on Line editor sPeciaL section editor Joseph R. Bloomer ...

editorC. Mel WilcoxUniversity of Alabama at Birmingham Birmingham,Alabama

senior associate editorCharles O. ElsonUniversity of Alabama at BirminghamBirmingham, Alabama

associate editorsJoseph R. BloomerUniversity of Alabama at BirminghamBirmingham, Alabama

on Line editorJohn F. KuemmerleMedical College of Virginia CampusVirginia Commonwealth UniversityRichmond, Virginia

sPeciaL section editorJoel BrillPredictive Health, LLCPhoenix, Arizona

editoriaL staffThoba Khumalo Petrovic, Senior Managing EditorBrook Simpson, Assistant Managing EditorSarah Williamson, Senior Medical IllustratorKristine Novak, Science EditorLindsey Brounstein, Publications and Graphics ManagerShannon Dean, Editorial AssistantJennifer Tarr, Editorial AssistantErin Dubnansky, Senior Director of Scholarly Publishing

editoriaL board

Nezam H. Afdhal, Boston, MAJames E. Allison, San Francisco, CACharles Bernstein, Winnipeg, CanadaDeepak Bhasin, Chandigarh, IndiaPeter Bytzer, Copenhagen, DenmarkMichael Camilleri, Rochester, MNHenry L. Chan, Hong Kong, ChinaDouglas A. Corley, Oakland, CACarmen Cuffari, Baltimore, MDByron Cryer, Dallas, TXThemos Dassopoulos, Saint Louis, MOPramod Kumar Garg, New Delhi, IndiaSandeep K. Gupta, Indianapolis, INSteven-Huy B. Han, Los Angeles, CAStephen A. Harrison, San Antonio, TXJenny E. Heathcote, Toronto, CanadaNirag C. Jhala, Birmingham, AL

Charles Kahi, Indianapolis, INSunanda Kane, Rochester, MNMichael D. Kappelman, Chapel Hill, NCDavid Katzka, Rochester, MNMeredith Kilgore, Birmingham, ALUri Ladabaum, San Francisco, CAAngel Lanas, Zaragoza, SpainDaniel A. Leffler, Boston, MAMichael Levy, Rochester, MNEdward Loftus, Rochester, MNStephen McClave, Louisville, KYKlaus Monkemuller, Magdeburg, GermanyDesiree Morgan, Birmingham, ALKoenraad Mortele, Boston, MAKevin D. Mullen, Cleveland, OHJohn Pandolfino, Chicago, ILOliver Pech, Wiesbaden, Germany

Eamonn Quigley, Cork, IrelandJose Remes-Troche, Mexico City, MexicoDouglas Robertson, Lebanon, NHDavid Rubin, Chicago, ILJohn R. Saltzman, Boston, MAMark Schattner, New York, NYNathan Schmulewitz, Cincinnati, OHRobert Schoen, Pittsburgh, PAPrateek Sharma, Kansas City, MOBrennan Spiegel, Los Angeles, CALisa L. Strate, Seattle, WAJonathan P. Terdiman, San Francisco, CAShyam Varadarajulu, Birmingham, ALSanthi Vege, Rochester, MNFernando Velayos, San Francisco, CAMichael F. Vaezi, Nashville, TN

editor emeritusMichael Camilleri

officers of the aga institute

Ian L. Taylor, President C. Richard Boland, President-Elect Brooklyn, New York Dallas, Texas

Loren A. Laine, Vice President J. Sumner Bell, III, Secretary/Treasurer Los Angeles, California Norfolk, Virginia

AGA Institute: AGA Education, Practice and Research

Editor-in-chief de la edición en españolDr. J.M. Piqué

Editorial board de la edición en español

Dr. Ángel Álvarez – Hospital Clínico de MadridDr. Xavier Calvet – Hospital Parc Taulí de SabadellDr. Antoni Castells – Hospital Clínic de BarcelonaDr. Juan Clofent – Hospital Meixoeiro de VigoDra. Carmen Cordero – Hospital Virgen del Rocío de SevillaDr. Enrique Domínguez – Hospital Clínico de Santiago de CompostelaDr. Javier P. Gisbert – Hospital Universitario La Princesa de Madrid Dr. Rodrigo Jover – Hospital General Universitario de AlicanteDr. Ángel Lanas – Hospital Clínico Universitario de ZaragozaDr. Carlos Martín de Argila – Hospital Ramón y Cajal de Madrid Dr. Fermín Mearin – Centro Médico Teknon de BarcelonaDr. Vicente Ortiz – Hospital La Fe de ValenciaDr. Enrique Quintero – Hospital Universitario de Canarias, La Laguna (Tenerife)Dr. Enrique Rey – Hospital Clínico de MadridDr. Manuel Rodríguez Téllez – Hospital Virgen de Macarena de Sevilla

AGA Clinical Gastroenterology and Hepatology. Volumen 4 Número 3. Edición en español 2011.

© Copyright, de la edición original, American Gastroenterological Association Institute© Copyright 2011, de la traducción al español, Continuing Medical Communication, S.L.

Editado por Continuing Medical Communication, S.L.Paseo Panorámico, 16-18, 3.ª planta08860 Castelldefels. Barcelona

All rights reserved. Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte del libro puede reproducirse, almacenarse bajo un sistema de recuperación o transmitirse por ningún procedimiento electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin permiso por escrito del titular del copyright.

Neither the American Gastroenterological Association Institute or Elsevier hold themselves responsible for statements made by any contributor. Statements or opinions expressed in this publication reflect the view of the author(s) and do not represent official policy of the American Gastroenterological Association Institute unless so stated. No responsibility is assumed by the American Gastroenterological Association Institute or Elsevier for any injury or damage to persons or property as a matter of products, liability, negligence or otherwise, or from any use or operation of any methods, products, instructions or ideas contained in the material herein. No suggested test or procedure should be carried out unless, in the reader’s judgment, its risk is justified. Because of rapid advances in the medical sciences, we recommend that the independent verification of diagnosis and drug dosages should be made. Discussions, views and recommendations as to medical procedures, choice of drugs and drug dosages are the responsibility of the authors. No responsibility is assumed by the American Gastroenterological Association Institute or Elsevier for any injury and/or damage to persons or property as a results of any actual or alleged libelous statements, infringement of intellectual property or privacy rights, or products liability, whether resulting from negligence or otherwise.

Although all advertising material published in this publications expected to conform to ethical (medical) standards, inclusion in this publication does not constitute a guarantee or endorsement by the American Gastroenterological Association Institute or Elsevier of the quality or value of such product or of the claim made of it by its manufacturer.

El American Gastroenterological Association Institute no ha participado en la traducción del inglés al español de esta obra, por lo que declina cualquier responsabilidad derivada de posibles errores, omisiones o faltas en la traducción.

Coordinación científica y revisión médica: Dr. J. M. Piqué, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, EspañaTraducción: Jordi GiménezEdición y coordinación editorial: Dr. Adolfo CassanPreimpresión: Continuing Medical Communication, S.L.Impresión y encuadernación: Tesys Industria Gráfica, S.L.U., SabadellDepósito legal: B-15.888-2011Printed in Spain

Edición en español Vol. 4 - Núm. 3 - 2011Contents

review

5. Diagnóstico y tratamiento de los tumores quísticos pancreáticos Mohammad Al-Haddad, Max C. Schmidt, Kumar Sandrasegaran y John Dewitt

19. Cuestionamiento de la hipótesis del sobrecrecimiento bacteriano en el síndrome del intestino irritable: una perspectiva epidemiológica y evolutiva

Brennan M.R. Spiegel

eDUCATiON PrACTiCe29. Hemorragia digestiva alta aguda en una mujer anciana que tomaba ácido acetilsalicílico y clopidogrel Tamir Ben-Menachem y Jason A. Dominitz

34. Varón de 78 años con dificultad en la deglución Ikuo Hirano y Peter J. Kahrilas

OriGiNAL ArTiCLeS40. La cicatrización de la mucosa predice los resultados tardíos tras el primer ciclo de corticosteroides

para colitis ulcerosa de nuevo diagnóstico Sandro Ardizzone, Andrea Cassinotti, Piergiorgio Duca, Cristina Mazzali, Chiara Penati, Gianpiero Manes, Riccardo Marmo,

Alessandro Massari, Paola Molteni, Giovanni Maconi y Gabriele Bianchi Porro

47. La esteatosis es un predictor independiente de recidiva después de respuesta virológica rápida en pacientes con el genotipo 3 del VHC

Samir R. Shah, Keyur Patel, Patrick Marcellin, Graham R. Foster, Michael Manns, Shyam Kottilil, Letha Healey, Erik Pulkstenis, G. Mani Subramanian, John G. Mchutchison, Mark S. Sulkowski, Stefan Zeuzem y David R. Nelson

ABSTrACTS53. Certolizumab pegol para la enfermedad de Crohn activa: un ensayo aleatorizado controlado con placebo

53. La enterografía por tomografía computarizada detecta cambios en la pared intestinal y efectos del tratamiento en pacientes con enfermedad de Crohn

53. Características clínicas, tratamiento y supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal, con o sin enfermedad inflamatoria intestinal

54. Prevalencia del síndrome de solapamiento cirrosis biliar primaria-hepatitis autoinmune

54. La presión portal predice el resultado y la seguridad de la terapia antiviral en los pacientes cirróticos con infección por el virus de la hepatitis C

55. Factores de riesgo de resultados desfavorables tras resección endoscópica de tumores colorrectales invasivos submucosos

55. Prevalencia de alteraciones en genes de reparación de errores de emparejamiento de ADN en pacientes con cáncer colorrectal de inicio temprano

55. Una respuesta virológica sostenida reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas en los pacientes con hepatitis C

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY

REVIEW

Diagnóstico y tratamiento de los tumores quísticos pancreáticos

MOHAMMAD AL-HADDADa, MAX C. SCHMIDTb, KUMAR SANDRASEGARANc y JOHN DEWITTa

aDivision of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine, bDepartment of Surgery y cDepartment of Radiology, Indiana University Medical Center, Indianápolis, Indiana, Estados Unidos

Los tumores quísticos pancreáticos (TQP) se han iden-tificado con mayor frecuencia durante la última década debido al uso creciente de técnicas de imagen abdominal transversal. Aunque los TQP serosos siguen un curso in-dolente y no requieren necesariamente resección quirúrgi-ca o vigilancia a largo plazo, los TQP mucinosos (neopla-sias quísticas mucinosas y neoplasias mucinosas papilares intraductales) acarrean un mayor riesgo de cáncer. A pe-sar de que la mayoría de los TQP se detectan inicialmente mediante técnicas de imagen, como la tomografía compu-tarizada o la resonancia magnética, estas pruebas, por sí solas, rara vez permiten un diagnóstico clínico preciso. La ecografía endoscópica y la aspiración con aguja fina guia-da por ecografía endoscópica permiten la exploración y el análisis biópsico de los TQP en tiempo real, lo que incre-menta la precisión diagnóstica, ya que pueden analizarse las características citopatológicas y los marcadores tumo-rales en el líquido quístico. Hay controversia acerca del manejo de los pacientes con TQP mucinosos mediante ci-rugía o vigilancia con técnicas de imagen, debido, en par-te, a la información limitada que existe sobre la progre-sión de la enfermedad y las complejidades de la resección quirúrgica. Aquí se revisan los enfoques de diagnóstico y tratamiento de los TQP más comunes.

Los quistes pancreáticos se detectan con una frecuencia cada vez mayor en la práctica clínica. Los seudoquistes o acumu-

laciones agudas de líquido complican la pancreatitis aguda o crónica y no tienen potencial de transformación maligna. En la presente revisión, no se abordarán el reconocimiento y manejo de tales anomalías. Los demás quistes, denominados aquí tumores quísticos pancreáticos (TQP), representan un grupo diferenciado de tumores benignos, premalignos o malignos que requieren ma-yor evaluación y tratamiento. Debido a su presentación variable y al riesgo de transformación maligna, así como a la información limitada que suele deducirse de los estudios de imagen exclusiva-mente, los clínicos pueden encontrarse con dificultades al diag-nosticar y tratar estos tumores.

El propósito de esta revisión es ofrecer una panorámica ge-neral del diagnóstico y manejo de los diversos tipos de TQP que se observan habitualmente. En consecuencia, se llevó a cabo una revisión detallada de la bibliografía para identificar los artículos

fundamentales publicados durante los últimos 14 años (cuyas referencias aparecen al final del texto).

EpidemiologíaAunque la prevalencia exacta de los TQP no se conoce, ante-

riormente se había estimado en el 1 % de la población general, según estudios observacionales a gran escala con técnicas de imagen1, y hasta en el 24 %, según estudios necrópsicos2. Sin embargo, los estu-dios recientes con resonancia magnética (RM)3,4 y tomografía com-putarizada (TC)5 indican una prevalencia que oscila entre el 2,4 y el 14 %. Estos estudios también sugieren que los quistes pancreáticos afectan por igual a varones y mujeres y que la prevalencia aumen-ta con la edad. No está claro si esta mayor detección representa un incremento real de la incidencia o si refleja meramente el uso más habitual de técnicas de imagen de alta resolución.

