911:1149--59, 201059, 2010
LF bclLF bcl--22--
•• NellNell’’8585--90% circa dei casi, si apprezza espressione della 90% circa dei casi, si apprezza espressione della proteina Bclproteina Bcl--2 (con azione 2 (con azione antianti--apoptoticaapoptotica).).
•• Ciò Ciò èè importante per la diagnosi differenziale fra linfoma importante per la diagnosi differenziale fra linfoma follicolare (Bclfollicolare (Bcl--22++) ed iperplasia follicolare (Bcl) ed iperplasia follicolare (Bcl--22--).).
•• Il 10Il 10--15% circa dei casi 15% circa dei casi èè BclBcl--22--..
•• LL’’espressione di Bclespressione di Bcl--2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che 2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che causa il riarrangiamento del gene BCLcausa il riarrangiamento del gene BCL--2.2.
•• Il Il breakpointbreakpoint può occorrere in porzioni diverse del gene (pipuò occorrere in porzioni diverse del gene (piùùspesso MBR and spesso MBR and mcrmcr).).
•• La t(14;18) La t(14;18) èè riscontrabile anche nei soggetti normali con la riscontrabile anche nei soggetti normali con la PCR (molto importante per la malattia minima residua). PCR (molto importante per la malattia minima residua).
BCLBCL--22
CRCR
Geni delle IgProto-oncogene BCL-2
CR
Deregolazione della trascrizionedel proto-oncogene
Traslocazione Traslocazione cromosomialecromosomiale
PrimerPrimer sensosenso PrimerPrimer antisensoantisenso
55’’ 33’’
ChrChr. 18. 18 ChrChr. 14. 14
EXEX.1.1 EXEX22 EXEX.3.3
JJHH SSμμ CCμμ
MBR MBR breakpointbreakpoint
PrimerPrimer antisensoantisensoPrimerPrimer sensosenso
55’’ 33’’
ChrChr. 18. 18 ChrChr. 14. 14
EXEX.1.1 EXEX22 EXEX.3.3JJHH SSμμ CCμμ
mcrmcr breakpointbreakpoint
2008
•• NellNell’’8585--90% circa dei casi, si apprezza espressione della 90% circa dei casi, si apprezza espressione della proteina Bclproteina Bcl--2 (con azione 2 (con azione antianti--apoptoticaapoptotica).).
•• Ciò Ciò èè importante per la diagnosi differenziale fra linfoma importante per la diagnosi differenziale fra linfoma follicolare (Bclfollicolare (Bcl--22++) ed iperplasia follicolare (Bcl) ed iperplasia follicolare (Bcl--22--).).
•• Il 10Il 10--15% circa dei casi 15% circa dei casi èè BclBcl--22--..
•• LL’’espressione di Bclespressione di Bcl--2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che 2 corrisponde alla t(14;18)(q32;q21), che causa il riarrangiamento del gene BCLcausa il riarrangiamento del gene BCL--2.2.
•• Il Il breakpointbreakpoint può occorrere in porzioni diverse del gene (pipuò occorrere in porzioni diverse del gene (piùùspesso MBR and spesso MBR and mcrmcr).).
•• La t(14;18) La t(14;18) èè riscontrabile anche nei soggetti normali con la riscontrabile anche nei soggetti normali con la PCR (molto importante per la malattia minima residua). PCR (molto importante per la malattia minima residua).
BCLBCL--22
TaqManTaqMan HT 7900 FastHT 7900 FastUnitUnitàà OperativaOperativa didi Emolinfopatologia Emolinfopatologia –– DipartimentoDipartimento ““L. e A. SerL. e A. Serààgnolignoli”” ––
FacoltFacoltàà didi MedicinaMedicina e e ChirurgiaChirurgia
, 2007
CongCong P et al. FL P et al. FL in situin situ. . BloodBlood 99:337699:3376--82, 200282, 2002
Bcl-2
positivitpositivitàà intensaintensa didi bclbcl--2 in 2 in occasionalioccasionali centricentri germinativigerminativi ((tuttotutto o in parte) o in parte)
TRASFORMAZIONETRASFORMAZIONE
•• SovraSovra--espressione di p53 espressione di p53 dovuta a mutazioni dovuta a mutazioni (puntiformi) del gene.(puntiformi) del gene.
•• Perdita di espressione della Perdita di espressione della proteina Bclproteina Bcl--6 a causa di 6 a causa di mutazioni somatiche a mutazioni somatiche a livello della regione livello della regione regolatoriaregolatoria non codificante non codificante del gene BCLdel gene BCL--6 posta a 56 posta a 5’’..