Clasificación histopatológica y riesgo de cáncerDesde un punto de vista histopatológico, las lesiones

quísticas pancreáticas pueden clasificarse por la presencia o au-sencia de epitelio que revista el quiste. Los seudoquistes, que carecen de revestimiento epitelial, se asocian de forma carac-terística a pancreatitis aguda o crónica6. Los TQP neoplásicos, que constituyen el 15 % de todos los quistes pancreáticos, están revestidos por epitelio, que puede comportar un riesgo potencial de progresión a cáncer6,7. Estos TQP incluyen adenomas quísti-cos serosos (AQS), neoplasias mucinosas papilares intraductales (NMPI), neoplasias quísticas mucinosas (NQM), tumores quís-ticos neuroendocrinos, tumores seudopapilares sólidos (TSS) y unos pocos tumores de carácter excepcional (tabla 1)8.

Abreviaturas empleadas en este artículo: AAF: aspiración con aguja fina; CEA: antígeno carcinoembrionario; AQS: adenoma quístico se-roso; CA: antígeno del cáncer; CPP: conducto pancreático principal; CPRM: colangiopancreatografía por resonancia magnética; EE: ecogra-fía endoscópica; NMPI: neoplasias mucinosas papilares intraductales; NQM: neoplasia quística mucinosa; RL: rama lateral del conducto pan-creático; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; TQP: tumor quístico pancreático; TSS: tumores seudopapilares sólidos.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - Núm. 3 - 2011AL-HADDAD & COLS.6

generalmente a producción de mucina extracelular, con grados variables de atipia epitelial en la pared del quiste. El rasgo histo-patológico distintivo de las NQM –requisito para diferenciarlas de las NMPI– es la presencia de estroma ovárico subyacente al epitelio quístico columnar mucinoso (figura 2)12. Las NQM son lesiones premalignas, pero el riesgo de degeneración maligna es probablemente menor que el descrito para las NMPI del conduc-to principal12. El riesgo de cáncer en estos tumores notificado en una serie de 163 pacientes sometidos a cirugía fue del 17,5 % (5,5 % con carcinoma in situ y 12 % con cáncer invasivo)13. En las NQM no suele haber comunicación con el conducto pancreático principal.

Las NMPI son lesiones quísticas mucinosas premalignas que surgen en el conducto pancreático principal (NMPI-CP), en una de sus ramas laterales (NMPI-RL) o en ambas localiza-ciones (NMPI mixtas). Estos tumores productores de mucina comparten con las NQM algunas de sus características morfo-lógicas y clínicas (tabla 2), pero, a diferencia de las NQM, se

Morfológicamente, el AQS microquístico convencional es una lesión bien delineada con múltiples cavidades pequeñas (en gene-ral, menores de 5 mm de tamaño) llenas de líquido, que están se-paradas por tabiques delgados y revestidas por células epiteliales cúbicas (figura 1). Hasta en una cuarta parte de las imágenes puede haber una cicatriz central (conocida a menudo como calcificación en «quemadura solar»), pero que puede representar simplemente fibrosis)9. La variante macroquística menos habitual de AQS (con quistes mayores de 2 cm) no puede distinguirse con fiabilidad de la NQM desde un punto de vista morfológico. La presencia de cual-quier nódulo intramural, engrosamiento de la pared del quiste, detritos flotantes, mucina o dilatación asociada de los conductos pancreáticos no es habitual en los AQS y, más bien, podría indicar una lesión mucinosa10,11. La transformación maligna de los AQS es extremadamente inusual, por lo que se considera que estos tumo-res tienen un potencial premaligno insignificante.

Las NQM incluyen adenomas quísticos mucinosos y ade-nocarcinomas quísticos mucinosos. Estos tumores se asocian

Tabla 1. Características clínicas, demográficas y del líquido quístico de tumores quísticos pancreáticos benignos detectados con frecuencia

Características del líquido quístico y citología

Lesión Demografía LocalizaciónColor

del líquido Viscosidad Citología CEA CA 19-9 AmilasaNo mucinosos Adenoma

quístico seroso

Séptima década; M > V

Cuerpo/cola > cabeza

Incoloro con contami-nación sanguínea

Generalmente baja

Generalmente acelular. En el fondo pueden verse pequeñas células cúbicas que se tiñen con glucógeno

De indetectable a bajoa

Bajoa Baja

Tumores neuroendocrinos pancreáticosb

Tercera-sexta décadas; V > M


Incoloro Generalmente baja

Pequeña población de células pequeñas homogéneas con núcleos redondos que se tiñen positivamente con cromogranina y sinaptofisina en bloques celulares

De indetectable a bajoa

NA Baja

Tumores seudopapilares sólidosc

Segunda-tercera décadas; M > V


Incoloro Generalmente baja

Papilas ramificantes con estroma mixoide que reacciona con vimentina en bloques celulares

NA NA NA

Mucinosos Neoplasia

mucinosa papilar intraductal

V = M Conducto principal o ramas laterales; cabeza > cuerpo y cola

Incoloro Generalmente alta

Acelular con fondo de mucina. A veces pueden verse células epiteliales mucinosas con proyecciones papilares y atipia variable

Incremento moderadoa

Variablea Alta

Neoplasia quística mucinosa

Quinta-sexta décadas; M > V


Incoloro Generalmente alta

Puede ser acelular con fondo de mucina. Pueden verse células epiteliales mucinosas

Incremento moderadoa

Variablea Variable

a Niveles de marcadores tal como se describen habitualmente, pero puede producirse solapamiento.b Generalmente sólidos, pero pueden ser parcial o totalmente quísticos en el 10 % de los casos.c Pueden ser puramente sólidos o una mezcla de sólidos y quísticos.CEA: antígeno carcinoembrionario; CA: antígeno del cáncer; M: mujeres; NA: no aplicable; V: varones.

REVIEW DIagnóstIco y tRatamIEnto DE los tumoREs quístIcos pancREátIcos 7

NMPI-RL y que pocas veces da lugar a transformación maligna; 2) tipo intestinal, el tipo más común en las NMPI-CP y proclive a progresar a carcinoma invasivo; 3) tipo pancreatobiliar, que se detecta con menor frecuencia pero podría considerarse una variante altamente displásica del tipo gástrico, que presenta

asocian de forma distintiva a ectasia ductal y crecimiento pa-pilar intraductal (figura 3)14. Las proyecciones papilares pre-malignas dentro de las lesiones de NMPI pueden adoptar uno de cuatro subtipos histopatológicos diferentes15,16: 1) subtipo gástrico, que es la variante más común que se observa en las

Figura 1. Adenoma quístico seroso (AQS). A) Mujer de 71 años con imagen de tomografía computarizada (TC) típica de una masa multitabicada de 6 cm (flecha), con aspecto en panal y calcificaciones centrales. B) Aspecto característico en la ecografía endoscópica de un AQS microquístico en la cabeza del páncreas en una mujer asintomática de 65 años. La lesión contiene múltiples quistes pequeños separados por tabiques finos (exploración ecoendoscópica curvilínea efectuada desde el bulbo duodenal). C) Corte transversal de un AQS microquístico resecado de un varón sintomático. Un núcleo fibroso está rodeado por micro-quistes. D) Estroma fibroso denso (flechas negras) separa células cúbicas bajas (flechas grises) con citoplasma claro de un AQS. No se observa atipia celular (H-E, amplificación 400×).

Figura 2. Neoplasias quísticas mucinosas (NQM). A) Mujer de 31 años con NQM. A pesar de su gran tamaño, la lesión (flecha), que surge de la cola, era benigna y no presentaba células atípicas. Nótense los grandes lóculos y la ascitis leve. Se aprecian múltiples espacios quísticos con tabicaciones de grosor variable (flecha), que generalmente se consideran un riesgo de cáncer. Hasta en el 15 % de los pacientes se observan calcificaciones periféricas (cabezas de flecha) dentro de los tabiques. B) Mujer de 51 años con NQM. Imagen de resonancia magnética (RM) ponderada en T2 que muestra la localización típica y el aspecto paucilocular (flecha). No se identificó cáncer en la muestra histopatológica quirúrgica. C) Hallazgos en la ecografía endoscópica (EE) de una mujer de mediana edad con una NQM en el cuerpo del páncreas. Hay una pared quística, y los pocos nódulos intraquísticos que surgen de la pared (flecha) podrían representar una lesión sólida o moco (exploración ecoendoscópica radial efectuada desde el cuerpo del estómago). D) Muestra quirúrgica macroscópica de un paciente con NQM. Se observan múltiples compartimentos quísticos llenos de mucina (flechas). No se identificó cáncer en esta muestra. E) Microfotografía histológica de una NQM resecada: se aprecia epitelio columnar (flecha negra) con un estroma celular fusiforme singular (flecha blanca), parecido al estroma ovári-co. Este aspecto similar a estroma ovárico es el rasgo histopatológico distintivo de las NQM (H-E, amplificación 400×).


Tabla 2. Diversas características que pueden ayudar a diferenciar NMPI de NQM

Características NMPI NQMDemografía Prevalencia por sexo Edad de incidencia máxima

Varones = mujeresSexta-séptima décadas

Mujeres > varonesQuinta-sexta décadas

Morfología Comunicación con el sistema ductal pancreático Pared y tabicaciones visibles Quiste(s) presente(s)

PresenteA vecesUnifocal o multifocal

InusualGeneralmente presentesGeneralmente unifocal

Histopatología Epitelio mucinoso sin estroma ovárico Epitelio mucinoso con estroma ováricoRiesgo de cáncer Bajo en el subtipo de ramas laterales (< 15 %)

y alto en el subtipo del conducto principal (40-50 %)Promedio del 10-20 %

NMPI: neoplasias mucinosas papilares intraductales; NQM: neoplasia quística mucinosa.

Figura 3. Neoplasias mucinosas papilares intraductales (NMPI). A) Mujer de 69 años con una NMPI mixta que se presentó con pancreatitis aguda recurrente. La tomografía computarizada (TC) muestra una masa quística de 4 cm con nódulos murales (flecha gris). B) CPRM en un varón asintomático de 55 años que muestra dilatación del conducto principal en la cabeza (flecha negra) y masas quísticas < 3 cm en la rama lateral (flecha gris). El paciente fue sometido a resección; la histopatología quirúrgica reveló displasia de grado alto sin cáncer invasivo. C) La papila mayor en un varón de 67 años con NMPI del conducto principal en la exploración endoscópica de proyección lateral. Se observa muci-na que exuda del orificio papilar. D) Aspecto en la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica de un conducto pancreático principal dila-tado en un paciente con NMPI del conducto principal. Se aprecian defectos de llenado dentro del conducto, que son compatibles con mucina. E) Hallazgos en la ecografía endoscópica (EE) de una mujer de 60 años con un conducto pancreático principal dilatado y ectásico en el cuerpo y la cola. La paciente, que se presentó con esteatorrea y pérdida de peso, fue sometida a pancreatectomía distal, que demostró una NMPI del conducto principal con adenocarcinoma focal mínimamente invasivo (exploración ecoendoscópica curvilínea efectuada desde el cuerpo del estómago). F) Muestra quirúrgica de un paciente con NMPI del conducto principal en el cuerpo y la cola del páncreas. Un corte transversal en el páncreas reveló parénquima atrófico y un conducto principal dilatado. El bazo también se resecó en bloque durante la pancreatectomía distal. G) Muestra quirúrgica de una pancreatoduodenectomía en un paciente con NMPI del conducto principal. Se muestran la segunda por-ción del duodeno (D) y el conducto principal ectásico (entre flechas), que medía 1 cm. H) Histología de una lesión resecada de NMPI de rama lateral: proyecciones papilares (flechas negras) cubiertas de epitelio columnar, con citoplasma claro (flecha gris) y tabiques en lagunas llenas de mucina (flecha gris oscuro) (H-E, amplificación 100×).


Características en las pruebas de imagen

Presentación clínica

La presentación clínica de los TQP es sumamente varia-ble y depende a menudo del tamaño, la localización y la histo-patología de la lesión subyacente (tabla 1). Los AQS se observan predominantemente en mujeres durante la séptima década de vida. Suelen ser asintomáticos y pueden encontrarse de forma incidental en estudios de imagen efectuados por otros motivos. En casos excepcionales, la presentación inicial se acompaña de compresión de estructuras adyacentes, como el tracto gastroin-testinal. Aunque la mayoría de los estudios indican que la lesión asienta preferentemente en el cuerpo y la cola del páncreas35, al-gunos autores han descrito una mayor incidencia en la cabeza y el cuello36. Las NQM afectan con mayor frecuencia a mujeres durante la quinta y la sexta décadas de vida37,38. Estas lesiones se localizan mayoritariamente en el cuerpo y la cola del páncreas. Las NQM pueden ser completamente asintomáticas cuando se descubren fortuitamente en estudios de imagen. Sin embargo, el agrandamiento quístico rápido o la degeneración maligna pue-den dar lugar a síntomas obstructivos, como dolor abdominal, pérdida de peso e ictericia.

Las NMPI son más prevalentes entre la sexta y la séptima dé-cadas de vida y afectan por igual a varones y mujeres (tabla 2)24,39. Cuando son sintomáticas, las NMPI pueden presentarse con do-lor abdominal, pérdida de peso, ictericia, esteatorrea y diabetes. La pancreatitis aguda, que se reconoce cada vez más como sín-toma inicial, está presente en el 15 % de los pacientes con NMPI subyacentes del conducto principal y las ramas laterales40. No obstante, la mayoría de las NMPI diagnosticadas en los últimos años son asintomáticas y consisten generalmente en lesiones de ramas laterales detectadas de manera fortuita en TC o RM41,42.

Los TSS afectan principalmente a mujeres menores de 40 años. Los TSS pequeños se diagnostican a veces de forma incidental, pero pueden agrandarse y presentarse con síntomas debidos al efecto de masa26-29,43,44. La presentación clínica de los tumores neuroendocrinos quísticos depende de si hay un síndrome clí-nico por sobreproducción hormonal (tumor funcional) o si este está ausente (tumor no funcional)30,31.

de forma característica un comportamiento biológico agresivo cuando se vuelve invasivo, y 4) tipo oncocítico, que presenta habitualmente un comportamiento no invasivo. El carcinoma invasivo que evoluciona a NMPI se presenta como una de dos variantes histopatológicas: 1) tipo tubular, que es similar en cuanto a histología y comportamiento biológico al adenocarci-noma ductal común, y 2) tipo coloidal, con acumulaciones de mucina intercaladas entre unas pocas células carcinomatosas y que predice generalmente un mejor pronóstico. Debido a sus implicaciones para la recidiva local y la supervivencia, las reco-mendaciones de consenso sobre la clasificación histopatológi-ca17 sugieren agrupar las NMPI según la presencia o ausencia de adenocarcinoma invasivo en la muestra resecada y clasificar las NMPI no invasivas como displasia de grado bajo (adenomas en la clasificación anterior), displasia moderada (tumores limítro-fes en la clasificación anterior) o displasia de grado alto (carci-noma in situ), dependiendo del grado máximo de displasia en el epitelio de revestimiento.

El riesgo descrito de cáncer in situ o invasivo en pacientes quirúrgicos con NMPI-CP oscila entre el 57 y el 92 %18-23, pero es menor del 20 % en las NMPI-RL. Se cree que una secuencia de adenoma a carcinoma explica el lento crecimiento de todos los tumores NMPI y el desfase cronológico observado entre la detección de estas lesiones y el desarrollo de cáncer invasi-vo24. El consenso de expertos25 coincide en que los factores de riesgo de cáncer invasivo en las NMPI son: ictericia y pérdida de peso, nódulos intramurales, dilatación progresiva del con-ducto principal y citología positiva en la aspiración con aguja fina (AAF).

Hay unos pocos TQP que se detectan con menor frecuencia. Los TSS son tumores inusuales que se observan generalmente en mujeres jóvenes y que presentan características histopato-lógicas distintivas, como células epiteliales pequeñas y uni-formes organizadas como estructuras papilares, con núcleos fibrovasculares delicados (figura 4)26-29. Aproximadamente el 10 % de todos los tumores neuroendocrinos pancreáticos tie-ne un componente quístico30,31. Otros TQP excepcionales son lesiones metastásicas (de melanoma o carcinoma de células re-nales)32, teratomas, coriocarcinomas, quistes linfoepiteliales33 y linfoceles34.

Figura 4. Tumor seudopapilar sólido (TSS). A) Tomografía computarizada (TC) abdominal en una mujer joven, que muestra un TSS que comprime ligeramente la confluencia de la vena porta bajo el cuello y el cuerpo del páncreas. B) Aspecto en la ecografía endoscópica (EE) del TSS en la misma paciente. Se observa que el tumor está en contigüidad con la vena porta (PV) y encierra la arteria esplénica (SA) (exploración ecoendoscópica curvilínea efectuada desde el cuerpo del estómago). C) Histología de una biopsia con aguja gruesa de un tumor seudopapilar. Se observan estroma mixoide y papilas ramificantes (H-E, amplificación 400×).


resonancia magnética (CPRM) ha mejorado con el desarrollo de la CPRM tridimensional, que obtiene cortes contiguos de 2-4 mm a través de los conductos biliares y pancreáticos, lo que permite visualizar mejor cualquier comunicación de una masa quística pancreática con el conducto pancreático principal55,56. La CPRM intensificada con secretina mejora aún más la visualización de los conductos pancreáticos y las comunicaciones tumor-conduc-to57. El contraste de las partes blandas mejora la descripción de los tabiques y el contenido interno de los quistes pancreáticos, lo que posibilita una caracterización más precisa de las lesiones que la TC58-60. Algunas características de la TC y la RM que sugieren cáncer en los TQP son un tamaño de la lesión mayor de 3 cm, di-latación del conducto principal de más de 6 mm, engrosamiento irregular de la pared, un nódulo mural mayor de 5 mm, intensi-ficación de la pared ductal, dilatación del colédoco y protrusión papilar51,53,61-65.

La vigilancia periódica de TQP de bajo riesgo con técnicas de imagen ha acrecentado la preocupación entre los profesio-nales sanitarios y los pacientes acerca de los riesgos potenciales (particularmente con la TC) asociados a la exposición repetida a radiación. Una publicación controvertida estimó que el 1,5-2 % de todos los cánceres en Estados Unidos eran atribuibles a la ra-diación por TC66. De los muchos modelos del riesgo de la radia-ción, el aceptado de forma más general es el Biological Effects of Ionizing Radiation (BEIR)67. En este modelo, el riesgo de cáncer por radiación es linealmente proporcional a la exposición a ra-diación, sin ningún nivel umbral (por debajo del cual no hay ries-go de cáncer). Se estima que el riesgo de cáncer de una mujer de 40 años sometida a una TC abdominal monofásica es de 1:85068. El riesgo es menor con la edad más avanzada, las técnicas de do-sis bajas y el sexo masculino, y aumenta con la TC de múltiples cortes y el uso de diversas fases intensificadas con contraste. Así pues, es prudente evitar, en la medida de lo posible, la TC rutina-ria de seguimiento en pacientes con lesiones quísticas pancreáti-cas. Aunque más cara, la RM no tiene este riesgo asociado y, por lo tanto, es más adecuada para la vigilancia de TQP.

Endoscopia

La visualización endoscópica de mucina que surge de una papila mayor o menor abierta (la clásica «deformidad en boca de pez»), es diagnóstica de NMPI-CP. Un hallazgo pancreatográfico característico de NMPI-CP es la dilatación difusa o segmentaria de conductos pancreáticos con defectos de llenado intraductal (mucina o crecimiento tumoral intraductal). La dilatación adi-cional de ramas laterales del conducto principal indica general-mente una NMPI mixta. La pancreatoscopia puede contribuir a diferenciar NMPI-CP de pancreatitis crónica46 cuando hay una di-latación aislada del conducto principal; sin embargo, desempeña un papel limitado en el diagnóstico de NMPI-RL.

La ecografía endoscópica (EE) permite captar imágenes próxi-mas y de alta resolución de la morfología de TQP, que no siempre pueden obtenerse fácilmente con TC o RM. El aspecto endoeco-gráfico convencional de un AQS microquístico es una lesión bien delineada con múltiples cavidades pequeñas (generalmente, menores de 5 mm de tamaño) llenas de líquido entre tabiques delgados69. En la ecografía, las NQM se asocian habitualmente a una pared quística visible, tabicaciones de grosor variable y

Diagnóstico de los tumores quísticos pancreáticos

Radiología

Con los cortes delgados y la alta resolución del contraste de los escáneres actuales de TC y RM, los TQP se descubren de forma casual cada vez en más pacientes. Un estudio que utilizó TC de 16 cortes constató que el 3 % de los pacientes ambulato-rios tenían una lesión quística pancreática no sospechada5. Mien-tras que las pruebas de imagen son adecuadas para la detección y el seguimiento de quistes, resultan menos precisas con fines de caracterización. De todos modos, varios patrones clásicos de imágenes de TQP pueden aumentar la probabilidad de estable-cer un diagnóstico correcto. Por ejemplo, una masa quística lo-bulada, bien circunscrita y multitabicada en una mujer anciana probablemente corresponda a un AQS. En la práctica actual, rara vez se observa el patrón de clarificación en «quemadura solar» en los adenomas quísticos serosos45. Una lesión hemorrágica y con paredes gruesas en una paciente menor de 40 años sin ante-cedentes de pancreatitis probablemente corresponda a un TSS. Una masa quística con paredes gruesas en un paciente anciano sin antecedentes de pancreatitis probablemente corresponda a un tumor neuroendocrino quístico. Las NMPI-CP se presentan con dilatación difusa del conducto principal, acompañada a ve-ces de defectos de llenado intraductal, que representan mucina o crecimiento tumoral intraductal46. Las NQM y las NMPI-RL pueden ser indistinguibles en las pruebas de imagen, en las que aparecen como lesiones quísticas uniloculares simples, con o sin tabicaciones y con un grosor variable de la pared quística47. La comunicación con una rama lateral del conducto pancreático principal es el rasgo distintivo de las NMPI-RL, pero no siempre se aprecia. Las NQM pocas veces presentan una comunicación con el conducto pancreático. Tanto en las NMPI-RL como en las NQM, los defectos de llenado intramural detectados en las prue-bas de imagen representan mucina o nódulos murales.

En cualquier caso, la TC y la RM solamente tienen una pre-cisión del 40-60 % para determinar el diagnóstico histológico correcto48-50. Se ha descrito una mayor precisión (del 75 al 90 %) para diferenciar entre lesiones no agresivas y agresivas (premalig-nas y malignas)49,51.

La introducción de la TC de múltiples cortes (multidetector) ha estrechado la anchura de los cortes hasta menos de 1 mm (en la TC de 64 cortes), ha reducido los tiempos de exploración de la TC abdominal hasta menos de 10 segundos y ha permitido obtener imágenes en múltiples fases de contraste (es decir, fases arterial, parenquimatosa y venosa). El uso de la TC de múltiples cortes se ha acompañado de una mayor utilización de contrastes orales neu-tros (como agua) o de la ausencia de contrastes orales, así como de una menor administración de contrastes orales positivos (que producen brillo en la TC). Estos cambios permiten reconstruccio-nes de imágenes de TC de alta calidad en los tres planos52, lo que incrementa la sensibilidad para la detección de pequeñas lesiones quísticas pancreáticas, nódulos pequeños e intensificación tu-moral, mejorando así la caracterización del potencial maligno53. La RM también ha experimentado avances tecnológicos, con tiempos más cortos de retención de la respiración y reducción de los artefactos por movimiento54. La colangiopancreatografía por


Las células mucinosas columnares de las NMPI pueden estar or-ganizadas en una configuración papilar. Se ha comunicado que la sensibilidad de la AAF-EE para cáncer invasivo en las NMPI es tan solo del 44 %80,83. Los cepillados citológicos obtenidos de quistes pancreáticos mucinosos durante la EE pueden aumentar la detección de epitelio quístico en comparación con la AAF-EE únicamente84-86.

Por lo que se refiere a los TSS, un reciente estudio multicén-trico indicó que la AAF-EE, con o sin inmunohistoquímica, fue capaz de diagnosticar preoperatoriamente al 75 % de 28 pacien-tes28. En general, la AAF muestra papilas ramificantes con estro-ma mixoide, que se aprecian mejor en extensiones de bloques celulares. Los tumores neuroendocrinos quísticos varían en ta-maño y morfología, por lo que se recomienda AAF30. La citología revela una escasa población de células pequeñas homogéneas con núcleos redondos, que deberían teñirse positivamente con cro-mogranina y sinaptofisina. Así pues, en estos pacientes se reco-mienda la preparación sistemática de bloques celulares.

Marcadores tumorales

Con el fin de mejorar el rendimiento diagnóstico, se han evaluado múltiples marcadores tumorales presentes en quistes pancreáticos, como el antígeno carcinoembrionario (CEA, por sus siglas en inglés) y los antígenos del cáncer (CA) 19-9 y CA 125. El CEA, el marcador de uso más habitual, suele tener un nivel más alto en las lesiones mucinosas y más bajo en los seudo-quistes y tumores no mucinosos (tabla 1). Los estudios iniciales con AAF percutánea comunicaron que un nivel de CEA inferior a 5 ng/ml tenía una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 86 % para distinguir neoplasias mucinosas de otras lesiones quísticas87. Un gran estudio prospectivo76 con AAF-EE determi-nó que un umbral de CEA en líquido quístico de 192 ng/ml pro-porcionaba una sensibilidad del 73 % y una especificidad del 84 % para diferenciar entre TQP mucinosos y no mucinosos. Además, los autores constataron que ninguna otra combinación de factores, incluyendo citología, morfología y niveles de CEA, era más pre-cisa que los niveles de CEA por sí solos para diagnosticar quistes mucinosos. El nivel de amilasa en líquido quístico generalmente está elevado en los seudoquistes y NMPI, y es bajo en las NQM. En un análisis agrupado de 12 estudios, un nivel de amilasa en líquido quístico < 250 U/l apoyó el diagnóstico de AQS, NQM o adenocarcinoma quístico mucinoso (sensibilidad: 44 %; espe-cificidad: 98 %) y, de esta forma, excluyó prácticamente los seu-doquistes80. En el mismo análisis, un nivel de CEA en líquido quístico < 5 ng/ml sugería un AQS o seudoquiste (sensibilidad: 50 %; especificidad: 95 %), y un nivel de CEA > 800 ng/ml era muy sugestivo de NQM (sensibilidad: 48 %; especificidad: 98 %).

Marcadores genéticosEntre los avances recientes en el diagnóstico de TQP

destaca la identificación de cambios genéticos específicos asocia-dos a diversos tumores y a potencial premaligno. El mayor co-nocimiento de alteraciones genéticas comunes que conducen a adenocarcinoma pancreático, como mutaciones de p53 y K-ras, acrecentó el interés por la evaluación de cambios similares en los TQP. En la transformación maligna de TQP88, las mutaciones de

calcificaciones periféricas hasta en el 15 % de los casos37. En las NMPI-RL, la EE acostumbra a mostrar una comunicación visible del quiste con el conducto pancreático principal. Sin embargo, en ausencia de comunicación ductal, las NMPI-RL pueden ser morfológicamente indistinguibles de las NQM. La ecografía in-traductal (EID) está asumiendo un papel creciente en el diagnóstico de NMPI, con estudios recientes que describen una especificidad diagnóstica próxima al 90 %70,71. Sin embargo, su uso está confi-nado actualmente a grandes centros de referencia.