•• Espressione del prodotto di Espressione del prodotto di CC--MYC causata da MYC causata da riarrangiamenti del gene. riarrangiamenti del gene.
BclBcl--66
p53p53
191 FL cases191 FL cases
Immune Immune response 1response 1GOODGOODTT--CELLSCELLS
Immune Immune response 2response 2BADBADMONOCYTESMONOCYTES
Espressione di CD68 nei macrofagi nel FLEspressione di CD68 nei macrofagi nel FL
Farinha P, et al. Farinha P, et al. Blood 2005; 106:2169Blood 2005; 106:2169--2174.2174.
, 2008
LINFOMA FOLLICOLARE PRIMITIVOLINFOMA FOLLICOLARE PRIMITIVODEL DUODENODEL DUODENO
•• Reperto occasionale in corso di endoscopiaReperto occasionale in corso di endoscopia
•• Tende a rimanere localizzatoTende a rimanere localizzato
•• Relazione con Relazione con HelicobacterHelicobacter pyloripylori ??
•• Ottima prognosi (RXT, CVP, Rituximab)Ottima prognosi (RXT, CVP, Rituximab)
MagnifiedMagnified EndoscopicEndoscopic ViewView of of PrimaryPrimary FollicularFollicularLymphomaLymphoma at the at the DuodenumDuodenum PapillaPapillaInternIntern MedMed 2007; 46: 1412007; 46: 141--142142NakaseNakase H, H, MatsuuraMatsuura M, M, MikamiMikami S, and S, and ChibaChiba TT
Granuli bianchi intorno alla papillaGranuli bianchi intorno alla papilladuodenale, suggestivi di unaduodenale, suggestivi di unalesione lesione subepitelialesubepiteliale o o sottomusottomu--cosa con focale interruzione cosa con focale interruzione del flusso linfaticodel flusso linfatico
CD20CD20
BclBcl--22CD10CD10
•• Localized disease (head, neck and testis)Localized disease (head, neck and testis)
•• BclBcl--2 protein negative2 protein negative
•• Lack of Lack of BCL2BCL2 translocationtranslocation
•• Grade 3BGrade 3B
•• Indolent with good response to therapyIndolent with good response to therapy
Paediatric type follicular lymphomaPaediatric type follicular lymphoma
CD79aCD79a
BclBcl--22
CC11 CC22 CC33 NN22NN11PP11 PP22 PP33
BCLBCL--22
CD10CD10BclBcl--66
•• PCFCL is defined as a tumor of neoplastic follicle PCFCL is defined as a tumor of neoplastic follicle centre cells, includingcentre cells, including centrocytescentrocytes and variable and variable numbers ofnumbers of centroblastscentroblasts, with a, with a follicularfollicular, a, a follicular follicular and diffuseand diffuse or aor a diffusediffuse growth pattern, that growth pattern, that generally presents on the head or trunk.generally presents on the head or trunk.
•• Lymphomas with aLymphomas with a diffuse growthdiffuse growth pattern and a pattern and a monotonous proliferation ofmonotonous proliferation of centroblasts and centroblasts and immunoblastsimmunoblasts are, irrespective of site, classified asare, irrespective of site, classified asprimary cutaneous diffuse large Bprimary cutaneous diffuse large B--cell lymphoma, cell lymphoma, leg typeleg type..
Primary cutaneous FCLPrimary cutaneous FCL
CD79aCD79a
CD3CD3
CD21CD21
MibMib--11
KappaKappa
LambdaLambda
CD10CD10BclBcl--66 BclBcl--22
•• Irrespective of the growth pattern, the number of blast Irrespective of the growth pattern, the number of blast cells, the presence of t(14;18) and/or Bclcells, the presence of t(14;18) and/or Bcl--2 expression 2 expression or the presence of either localized or multifocal skin or the presence of either localized or multifocal skin disease, PCFCL has an excellent prognosis with a disease, PCFCL has an excellent prognosis with a 55--yearyear--survival over 95%survival over 95%..
•• PCFCL presenting on the leg is reported to have a more PCFCL presenting on the leg is reported to have a more unfavourableunfavourable prognosis.prognosis.
•• In patients with localized or few scattered skin lesions In patients with localized or few scattered skin lesions local radiotherapylocal radiotherapy is the preferred mode of treatment. is the preferred mode of treatment. Cutaneous relapsesCutaneous relapses observed in approximately 30% of observed in approximately 30% of patients, do not indicate progressive disease. patients, do not indicate progressive disease. Systemic Systemic therapy is only required in patients with very extensive therapy is only required in patients with very extensive cutaneous disease, extremely thick skin tumors or with cutaneous disease, extremely thick skin tumors or with extracutaneous diseaseextracutaneous disease..