Algunos estudios anteriores parecían sobrestimar la precisión diagnóstica de la EE exclusivamente en las lesiones malignas o premalignas10,72-76. Aunque desde entonces se han descrito varias características de la imagen de la EE en los quistes pancreáticos aso-ciadas a un mayor riesgo de cáncer10,72, datos más recientes han demostrado las limitaciones de las imágenes de EE para diferen-ciar por sí solas entre TQP benignos y malignos. En Estados Uni-dos, un gran estudio prospectivo multicéntrico comprobó que las características de la EE por sí solas tenían una precisión de tan solo el 51 % para el diagnóstico de lesiones mucinosas76. Te-niendo en cuenta estas limitaciones, la morfología endoecográfi-ca exclusivamente (con la excepción de los AQS microquísticos) suele considerarse inadecuada para una caracterización detallada de los TQP o para la predicción de su potencial maligno.

Evaluación del líquido quístico

Citología

Debido a las limitaciones de las técnicas de imagen cuan-do se emplean de forma exclusiva, se ha evaluado la utilidad adi-cional de la AAF para la citología y análisis del líquido de los TQP. La especificidad de la citología por AAF-EE para el diagnóstico de TQP supera el 90 % en la mayoría de los estudios publicados75-77; sin embargo, la sensibilidad suele ser inferior al 50 %75-78. Entre las posibles razones de esta amplia variación en la sensibilidad comunicada de la citología por AAF-EE para el diagnóstico de TQP figuran las diferencias en cuanto a interpretación de la ci-tología in situ y la pericia citopatológica, errores en el muestreo de las lesiones, distribución esporádica del epitelio maligno en el quiste y presencia de contaminantes gastrointestinales en la muestra.

Dado el aspecto endoecográfico distintivo de los AQS micro-quísticos, generalmente no es necesario un muestreo de quistes. Además, el rendimiento diagnóstico de la AAF-EE para AQS sue-le ser malo, debido al pequeño tamaño de los compartimentos quísticos y los tabiques interquísticos relativamente vasculares. Normalmente, el líquido quístico de los AQS es diáfano, incoloro y no viscoso. La celularidad del líquido quístico acostumbra a ser muy baja, pero, cuando está presente, puede contener células epiteliales cúbicas con tinción positiva para glucógeno, aunque no mucina79. La variante macroquística de AQS no puede distin-guirse morfológicamente de NQM, por lo que debería conside-rarse el muestreo de estas lesiones.

Los aspirados citológicos de NMPI y NQM son típicamente viscosos, y la citología puede revelar células epiteliales columna-res y mucina extracelular gruesa80,81. No obstante, el líquido tam-bién puede tener una viscosidad tenue y ser totalmente acelular82.


Cirugía

La resección quirúrgica es el pilar básico del tratamiento para los TQP malignos y premalignos. En los estudios más re-cientes, las tasas de mortalidad asociadas a cirugía pancreática han disminuido en comparación con estudios anteriores, y se sitúan actualmente por debajo del 3 % en los centros de referen-cia98,99. Sin embargo, la morbilidad secundaria a resección qui-rúrgica supera el 20 % en la mayoría de las series. En un centro quirúrgico con un gran volumen de casos, la tasa de complica-ciones después de cirugía por quistes pancreáticos en 170 pa-cientes fue del 22 %, con una tasa de mortalidad del 0,6 %100. La enucleación ha emergido como una alternativa menos invasiva a la resección, con reducciones comunicadas del tiempo quirúrgi-co y la pérdida sanguínea sin un incremento concomitante de la morbilidad postoperatoria101,102. No obstante, este enfoque sigue limitado a unos pocos centros terciarios y a una población selec-tiva de pacientes.

Debido al potencial maligno, las guías de consenso25 reco-miendan resección quirúrgica en todos los pacientes con NQM físicamente aptos. Estos pacientes suelen ser más jóvenes que los afectados por NMPI, y las NQM en el cuerpo o la cola del pán-creas son susceptibles a menudo de una pancreatectomía distal. Se considera que los pacientes con una NQM unifocal sometidos a resección completa, con márgenes histopatológicamente ne-gativos, no corren riesgo de recidiva tumoral en el páncreas re-manente. Por lo tanto, después de la resección quirúrgica, no se requiere vigilancia postoperatoria para detectar recrudescencia de la NQM13. Después de resección de adenocarcinomas quísti-cos mucinosos, la supervivencia a cinco años supera el 60 %9,103, una cifra mucho mejor que la de los adenocarcinomas ductales pancreáticos convencionales (inferior al 5 %). Así mismo, el pro-nóstico después de resección de NQM no invasivas es excelente.

Las International Consensus Guidelines para el tratamiento de las NMPI, publicadas en 200625, recomiendan resección de to-das las lesiones del conducto principal y mixtas, con independen-cia de la presencia o ausencia de síntomas relacionados, porque el riesgo de cáncer en este grupo se acerca al 50 %22,23. También se recomienda resección de las NMPI-RL sintomáticas en pacientes quirúrgicamente aptos con una esperanza de vida razonable. Las NMPI con nódulos murales intraquísticos, masas extraquísticas (in-dicativas de posible cáncer) o citopatología demostrativa de dis-plasia de grado alto deberían resecarse siempre que sea posible, con independencia de la presencia o no de síntomas. No hay da-tos sobre el uso de los análisis de ADN para guiar el seguimiento expectante o la planificación quirúrgica, por lo que actualmente no se recomiendan para tales indicaciones.

El aumento en el reconocimiento de NMPI y la mejor com-prensión de su historia natural (especialmente las NMPI-RL) han suscitado algunas controversias acerca del manejo de estos pa-cientes. En concreto, se discute la fiabilidad de las guías actuales que únicamente sugieren el uso del tamaño del quiste25 para indi-car resección quirúrgica en los pacientes asintomáticos. Esta incer-tidumbre está realzada por las dificultades conocidas de valorar por medios no quirúrgicos el grado de displasia de los tumores quísticos mucinosos del páncreas. Un estudio de 147 pacientes con NMPI-SL exclusivamente detectó cáncer en tan solo el 12 % de los sometidos a resección quirúrgica104. Los autores también

K-ras parecen ocurrir en las fases iniciales del proceso89. En las NMPI se ha comunicado que esto es el resultado de la desactiva-ción de genes supresores tumorales, representada por pérdida de heterocigosidad en 9p12 (p16) y 17p13 (p53)90. En el caso de los AQS, Moore y colaboradores91 describieron pérdidas alélicas en el cromosoma 10q en el 50 % de los casos y en el cromosoma 3p en el 40 %, pero indicaron la ausencia completa de mutaciones de K-ras o p53 en estos tumores. Kim y colaboradores92 comproba-ron que una tercera parte de las NQM se asociaban a mutaciones de K-ras y a otros cambios variables en genes supresores tumora-les, como p16 y p53, pero estas alteraciones no se observaron en ningún AQS.

Para predecir el diagnóstico de TQP y el potencial maligno, se ha evaluado el uso de estos marcadores en jugo pancreático y líquido quístico93-95. En un estudio prospectivo multicéntrico, Khalid y colaboradores96 efectuaron análisis del ácido desoxirri-bonucleico (ADN) en líquido quístico de muestras obtenidas por AAF-EE en 124 pacientes con histopatología quirúrgica confir-matoria o citología maligna. Este estudio comprobó que la con-centración elevada de ADN en líquido quístico (> 40 ng/ml), las mutaciones de K-ras de gran amplitud y ciertas pérdidas alélicas individuales, así como secuencias específicas en la adquisición de mutaciones (mutación de K-ras seguida de pérdida alélica), eran indicadores de cáncer. En este estudio, el desequilibrio alélico o la pérdida de heterocigosidad se relacionaban con deleciones genó-micas que desactivan genes supresores tumorales. La mutación de K-ras, por sí sola, tenía una sensibilidad del 45 % y una especi-ficidad del 96 % para el diagnóstico de quistes mucinosos. Datos recientes que compararon la precisión del CEA y del análisis de ADN en 100 pacientes con TQP encontraron una concordancia solo regular entre ambas pruebas. El CEA exclusivamente tenía la sensibilidad máxima, con un 82 %, en comparación con el 11 % de la mutación de K-ras y el 70 % del desequilibrio alélico; las tres pruebas tuvieron una especificidad del 100 % para el diagnóstico de quistes mucinosos97. En este estudio, el CEA y los análisis de ADN se consideraron complementarios, y, juntos, identificaron todos los quistes mucinosos incluidos. Sin embargo, solo pudo disponerse de un diagnóstico histopatológico final en 19 de los 100 pacientes participantes, lo que supone una limitación de este estudio. En la actualidad, parece preferible reservar el uso de mar-cadores genéticos para quistes pancreáticos en los que la citolo-gía y las pruebas de CEA deparan resultados indeterminados en cuanto a potencial premaligno o maligno.

Tratamiento de los tumores quísticos pancreáticosEl tratamiento de los TQP continúa evolucionando a me-

dida que aumenta el conocimiento de su historia natural. De todas formas, existe una variabilidad significativa en las pautas de trata-miento adoptadas por los clínicos. En la práctica, la decisión de seguir una estrategia conservadora –en vez de recomendar cirugía– para un TQP es un juicio clínico y se basa en la consideración de la edad del paciente, las comorbilidades, la esperanza de vida y la esti-mación del riesgo de cáncer inherente a la lesión. En los siguientes apartados de esta revisión se discutirán las opciones de tratamien-to disponibles para tales pacientes. En la figura 5 se presenta un algoritmo sugerido para el manejo de los TQP mucinosos.


el pronóstico sigue siendo bueno después de resección quirúrgi-ca de lesiones metastásicas114.

Tratamiento expectante

A causa de los riesgos asociados a la cirugía pancreáti-ca, ha aumentado el interés por el tratamiento no quirúrgico de los quistes pancreáticos asintomáticos en los que se presu-me un bajo potencial canceroso. La bibliografía reciente apoya la observación expectante de los TQP mucinosos de bajo riesgo con características benignas en la EE, citología benigna y nive-les de CEA bajos. En un estudio de 539 pacientes con diversos tipos de TQP, se comprobó que el riesgo de progresión a cáncer de las lesiones < 3 cm sin un componente sólido era del 3 %100, una cifra similar a la mortalidad asociada a la resección quirúr-gica del páncreas98,99. Otros estudios recientes115-124 (tabla 3) han comunicado que los NMPI-RL con un tamaño < 3 cm pueden ser controlados sin riesgo exclusivamente mediante estudios de imagen semestrales o anuales. No se conocen por completo los factores implicados en la progresión de las lesiones NMPI-RL. Esta incertidumbre podría relacionarse, en parte, con la carencia de datos de seguimiento a largo plazo, con los problemas de los clínicos para seguir las guías de consenso o, simplemente, con el desconocimiento de tales guías125-127. Hay datos limitados sobre el tratamiento no quirúrgico de las NQM pequeñas en los pa-

observaron que el tamaño del quiste (> 3 cm) y los síntomas de índole pancreática no se asociaban al riesgo de cáncer. Otros dos estudios han constatado que el riesgo de cáncer en las lesiones de ramas laterales es del 6 y el 46 %, respectivamente19,20, y que puede detectarse cáncer invasivo en lesiones de tamaño < 3 cm105-107. Estos datos sugieren que el tamaño del quiste, por sí solo, puede no ser un criterio fiable para la resección quirúrgica. Aunque algunos investigadores continúan respaldando este cri-terio exacto de tamaño108,109, otros han recomendado rebajar el umbral para la resección hasta 1,5 cm23,110, y unos terceros sugie-ren que el tamaño por sí mismo no es un criterio independiente para el desarrollo de cáncer23,104.

Se recomienda resección para todos los AQS sintomáticos. La observación clínica y radiológica generalmente basta para los AQS asintomáticos de bajo riesgo con un tamaño menor de 4 cm, ya que estas lesiones no suelen experimentar transformación ma-ligna ni presentan ritmos rápidos de crecimiento111. Sin embar-go, algunos estudios recientes de historia natural sugieren que las lesiones > 4 cm pueden crecer más deprisa (y volverse sinto-máticas) que los tumores pequeños, por lo que deberían resecarse en todos los pacientes con una condición física adecuada112,113.

Se recomienda cirugía para los TSS, debido al riesgo de trans-formación maligna (hasta el 15 %) y la edad relativamente joven de los pacientes. En conjunto, el pronóstico después de resección quirúrgica es excelente. La enfermedad metastásica es inusual, y

Figura 5. Algoritmo sugerido para el uso de ecografía endoscópica (EE) y pruebas de imagen en el manejo de los tumores quísticos pancreáticos (TQP) mucinosos.

Quiste pancreático en la TC/RM

Sospecha de TQP

Características clínicas

y radiológicasSeudoquistes

Todos los demás quistes mucinosos potenciales

AAF-EE

NMPI-CPNMPI mixta

NMPI-RL sintomáticaNMPI-RL > 3 cm

Neoplasia quística mucinosa

Mal candidato quirúrgico

Diagnóstico cuestionable

Sin características de alto riesgo

Características de alto riesgoa

Seguimiento con pruebas de imagenb

o EE a intervalos anuales

Mal candidato quirúrgico

Considerar ablación guiada por EE

Buen candidato quirúrgico

Resección quirúrgica

a Componente sólido, tabicaciones gruesas, nódulos murales adherentes, citología positiva para displasia de grado alto o atipia.b CPRM para vigilar el número y tamaño de los quistes, o TC para controlar tabicaciones quísticas, masas asociadas o calcificaciones.AAF: aspiración con aguja; CP: conducto principal; CPRM: colangiopancreatografía por resonancia magnética; NMPI: neoplasias mucinosas papilares intraductales; RL: rama lateral del conducto pancreático; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.


quístico. En conjunto, el 33 % de los pacientes de esta serie al-canzaron la resolución completa de los quistes según las imáge-nes de seguimiento. El seguimiento a largo plazo (> 1 año) después de ablación quística satisfactoria parece asociarse a resolución persistente de los quistes en las imágenes de seguimiento137. La adición de paclitaxel a etanol puede aumentar la respuesta a la ablación quística138.

ConclusionesLos clínicos están identificando cada vez más TQP en po-

blaciones sintomáticas y asintomáticas. Un planteamiento mul-tidisciplinario en el que participen gastroenterólogos, radiólogos y cirujanos optimiza el tratamiento de estos pacientes. Los estu-dios de imágenes transversales y la AAF-EE, si se dispone de ellos, proporcionan líquido quístico para citología y análisis de mar-cadores tumorales, que pueden ayudar a caracterizar con mayor detalle los quistes mucinosos y malignos. Aunque se recomienda resección quirúrgica para los TQP sintomáticos y mucinosos de alto riesgo, la vigilancia periódica con pruebas de imagen se con-sidera segura en las lesiones con pocas probabilidades de progre-sar a cáncer.

Referencias bibliográficas 1. Spinelli KS, Fromwiller TE, Daniel RA, et al. Cystic pancreatic

neoplasms: observe or operate. Ann Surg 2004;239:651–657, discussion:657–659.

2. Kimura W, Nagai H, Kuroda A, et al. Analysis of small cystic lesions of the pancreas. Int J Pancreatol 1995;18:197–206.

3. Lee KS, Sekhar A, Rofsky NM, et al. Prevalence of incidental pancreatic cysts in the adult population on MR imaging. Am J Gastroenterol 2010;105:2079–2084.

4. de Jong K, Nio CY, Hermans JJ, et al. High prevalence of pan-creatic cysts detected by screening magnetic resonance imaging examinations. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:806–811.

5. Laffan TA, Horton KM, Klein AP, et al. Prevalence of unsus-pected pancreatic cysts on MDCT. AJR Am J Roentgenol 2008;191:802–807.

6. Warshaw AL, Rutledge PL. Cystic tumors mistaken for pancrea-tic pseudocysts. Ann Surg 1987;205:393–398.

7. Brugge WR, Lauwers GY, Sahani D, et al. Cystic neoplasms of the pancreas. N Engl J Med 2004;351:1218–1226.

cientes asintomáticos. Aun así, podría considerarse una estrate-gia expectante en aquellos que no son candidatos a cirugía o en los ancianos con múltiples comorbilidades y una esperanza de vida limitada.

Las guías prácticas publicadas128 y los datos más recientes toman en consideración el equilibrio entre riesgo de cáncer y beneficio de la resección pancreática o de la vigilancia periódica con técnicas de imagen, así como su impacto sobre la calidad de vida129. Un reciente análisis de rentabilidad enfocado a los TQP solitarios incidentales asintomáticos demostró que la estrategia más efectiva era la estratificación del riesgo de potencial maligno mediante AAF-EE y análisis del líquido quístico130.

La vigilancia con pruebas de imagen no suele ser necesaria después de resección quirúrgica de NQM y AQS. Por otra parte, las NMPI son a menudo multifocales, y se cree que adolecen de un «defecto de campo», que considera que todo el epitelio duc-tal pancreático corre riesgo de neoplasia131. Así pues, después de resección (persista o no la NMPI radiográfica), se recomienda seguimiento con pruebas de imagen por el posible desarrollo de nuevas lesiones en el páncreas residual. Cerca del 20 % de los pacientes desarrollarán nuevas NMPI durante la vigilancia con pruebas de imagen después de la resección quirúrgica132. Los pa-cientes con NMPI invasiva tienen muchas más probabilidades de desarrollar recidiva después de la resección que aquellos que presentan enfermedad no invasiva133. De todas formas, después de resección quirúrgica, los pacientes con NMPI invasiva tienen una supervivencia más prolongada que los afectados por adeno-carcinomas pancreáticos «tradicionales»134.

Tratamiento mínimamente invasivo

Se han descrito recientemente tratamientos alternativos no quirúrgicas para los TQP. En un estudio piloto sobre ablación quística con etanol guiada por EE, las imágenes de seguimien-to demostraron la resolución de los quistes en un tercio de los pacientes135. Posteriormente, un ensayo multicéntrico, aleato-rizado y doble ciego indicó que el lavado con etanol de quistes pancreáticos reducía en mayor medida el área superficial quística que el lavado con solución salina136. En tres pacientes sometidos a resección después de lavado con etanol, la histopatología qui-rúrgica demostró una ablación del 50-100 % del revestimiento

Tabla 3. Estudios de resultados en pacientes con neoplasias mucinosas papilares intraductales de ramas laterales desde 2005

Primer autor Año n Diseño Seguimiento (meses) Progresióna Cáncer confirmado/total resecadob

Kobayashi116 2005 47 Retrospectivo 41 1 (2 %) NACarbognin115 2006 36 Prospectivo 27 2 (5 %) NALee117 2007 45 Retrospectivo 27 10 (22 %) 1 de 10 (10 %)Tanno122 2008 61 Prospectivo 61 4 (5 %) 1 de 4 (25 %)Salvia120 2007 89 Retrospectivo 32 5 (6 %) 0 de 5 (0)Rautou119 2008 121 Retrospectivo 33 12 (10 %) 4 de 8 (50 %)Pausawasdi118 2009 97 Retrospectivo 44 NA 2 de 22 (9 %)Salvia121 2009 131 Retrospectivo 40 Solo 1 Solo 1 (100 %)Kang123 2010 201 Retrospectivo 28 39 (19 %) 8 de 35 (23 %)Sawai124 2010 103 Retrospectivo 59 29 (28 %) 6 de 11 (54 %)

a Refiere cualquier cambio en el cuadro clínico o en las imágenes de la morfología quística.b Proporción de pacientes en los que se comprobó que tenían cáncer en lesiones resecadas por progresión clínica o radiológica.NA: no aplicable.


27. Chen X, Zhou GW, Zhou HJ, et al. Diagnosis and treatment of solid-pseudopapillary tumors of the pancreas. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2005;4:456–459.

28. Jani N, Dewitt J, Eloubeidi M, et al. Endoscopic ultrasound gui-ded fine-needle aspiration for diagnosis of solid pseudopapi-llary tumors of the pancreas: a multicenter experience. Endos-copy 2008;40:200–203.

29. Peng CH, Chen DF, Zhou GW, et al. The solid-pseudopapillary tumor of pancreas: the clinical characteristics and surgical treatment. J Surg Res 2006;131:276–282.

30. Kongkam P, Al-Haddad M, Attasaranya S, et al. EUS and clinical characteristics of cystic pancreatic neuroendocrine tumors. En-doscopy 2008;40:602–605.

31. Baker MS, Knuth JL, DeWitt J, et al. Pancreatic cystic neuroen-docrine tumors: preoperative diagnosis with endoscopic ultra-sound and fine-needle immunocytology. J Gastrointest Surg 2008;12:450–456.

32. DeWitt J, Jowell P, Leblanc J, et al. EUS-guided FNA of pancrea-tic metastases: a multicenter experience. Gastrointest Endosc 2005;61:689–696.

33. Capitanich P, Iovaldi ML, Medrano M, et al. Lymphoepithelial cysts of the pancreas: case report and review of the literature. J Gastrointest Surg 2004;8:342–345.

34. Lim WC, Leblanc JK, Dewitt J. EUS-guided FNA of a peripancrea-tic lymphocele. Gastrointest Endosc 2005;62:459–462.

35. Pyke CM, van Heerden JA, Colby TV, et al. The spectrum of serous cystadenoma of the pancreas. Clinical, pathologic, and surgical aspects. Ann Surg 1992;215:132–139.

36. Sarr MG, Kendrick ML, Nagorney DM, et al. Cystic neoplasms of the pancreas: benign to malignant epithelial neoplasms. Surg Clin North Am 2001;81:497–509.

37. Sarr MG, Carpenter HA, Prabhakar LP, et al. Clinical and patho-logic correlation of 84 mucinous cystic neoplasms of the pan-creas: can one reliably differentiate benign from malignant (or premalignant) neoplasms? Ann Surg 2000;231:205–212.

38. Zamboni G, Scarpa A, Bogina G, et al. Mucinous cystic tumors of the pancreas: clinicopathological features, prognosis, and relationship to other mucinous cystic tumors. Am J Surg Pathol 1999;23:410–422.

39. Reid-Lombardo KM, St Sauver J, Li Z, et al. Incidence, preva-lence, and management of intraductal papillary mucinous neo-plasm in Olmsted County, Minnesota, 1984–2005: a popula-tion study. Pancreas 2008;37:139–144.

40. Crippa S, Fernandez-Del Castillo C, Salvia R, et al. Mucin-produ-cing neoplasms of the pancreas: an analysis of distinguishing clinical and epidemiologic characteristics. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:213–219.

41. Correa-Gallego C, Ferrone CR, Thayer SP, et al. Incidental pan-creatic cysts: do we really know what we are watching? Pan-creatology 2010;10:144–150.

42. Ferrone CR, Correa-Gallego C, Warshaw AL, et al. Current trends in pancreatic cystic neoplasms. Arch Surg 2009;144:448–454.

43. Cheng DF, Peng CH, Zhou GW, et al. Clinical misdiagnosis of solid pseudopapillary tumour of pancreas. Chin Med J (Engl) 2005;118:922–926.

44. Peng CH, Cheng DF, Zhou GW, et al. The surgical treatment of the solid-pseudopapillary tumor of pancreas: report of 21 ca-ses [in Chinese]. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 2005;43:145–148.

45. Katz DS, Friedel DM, Kho D, et al. Relative accuracy of CT and MRI for characterization of cystic pancreatic masses. AJR Am J Roentgenol 2007;189:657–661.

46. Visser BC, Muthusamy VR, Yeh BM, et al. Diagnostic evaluation of cystic pancreatic lesions. HPB (Oxford) 2008;10:63–9.

47. Minami M, Itai Y, Ohtomo K, et al. Cystic neoplasms of the pancreas: comparison of MR imaging with CT. Radiology 1989;171:53–56.

8. Kloppel G, Luttges J. WHO-classification 2000: exocrine pan-creatic tumors. Verh Dtsch Ges Pathol 2001;85:219–28.

9. Warshaw AL, Compton CC, Lewandrowski K, et al. Cystic tu-mors of the pancreas. New clinical, radiologic, and pathologic observations in 67 patients. Ann Surg 1990;212:432–443, discussion:444–445.

10. Gress F, Gottlieb K, Cummings O, et al. Endoscopic ultrasound characteristics of mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Am J Gastroenterol 2000;95:961–965.

11. Song MH, Lee SK, Kim MH, et al. EUS in the evaluation of pan-creatic cystic lesions. Gastrointest Endosc 2003;57:891–896.

12. Reddy RP, Smyrk TC, Zapiach M, et al. Pancreatic mucinous cys-tic neoplasm defined by ovarian stroma: demographics, clinical features, and prevalence of cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:1026–1031.

13. Crippa S, Salvia R, Warshaw AL, et al. Mucinous cystic neo-plasm of the pancreas is not an aggressive entity: lessons from 163 resected patients. Ann Surg 2008;247:571–579.

14. D’Angelica M, Brennan MF, Suriawinata AA, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an analysis of clinicopathologic features and outcome. Ann Surg 2004; 239:400–408.

15. Adsay NV, Merati K, Basturk O, et al. Pathologically and bio-logically distinct types of epithelium in intraductal papillary mucinous neoplasms: delineation of an “intestinal” pathway of carcinogenesis in the pancreas. Am J Surg Pathol 2004; 28:839–848.

16. Furukawa T, Hatori T, Fujita I, et al. Prognostic relevance of mor-phological types of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. Gut 2011;60:509–516.

17. Hruban RH, Takaori K, Klimstra DS, et al. An illustrated consen-sus on the classification of pancreatic intraepithelial neopla-sia and intraductal papillary mucinous neoplasms. Am J Surg Pathol 2004;28:977–987.

18. Kobari M, Egawa S, Shibuya K, et al. Intraductal papillary muci-nous tumors of the pancreas comprise 2 clinical subtypes: di-fferences in clinical characteristics and surgical management. Arch Surg 1999;134:1131–1136.

19. Doi R, Fujimoto K, Wada M, et al. Surgical management of in-traductal papillary mucinous tumor of the pancreas. Surgery 2002;132:80–85.

20. Matsumoto T, Aramaki M, Yada K, et al. Optimal management of the branch duct type intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. J Clin Gastroenterol 2003;36:261–265.

21. Sugiyama M, Izumisato Y, Abe N, et al. Predictive factors for malignancy in intraductal papillary-mucinous tumours of the pancreas. Br J Surg 2003;90:1244–1249.

22. Salvia R, Fernandez-del Castillo C, Bassi C, et al. Main-duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: clinical predictors of malignancy and long-term survival fo-llowing resection. Ann Surg 2004;239:678–685, discus-sion:685–687.

23. Schmidt CM, White PB, Waters JA, et al. Intraductal papillary mu-cinous neoplasms: predictors of malignant and invasive patho-logy. Ann Surg 2007;246:644–651, discussion:651–654.

24. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, et al. Intraductal papillary muci-nous neoplasms of the pancreas: an updated experience. Ann Surg 2004;239:788–797, discussion:797–799.

25. Tanaka M, Chari S, Adsay V, et al. International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology 2006;6:17–32.

26. Butte JM, Brennan MF, Gonen M, et al. Solid pseudopapillary tumors of the pancreas. Clinical features, surgical outcomes, and long-term survival in 45 consecutive patients from a single center. J Gastrointest Surg 2011;15:350–357.


67. Committee to Assess Health Risks from Exposure to Low Le-vels of Ionizing Radiation; Nuclear and Radiation Studies Board, Division on Earth and Life Studies, National Research Council of the National Academies. Health Risks from Exposure to Low Levels of Ionizing Radiation: BEIR VII phase 2. Washington, DC: National Academies Press, 2006.

68. Smith-Bindman R, Lipson J, Marcus R, et al. Radiation dose associated with common computed tomography examinations and the associated lifetime attributable risk of cancer. Arch Intern Med 2009;169:2078–2086.

69. Belsley NA, Pitman MB, Lauwers GY, et al. Serous cystade-noma of the pancreas: limitations and pitfalls of endosco-pic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy. Cancer 2008;114:102–110.

70. Hara T, Yamaguchi T, Ishihara T, et al. Diagnosis and patient management of intraductal papillary-mucinous tumor of the pancreas by using peroral pancreatoscopy and intraductal ul-trasonography. Gastroenterology 2002;122:34–43.

71. Cheon YK, Cho YD, Jeon SR, et al. Pancreatic resection guided by preoperative intraductal ultrasonography for intraductal papi-llary mucinous neoplasm. Am J Gastroenterol 2010;105:1963–1969.

72. Koito K, Namieno T, Nagakawa T, et al. Solitary cystic tumor of the pancreas: EUS-pathologic correlation. Gastrointest Endosc 1997;45:268–276.

73. Ahmad NA, Kochman ML, Lewis JD, et al. Can EUS alone diffe-rentiate between malignant and benign cystic lesions of the pancreas? Am J Gastroenterol 2001;96:3295–3300.

74. Ahmad NA, Kochman ML, Brensinger C, et al. Interobserver agreement among endosonographers for the diagnosis of neo-plastic versus non-neoplastic pancreatic cystic lesions. Gas-trointest Endosc 2003;58:59–64.

75. Frossard JL, Amouyal P, Amouyal G, et al. Performance of en-dosonography-guided fine needle aspiration and biopsy in the diagnosis of pancreatic cystic lesions. Am J Gastroenterol 2003;98:1516–1524.

76. Brugge WR, Lewandrowski K, Lee-Lewandrowski E, et al. Diag-nosis of pancreatic cystic neoplasms: a report of the coopera-tive pancreatic cyst study. Gastroenterology 2004;126:1330–1336.

77. Brandwein SL, Farrell JJ, Centeno BA, et al. Detection and tumor staging of malignancy in cystic, intraductal, and solid tumors of the pancreas by EUS. Gastrointest Endosc 2001; 53:722–727.

78. Sedlack R, Affi A, Vazquez-Sequeiros E, et al. Utility of EUS in the evaluation of cystic pancreatic lesions. Gastrointest En-dosc 2002;56:543–547.

79. Carlson SK, Johnson CD, Brandt KR, et al. Pancreatic cystic neoplasms: the role and sensitivity of needle aspiration and biopsy. Abdom Imaging 1998;23:387–393.

80. van der Waaij LA, van Dullemen HM, Porte RJ. Cyst fluid analy-sis in the differential diagnosis of pancreatic cystic lesions: a pooled analysis. Gastrointest Endosc 2005;62:383–389.

81. Sperti C, Pasquali C, Pedrazzoli S, et al. Expression of mucin-like carcinoma-associated antigen in the cyst fluid differentia-tes mucinous from nonmucinous pancreatic cysts. Am J Gas-troenterol 1997;92:672–675.

82. Stelow EB, Stanley MW, Bardales RH, et al. Intraductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas. The findings and limita-tions of cytologic samples obtained by endoscopic ultrasound guided fine-needle aspiration. Am J Clin Pathol 2003;120:398–404.

83. Maire F, Couvelard A, Hammel P, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas: the preoperative value of cytologic and histopathologic diagnosis. Gastrointest Endosc 2003;58:701–706.

48. Procacci C, Biasiutti C, Carbognin G, et al. Characterization of cystic tumors of the pancreas: CT accuracy. J Comput Assist Tomogr 1999;23:906–912.

49. Sainani NI, Saokar A, Deshpande V, et al. Comparative perfor-mance of MDCT and MRI with MR cholangiopancreatography in characterizing small pancreatic cysts. AJR Am J Roentgenol 2009;193:722–731.

50. Visser BC, Yeh BM, Qayyum A, et al. Characterization of cystic pancreatic masses: relative accuracy of CT and MRI. AJR Am J Roentgenol 2007;189:648–656.

51. Ogawa H, Itoh S, Ikeda M, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: assessment of the likelihood of invasiveness with multisection CT. Radiology 2008;248:876–886.

52. Sandrasegaran K, Rydberg J, Tann M, et al. Benefits of routine use of coronal and sagittal reformations in multi-slice CT exa-mination of the abdomen and pelvis. Clin Radiol 2007;62:340–347.

53. Sahani DV, Kadavigere R, Blake M, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasm of pancreas: multi-detector row CT with 2D curved reformations--correlation with MRCP. Radiology 2006; 238:560–569.

54. Sandrasegaran K, Lin C, Akisik FM, et al. State-of-the-art pan-creatic MRI. AJR Am J Roentgenol 2010;195:42–53.

55. Choi JY, Lee JM, Lee MW, et al. Magnetic resonance pancreato-graphy: comparison of two- and three-dimensional sequences for assessment of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Eur Radiol 2009;19:2163–2170.

56. Yoon LS, Catalano OA, Fritz S, et al. Another dimension in magne-tic resonance cholangiopancreatography: comparison of 2 and 3-dimensional magnetic resonance cholangiopancreatography for the evaluation of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. J Comput Assist Tomogr 2009;33:363–368.

57. Carbognin G, Pinali L, Girardi V, et al. Collateral branches IPMTs: secretin-enhanced MRCP. Abdom Imaging 2007;32:374–380.

58. Fukukura Y, Fujiyoshi F, Hamada H, et al. Intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas. Comparison of helical CT and MR imaging. Acta Radiol 2003;44:464–471.

59. Song SJ, Lee JM, Kim YJ, et al. Differentiation of intraductal papillary mucinous neoplasms from other pancreatic cystic masses: comparison of multirow-detector CT and MR imaging using ROC analysis. J Magn Reson Imaging 2007;26:86–93.

60. Waters JA, Schmidt CM, Pinchot JW, et al. CT vs MRCP: opti-mal classification of IPMN type and extent. J Gastrointest Surg 2008;12:101–109.

61. Ku YM, Shin SS, Lee CH, et al. Magnetic resonance imaging of cystic and endocrine pancreatic neoplasms. Top Magn Reson Imaging 2009;20:11–18.

62. Lee CJ, Scheiman J, Anderson MA, et al. Risk of malignancy in resected cystic tumors of the pancreas < or = 3 cm in size: is it safe to observe asymptomatic patients? A multi-institutional report. J Gastrointest Surg 2008;12:234–242.

63. Lee JH, Lee KT, Park J, et al. Predictive factors associated with malignancy of intraductal papillary mucinous pancreatic neo-plasms. World J Gastroenterol 2010;16:5353–5358.

64. Liu Y, Lin X, Upadhyaya M, et al. Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: correlation of helical CT features with pathologic findings. Eur J Radiol 2010;76:222–227.

65. Manfredi R, Graziani R, Motton M, et al. Main pancreatic duct intraductal papillary mucinous neoplasms: accuracy of MR imaging in differentiation between benign and malignant tumors compared with histopathologic analysis. Radiology 2009;253:106–115.

66. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography—an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med 2007;357:2277–2284.


nous neoplasm predict malignancy? A study of 147 patients. Am J Gastroenterol 2007;102:1759–1764.

105. Kubo H, Chijiiwa Y, Akahoshi K, et al. Intraductal papillary mu-cinous tumors of the pancreas: differential diagnosis between benign and malignant tumors by endoscopic ultrasonography. Am J Gastroenterol 2001;96:1429–1434.

106. Serikawa M, Sasaki T, Fujimoto Y, et al. Management of intra-ductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas: treatment strategy based on morphologic classification. J Clin Gastroen-terol 2006;40:856–862.

107. Kawamoto S, Lawler LP, Horton KM, et al. MDCT of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas: evaluation of features predictive of invasive carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2006;186:687–695.

108. Sadakari Y, Ienaga J, Kobayashi K, et al. Cyst size indicates malignant transformation in branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas without mural nodules. Pancreas 2010;39:232–236.

109. Woo SM, Ryu JK, Lee SH, et al. Branch duct intraductal pa-pillary mucinous neoplasms in a retrospective series of 190 patients. Br J Surg 2009;96:405–411.

110. Buscaglia JM, Giday SA, Kantsevoy SV, et al. Patient- and cyst-related factors for improved prediction of malignancy within cys-tic lesions of the pancreas. Pancreatology 2009;9:631–638.

111. Matsumoto T, Hirano S, Yada K, et al. Malignant serous cystic neoplasm of the pancreas: report of a case and review of the literature. J Clin Gastroenterol 2005;39:253–256.

112. Tseng JF, Warshaw AL, Sahani DV, et al. Serous cystadeno-ma of the pancreas: tumor growth rates and recommenda-tions for treatment. Ann Surg 2005;242:413–419, discus-sion:419–421.

113. Wargo JA, Fernandez-del-Castillo C, Warshaw AL. Management of pancreatic serous cystadenomas. Adv Surg 2009;43:23–34.

114. Alexandrescu DT, O’Boyle K, Feliz A, et al. Metastatic solid pseu-dopapillary tumour of the pancreas: clinico-biological correla-tes and management. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:358–363.

115. Carbognin G, Zamboni G, Pinali L, et al. Branch duct IPMTs: va-lue of cross-sectional imaging in the assessment of biological behavior and follow-up. Abdom Imaging 2006;31:320–325.

116. Kobayashi G, Fujita N, Noda Y, et al. Mode of progression of in-traductal papillary-mucinous tumor of the pancreas: analysis of patients with follow-up by EUS. J Gastroenterol 2005;40:744–751.

117. Lee DH. Natural history of branch-duct type intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas [in Korean]. Korean J Gas-troenterol 2007;49:50–52.

118. Pausawasdi N, Heidt D, Kwon R, et al. Long-term follow-up of pa-tients with incidentally discovered pancreatic cystic neoplasms evaluated by endoscopic ultrasound. Surgery 2010;147:13–20.

119. Rautou PE, Lévy P, Vullierme MP, et al. Morphologic changes in branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: a midterm follow-up study. Clin Gastroenterol Hepa-tol 2008;6:807–814.

120. Salvia R, Crippa S, Falconi M, et al. Branch-duct intraductal pa-pillary mucinous neoplasms of the pancreas: to operate or not to operate? Gut 2007;56:1086–1090.

121. Salvia R, Partelli S, Crippa S, et al. Intraductal papillary muci-nous neoplasms of the pancreas with multifocal involvement of branch ducts. Am J Surg 2009;198:709–714.

122. Tanno S, Nakano Y, Nishikawa T, et al. Natural history of branch duct intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pan-creas without mural nodules: long-term follow-up results. Gut 2008;57:339–343.

84. Al-Haddad M, Raimondo M, Woodward T, et al. Safety and effica-cy of cytology brushings versus standard FNA in evaluating cys-tic lesions of the pancreas: a pilot study. Gastrointest Endosc 2007;65:894–898.

85. Bruno M, Bosco M, Carucci P, et al. Preliminary experience with a new cytology brush in EUS-guided FNA. Gastrointest Endosc 2009;70:1220–1224.

86. Al-Haddad M, Gill KR, Raimondo M, et al. Safety and efficacy of cytology brushings versus standard fine-needle aspiration in evaluating cystic pancreatic lesions: a controlled study. Endos-copy 2010;42:127–132.

87. Hammel P, Levy P, Voitot H, et al. Preoperative cyst fluid analysis is useful for the differential diagnosis of cystic lesions of the pancreas. Gastroenterology 1995;108:1230–1235.

88. Yan L, McFaul C, Howes N, et al. Molecular analysis to detect pancreatic ductal adenocarcinoma in high-risk groups. Gas-troenterology 2005;128:2124–2130.

89. Gerdes B, Wild A, Wittenberg J, et al. Tumor-suppressing pathways in cystic pancreatic tumors. Pancreas 2003;26:42–48.

90. Wada K, Takada T, Yasuda H, et al. Does “clonal progression” relate to the development of intraductal papillary mucinous tu-mors of the pancreas? J Gastrointest Surg 2004;8:289–296.

91. Moore PS, Zamboni G, Brighenti A, et al. Molecular characte-rization of pancreatic serous microcystic adenomas: evidence for a tumor suppressor gene on chromosome 10q. Am J Pathol 2001;158:317–321.

92. Kim SG, Wu TT, Lee JH, et al. Comparison of epigenetic and genetic alterations in mucinous cystic neoplasm and serous microcystic adenoma of pancreas. Mod Pathol 2003;16:1086–1094.

93. Berthélemy P, Bouisson M, Escourrou J, et al. Identification of K-ras mutations in pancreatic juice in the early diagnosis of pancreatic cancer. Ann Intern Med 1995;123:188–191.

94. Tada M, Teratani T, Komatsu Y, et al. Quantitative analysis of ras gene mutation in pancreatic juice for diagnosis of pancreatic adenocarcinoma. Dig Dis Sci 1998;43:15–20.

95. Tateishi K, Tada M, Yamagata M, et al. High proportion of mu-tant K-ras gene in pancreatic juice of patients with pancreatic cystic lesions. Gut 1999;45:737–740.

96. Khalid A, Zahid M, Finkelstein SD, et al. Pancreatic cyst fluid DNA analysis in evaluating pancreatic cysts: a report of the PANDA study. Gastrointest Endosc 2009;69:1095–1102.

97. Sawhney MS, Devarajan S, O’Farrel P, et al. Comparison of carci-noembryonic antigen and molecular analysis in pancreatic cyst fluid. Gastrointest Endosc 2009;69:1106–1110.

98. Lillemoe KD, Kaushal S, Cameron JL, et al. Distal pancrea-tectomy: indications and outcomes in 235 patients. Ann Surg 1999;229:693–698, discussion:698–700.

99. Yeo CJ, Cameron JL. Improving results of pancreaticoduodenec-tomy for pancreatic cancer. World J Surg 1999;23:907–912.

100. Allen PJ, D’Angelica M, Gonen M, et al. A selective approach to the resection of cystic lesions of the pancreas: results from 539 consecutive patients. Ann Surg 2006;244:572–582.

101. Madura JA, Yum MN, Lehman GA, et al. Mucin secreting cystic lesions of the pancreas: treatment by enucleation. Am Surg 2004;70:106–112, discussion:113.

102. Kiely JM, Nakeeb A, Komorowski RA, et al. Cystic pancrea-tic neoplasms: enucleate or resect? J Gastrointest Surg 2003;7:890–897.

103. Le Borgne J, de Calan L, Partensky C. Cystadenomas and cys-tadenocarcinomas of the pancreas: a multiinstitutional retros-pective study of 398 cases. French Surgical Association. Ann Surg 1999;230:152–61.

104. Pelaez-Luna M, Chari ST, Smyrk TC, et al. Do consensus indi-cations for resection in branch duct intraductal papillary muci-


of different strategies of management. Gastrointest Endosc 2009;70:690–699.

131. Izawa T, Obara T, Tanno S, et al. Clonality and field cancerization in intraductal papillary-mucinous tumors of the pancreas. Can-cer 2001;92:1807–1817.

132. Landa J, Allen P, D’Angelica M, et al. Recurrence patterns of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas on enhanced computed tomography. J Comput Assist Tomogr 2009;33:838–843.

133. Chari ST, Yadav D, Smyrk TC, et al. Study of recurrence after surgical resection of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. Gastroenterology 2002;123:1500–1507.

134. Niedergethmann M, Grutzmann R, Hildenbrand R, et al. Outco-me of invasive and noninvasive intraductal papillary-mucinous neoplasms of the pancreas (IPMN): a 10-year experience. World J Surg 2008;32:2253–2260.

135. Gan SI, Thompson CC, Lauwers GY, et al. Ethanol lavage of pan-creatic cystic lesions: initial pilot study. Gastrointest Endosc 2005;61:746–752.

136. DeWitt J, McGreevy K, Schmidt CM, et al. EUS-guided ethanol versus saline solution lavage for pancreatic cysts: a randomi-zed, double-blind study. Gastrointest Endosc 2009;70:710–723.

137. DeWitt J, DiMaio CJ, Brugge WR. Long-term follow-up of pan-creatic cysts that resolve radiologically after EUS-guided etha-nol ablation. Gastrointest Endosc 2010;72:862–866.

138. Oh HC, Seo DW, Lee TY, et al. New treatment for cystic tumors of the pancreas: EUS-guided ethanol lavage with paclitaxel in-jection. Gastrointest Endosc 2008;67:636–642.

123. Kang MJ, Jang JY, Kim SJ, et al. Cyst growth rate predicts ma-lignancy in patients with branch duct intraductal papillary muci-nous neoplasms. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:87–93.

124. Sawai Y, Yamao K, Bhatia V, et al. Development of pancrea-tic cancers during long-term follow-up of side-branch intra-ductal papillary mucinous neoplasms [erratum in Endoscopy 2011;43:79]. Endoscopy 2010;42:1077–1084.

125. Buscaglia JM, Shin EJ, Giday SA, et al. Awareness of guide-lines and trends in the management of suspected pancrea-tic cystic neoplasms: survey results among general gas-troenterologists and EUS specialists. Gastrointest Endosc 2009;69:813–820,quiz:820:e1–17.

126. Nagai K, Doi R, Ito T, et al. Single-institution validation of the in-ternational consensus guidelines for treatment of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. J Hepato Biliary Pancreat Surg 2009;16:353–358.

127. Sawhney MS, Al-Bashir S, Cury MS, et al. International consen-sus guidelines for surgical resection of mucinous neoplasms cannot be applied to all cystic lesions of the pancreas. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1373–1376.

128. Khalid A, Brugge W. ACG practice guidelines for the diagnosis and management of neoplastic pancreatic cysts. Am J Gas-troenterol 2007;102:2339–2349.

129. Weinberg BM, Spiegel BM, Tomlinson JS, et al. Asymptomatic pancreatic cystic neoplasms: maximizing survival and quality of life using Markov-based clinical nomograms. Gastroenterology 2010;138:531–540.

130. Das A, Ngamruengphong S, Nagendra S, et al. Asymptoma-tic pancreatic cystic neoplasm: a cost-effectiveness analysis


Cuestionamiento de la hipótesis del sobrecrecimiento bacteriano en el síndrome del intestino irritable: una perspectiva epidemiológica y evolutiva

BRENNAN M.R. SPIEGELa,b,c,d,e,f

aDepartment of Gastroenterology, VA Greater Los Angeles Healthcare System; bDivision of Digestive Diseases, David Geffen School of Medicine at UCLA; cDepartment of Health Services, UCLA School of Public Health; dCURE Digestive Diseases Research Center; eCenter for Neurobiology of Stress, David Geffen School of Medicine at UCLA, y fUCLA/VA Center for Outcomes Research and Education, Los Ángeles, California, Estados Unidos

Aunque los estudios indican que el sobrecrecimiento bacte-riano en el intestino delgado (SBID) es prevalente en el sín-drome del intestino irritable (SII), sigue sin estar claro que el SBID cause el SII. Esta revisión presenta una indagación epi-demiológica y evolutiva que cuestiona la hipótesis del sobre-crecimiento bacteriano en el SII, tal como sigue. 1) Aunque la hipótesis puede ser biológicamente plausible, también hay una argumentación sólida para hipótesis alternativas; es improbable que el SBID sea la causa predominante del SII en todos los casos, ya que las explicaciones rivales son sensatas y defendibles. Además, algunos datos indican que es posi-ble que la prueba empleada para promulgar la hipótesis del SBID –la prueba de hidrógeno en el aliento con lactulosa– ni siquiera mida el SBID. 2) No se cuenta con evidencia de que el SBID esté ausente antes de los síntomas de SII y presente después de que emerja el síndrome. 3) No hay una relación dosis-respuesta entre la microbiota del intestino delgado y los síntomas de SII. 4) La relación entre SBID y SII es muy inconsistente entre los estudios. 5) Muchos tratamientos efectivos para SII no abordan el SBID en absoluto, y, sin em-bargo, tienen un «número (de pacientes) necesario a tratar» más favorable que los antibióticos. 6) El SII no se comporta como una enfermedad infecciosa tradicional, lo que sugiere que los microbios pueden no ser la causa principal del sín-drome. 7) Otros factores pueden confundir la relación entre SBID y SII, como los inhibidores de la bomba de protones. 8) Mientras que la hipótesis del eje cerebro-intestino es ra-zonable desde un punto de vista evolutivo, la hipótesis bac-teriana es más difícil de defender desde esta perspectiva. El presente artículo llega a la conclusión de que las bacterias pueden contribuir a algunos síntomas de SII, pero no pue-den ser la única explicación, y que no es seguro un nexo cau-sal entre SBID y SII.

El presunto papel del sobrecrecimiento bacteriano en el in-testino delgado (SBID) en el síndrome del intestino irrita-

ble (SII) se popularizó hace casi 10 años, después de que se descri-biera una estrecha asociación entre SII y resultados anormales en la prueba de hidrógeno en el aliento con lactulosa (PHAL)1. Esta asociación fue descrita por Pimentel y colaboradores, quienes de-tectaron SBID en el 84 % de los pacientes con SII2. Además, los investigadores comunicaron que los pacientes con SII tenían una probabilidad más de 26 veces superior de presentar SBID que los controles, una diferencia realmente abismal2. En investigaciones

posteriores, varios grupos examinaron el vínculo SBID-SII3-11; al-gunos constataron resultados similares, mientras que otros fue-ron incapaces de establecer una asociación. La figura 1 presenta los estudios que midieron los resultados de la PHAL en pacientes con SII frente a controles. Todos ellos utilizaron la misma defini-ción de SBID; a saber, un incremento del hidrógeno > 20 partes por millón (ppm) a los 180 minutos. Un metaanálisis de estos estudios reveló una notable heterogeneidad estadística12, lo que sugiere que es prematuro aceptar un nexo etiológico firme entre SBID y SII. Así mismo, a pesar de una década de investigaciones que han evaluado la relación entre SBID y SII, sigue sin estar cla-ro si el SBID causa SII. Más aún, algunos datos recientes llegan a cuestionar que el SBID esté presente en el SII13.

Sin embargo, algunos defensores de la hipótesis bacteriana sostienen que debería cuestionarse el propio diagnóstico de SII en cualquier paciente en el que no se encuentre SBID mediante pruebas diagnósticas, o en aquellos que no respondan a la terapia antibiótica14. Incluso se ha sugerido que los pacientes con SII que no responden a los antibióticos probablemente presentan algún otro proceso no diagnosticado15. Esta explicación causal implica que la misma definición de SII es una respuesta a los antibióticos, de modo que el hecho de no responder a antibióticos dirigidos contra el intestino indica la ausencia de SII. En otras palabras, la respuesta a antibióticos es el sine qua non del SII.

Esta revisión ofrece una perspectiva epidemiológica y evo-lutiva para valorar la hipótesis bacteriana del SII. Se inspira en una abundancia de datos antiguos y nuevos que cuestionan la hipótesis bacteriana, y presenta tales datos dentro de un marco epidemiológico. Desde un punto de vista epidemiológico, hay di-versos criterios para establecer una conexión entre un factor de riesgo y una enfermedad16; entre ellos: 1) plausibilidad biológica; 2) relación cronológica; 3) efecto dosis-respuesta; 4) congruencia entre los estudios; 5) eliminación de la enfermedad tras elimina-ción del factor causal; 6) mayor efectividad de los tratamientos dirigidos a los presuntos mecanismos causales que las terapias enfocadas exclusivamente a mecanismos no relacionados, y 7)

Abreviaturas empleadas en este artículo: IBP: inhibidor de la bom-ba de protones; NNT: número (de pacientes) necesario a tratar; PHA: prueba de hidrógeno en el aliento; PHAL: prueba de hidrógeno en el aliento con lactulosa; SBID: sobrecrecimiento bacteriano en el intesti-no delgado; SII: síndrome del intestino irritable; TARGET: Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial; TLR: receptor tipo Toll; ufc: unidades formadoras de colonias.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - NúM. 3 - 2011SPIEGEL20

La prueba de hidrógeno en el aliento (PHA) es un enfoque al-ternativo para diagnosticar SBID, y fue la prueba utilizada para promover la hipótesis bacteriana del SII. La PHA supone la ad-ministración oral de un hidrato de carbono, como lactulosa o glucosa, que fermenta al quedar expuesto a bacterias de tipo co-lónico. Esto genera gas hidrógeno, que puede detectarse en el aire espirado. Puesto que no hay producción endógena de gas hidró-geno en ausencia de bacterias, la presencia de cualquier cantidad de hidrógeno en el aire espirado implica la fermentación de hi-dratos de carbono por parte de bacterias de tipo colónico. En las personas sanas, la producción de hidrógeno no suele aumentar antes de los 90 minutos siguientes a la ingestión de hidratos de carbono. Una elevación más rápida denota migración proximal de bacterias de tipo colónico hacia el intestino delgado. De for-ma similar, se cree que un aumento > 20 ppm a los 180 minutos también indica SBID2,20. La PHAL es la prueba de aliento más común en la bibliografía del SII12,19,21. Dado que la lactulosa no se absorbe, permanece disponible para fermentación en el intestino delgado distal. En cambio, la glucosa se absorbe proximalmente, de modo que es menos sensible para el SBID distal, pero más espe-cífica para el SBID proximal.

Según los defensores de la hipótesis del SBID, los datos de la PHA significan que se está produciendo fermentación anormal en el SII, de modo que la prueba de aliento es útil para el diagnós-tico de SII19,21. Sin embargo, nuevos datos convincentes socavan esta afirmación e indican que la PHAL no evalúa en absoluto el SBID sino que, por el contrario, es un simple marcador indirecto del tiempo de tránsito intestinal y las bacterias colónicas. En un estudio innovador llevado a cabo en Canadá, Yu y colaboradores combinaron PHAL y gammagrafía con tecnecio para evaluar el tiempo de tránsito orocecal frente a los resultados de la PHAL13. Los pacientes con SII ingirieron una comida de prueba con tecne-cio y lactulosa, y los investigadores determinaron la localización de la comida mediante gammagrafia y pruebas de aliento. El 63 % de los pacientes con SII obtuvieron una PHAL anormal a los 180 mi-nutos. Sin embargo, en la gran mayoría de los casos con PHAL positiva (88 %), el tecnecio llegó al ciego antes de que la PHAL se volviera anormal. Dicho de otro modo, el tránsito anormal por el intestino delgado –no el SBID– probablemente explicaba la positividad de la PHAL. Este estudio es importante, porque de-muestra que la prueba utilizada para desarrollar la hipótesis del SBID, de hecho, no mide el SBID, sino que simplemente refleja que el tránsito orocecal es anormal en muchos pacientes con SII.

Hay otros datos que apoyan esta hipótesis. Posserud y colabo-radores obtuvieron aspirados yeyunales en 126 pacientes suecos con los criterios Roma III de SII y determinaron los resultados de la PHAL en un subgrupo de 80 sujetos22. Los investigadores ras-trearon la relación entre estos biomarcadores y los síntomas de SII. Comprobaron que solo el 3 % de los pacientes con SII cum-plían el criterio tradicional de SBID ≥ 105 ufc/ml, y únicamen-te el 9 % cumplían el criterio menos estricto de SBID ≥ 103. Los pacientes con una elevación de la PHAL a los 90 minutos tenían más probabilidades de presentar diarrea intensa y heces blandas. En cambio, las concentraciones bacterianas en el intestino delga-do no se correlacionaban en absoluto con los síntomas SII. Este es un hallazgo importante, ya que un «pico» rápido en la prueba de aliento podría ser consecuencia simplemente de una motili-dad rápida, no de SBID. En la misma línea, ni Grover y colabora-

ausencia de factores de confusión que socaven la relación entre factor causal y enfermedad. En los siguientes apartados se revisa cada uno de estos criterios en el contexto de la relación SBID-SII. Tras esta discusión epidemiológica, el artículo evalúa hasta qué punto la hipótesis del SBID se sostiene ante la indagación desde una perspectiva evolutiva.

¿Es biológicamente plausible la hipótesis bacteriana?Para llegar a la conclusión de que un factor de riesgo

causa una enfermedad, debería haber plausibilidad biológica para tal relación. En el caso del SBID y el SII, esta sigue siendo una posibilidad, tal como se ha resumido en revisiones previas17,18. Sin embargo, es importante revisar la evidencia original de que el SBID es común en el SII, ya que esta observación se utilizó para promulgar la hipótesis bacteriana. Así pues, se debería empezar ante todo por revisar cómo se define el SBID y reconocer las di-ficultades para confirmar la presencia (frente a la ausencia) de SBID en el SII.

El criterio tradicional de referencia para el diagnóstico de SBID es el cultivo de aspirados yeyunales. Mientras que el yeyu-no normalmente no tiene más de 103 unidades formadoras de colonias (ufc) de bacterias de tipo colónico en las personas sa-nas, la concentración supera típicamente las 105 ufc en el SBID (aunque este umbral se ha criticado por ser demasiado alto18,19). Sin embargo, es posible que los aspirados yeyunales no lleguen a áreas relevantes. Puesto que la migración bacteriana colónica empieza a nivel distal, las formas tempranas de SBID son inde-tectables mediante aspirado yeyunal. Además, la mayoría de las bacterias luminales siguen sin poder identificarse con los medios de cultivo tradicionales.

Figura 1. Estudios que evaluaron la prevalencia de SBID en pacientes con SII y controles. Todos los estudios utilizaron la prueba de hidrógeno en el aliento con lactulosa y definieron los resultados positivos como un incremento del hidrógeno > 20 partes por millón (ppm) a los 180 minutos.

NS: no significativo; SBID: sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, SII: síndrome del intestino irritable.

Pos

itivo

s (%

)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0Pimentel Posserud Bratten Grover Walters (2003) (2006) (2008) (2008) (2005) p < 0,001 p = NS p = NS p = NS p = NS

SIIControles

REVIEW CUESTIONAMIENTO DE LA HIPóTESIS DEL SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO EN EL SíNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE: UNA PERSPECTIVA EPIDEMIOLóGICA Y EVOLUTIVA

21

tránsito intestinal13,22, no el SBID. Sin una prueba de referencia, nos vemos abocados a razonar en perpetuidad circular sobre el papel patogénico del SBID en el SII, ya que no podemos con-firmar con fiabilidad que haya un SBID patogénico en el SII. Al igual que en un grabado de Escher, resulta difícil decir dónde empieza y acaba el razonamiento, y si se produce algún engaño por el camino.

Finalmente, debería considerarse si las bacterias colónicas contribuyen a los síntomas de SII y si los antibióticos reducen la distensión abdominal al afectar al reservorio colónico, no al alterar las colonias en el intestino delgado. De hecho, los estu-dios calorimétricos indican que el gas hidrógeno en el SII surge de bacterias colónicas, no de bacterias en el intestino delgado42. Además, las dietas de eliminación pueden funcionar en el SII al alterar las bacterias colónicas, tal como indican las reducciones de excreción de hidrógeno en los pacientes con SII después de intervención dietética42,43. De acuerdo con las sugerencias de Yu13 y Vanner44, las futuras terapias podrían dirigirse a alterar la flora colónica utilizando enfoques distintos de los antibióticos, como prebióticos o probióticos.

¿Son las hipótesis rivales menos plausibles biológicamente que el SBID?Supongamos por ahora que la PHAL es extremadamente

precisa, que el SBID está presente realmente en la mayoría de los pacientes con SII2 y que el SBID es una explicación plausible para los síntomas de SII17,18. Aun así, para que un factor de riesgo sea la causa predominante de una enfermedad, cabría esperar que las hipótesis rivales fueran menos plausibles desde un punto de vista biológico. En tal caso, el factor de riesgo planteado como hipóte-sis sería la causa primaria, mientras que los riesgos alternativos tendrían una importancia secundaria.

Resulta difícil imaginar cómo un soldado que desarrolla do-lor abdominal intenso y diarrea en la vorágine de un combate activo45-47 se ha visto afectado simultáneamente por SBID, o cómo un estudiante con diarrea, dolor, «retortijones» y náuseas antes de un examen final48 ha experimentado un florecimien-to coincidente de su microbiota intestinal. También es difícil explicar cómo encaja el SBID con el hallazgo de que los pacien-tes con SII, en comparación con controles, tienen una mayor activación de la corteza del cíngulo anterior y el hipotálamo en respuesta al estrés49, o que tienen una densidad más fina de sustancia gris en extensas áreas del cerebro50. Estos cuadros clínicos y descubrimientos científicos no invalidan las bacte-rias como contribuyente a los síntomas de SII, pero sugieren que las bacterias, por sí mismas, tal vez no sean la explicación predominante. Hay otras hipótesis rivales con una sólida argu-mentación biológica, como los modelos biopsicosocial, de sen-sibilidad visceral, postinflamatorio y neurohormonal49,51-56; la teoría bacteriana no puede explicar plenamente estos modelos. Además, todas estas teorías podrían ser ciertas simultáneamen-te; es decir, no son mutuamente excluyentes. Como en el pro-verbio de los tres hombres ciegos y el elefante57, es posible que todos estemos rodeando a la misma bestia, pero que todavía no lo sepamos. Adoptar una teoría predominante a expensas de las demás (cualquiera que sea esta) no concuerda con nuestra comprensión moderna del SII.

dores6 ni Sandhu y colaboradores9 pudieron encontrar ninguna relación entre los resultados de la PHAL y los patrones sintomá-ticos en el SII. Estos datos clínicos corroboran los datos de Yu y colaboradores13 con técnicas de imagen, y sugieren una validez convergente entre diferentes investigadores en distintos países.

En resumen, los datos de la PHAL pueden indicar que en el SII subyace un trastorno de dismotilidad. No es un hallazgo sorprendente, pues datos anteriores ya habían revelado que los síntomas de SII derivan, en parte, de una motilidad anormal23,24. Por otro lado, las terapias que abordan la motilidad mejoran los síntomas de SII. Por ejemplo, el alosetrón25-27, la linaclotida28, la lubiprostona29-31 y el tegaserod32-36 afectan a la motilidad en cier-ta medida, y con todos ellos se han efectuado ensayos controla-dos aleatorizados de gran calidad que apoyan su eficacia en el SII37. En definitiva, es difícil discutir que la dismotilidad subyace, al menos en parte, a algunos síntomas de SII, aunque sigue sien-do cuestionable su impacto sobre los resultados globales, como la calidad de vida38. El concepto esencial es que los resultados anormales en la PHAL probablemente reflejan una dismotilidad subyacente en el SII, no necesariamente SBID.

Lo que no se debate, en cualquier caso, es que la dismotilidad puede causar SBID. El ejemplo más paradigmático quizá sea la esclerodermia, en la que la hipomotilidad y el estancamiento dan lugar a SBID, con distensión abdominal y síntomas defecatorios concomitantes39. Nadie ha afirmado todavía que el SBID cause esclerodermia: es al revés. Aun así, la terapia antibiótica es efecti-va para aliviar el malestar gastrointestinal en la esclerodermia. El hecho de que los antibióticos ayuden en la esclerodermia no indica que el SBID cause esclerodermia: refleja simplemente que el SBID es una consecuencia disruptiva y altamente sintomática de la esclero-dermia, y que tratar el SBID puede paliar los síntomas de escle-rodermia, pero ciertamente no cura la enfermedad subyacente.

¿Podría suceder lo mismo con el SII? ¿Podría ocurrir simple-mente que el SII se asociara a dismotilidad (ya demostrado13,23,24) y que la dismotilidad condujera a SBID (también establecido40)? Del mismo modo que el SBID no causa esclerodermia, cabría ar-gumentar que el SBID no causa SII. Si esto fuera cierto, entonces tratar el SBID podría mejorar perfectamente algunos síntomas de SII, tal como ocurre en la esclerodermia, pero no trataría en absoluto la enfermedad directamente. Es decir, tratar el SBID en el SII no abordaría los mecanismos subyacentes fundamentales de la expresión sintomática, sino que, por el contrario, abordaría un epifenómeno problemático, como la distensión abdominal. Se trata de una cuestión importante: la observación de que los antibióticos son útiles en algunos pacientes con SII41 no supo-ne necesariamente evidencia de que el SBID cause SII, del mismo modo que los beneficios de los antibióticos en la esclerodermia no demuestran que el SBID cause esclerodermia. Este argumento no implica que los antibióticos no tengan un papel en el SII (se dis-cute con mayor detalle más adelante): significa simplemente que deberíamos tener precaución al afirmar que el SBID causa SII.

Futuras investigaciones deberían evaluar si el hecho de alterar la motilidad puede mejorar, en sí y por sí mismo, los resultados de la PHA, o incluso el SBID, sin administrar antibióticos en ab-soluto; podría ser que el tratamiento efectivo de la dismotilidad elimine el SBID, cuando esté presente, y que los antibióticos sean innecesarios. También está claro que se necesita una mejor prue-ba de referencia para el SBID que la PHAL, que parece medir el


los autores comprobaron que el 54 % de los pacientes con SII cumplían los criterios de SBID. Sin embargo, la diferencia entre los pacientes con SII y los controles no era estadísticamente sig-nificativa. Además, había evidencia de un sesgo de publicación, lo que significa que los pequeños estudios negativos no se incorpo-raban a la bibliografía. En resumen, los datos eran incongruentes entre los estudios publicados, lo que sugiere que es prematuro deducir un nexo causal entre SBID y SII. Incluso hay estu-dios que revelan una relación negativa entre SII y SBID10, al me-nos cuando el SII se compara con otros procesos orgánicos que se sabe que se asocian a SBID, como cirrosis, cirugía abdominal y diabetes.

¿Se elimina la enfermedad con la eliminación del SBID?En quinto lugar, si un factor de riesgo es totalmente etio-

lógico, la eliminación de dicho factor debería acabar con la enfer-medad. Así, por ejemplo, si se elige el antibiótico correcto en un paciente con neumonía, es probable que se produzca la curación completa de la enfermedad, y lo mismo ocurre con la diarrea del viajero, la celulitis, la artritis séptica, etc. En el caso del SBID y el SII, se cuenta con datos convincentes según los cuales los sínto-mas mejoran en un subgrupo de pacientes con SII que reciben terapia antibiótica dirigida al intestino en vez de placebo41. No obstante, la magnitud del efecto es discreta y equiparable a la de otras terapias no antibióticas para el SII (tabla 1). Por otro lado, muy pocos se atreven a decir que los antibióticos curan el SII; la erradicación completa de los síntomas con antibióticos es inusual, lo que sugiere que la relación causa-efecto es imperfecta. Además, la mejoría de los síntomas de SII con antibióticos no implica forzosamente que el SBID cause SII, porque sigue siendo plausible que el SII cause SBID, y el tratamiento transitorio del SBID podría no abordar la causa radical del SII. Es posible, por el contrario, que el tratamiento del SBID se centre en un epife-nómeno de un proceso más fundamental, que persistirá mucho después de que se desvanezca el efecto antibiótico y que, en algunos casos, conducirá a tandas repetidas indefinidas. Por último, los re-sultados de la PHA preantibiótica no predicen con fiabilidad la respuesta al tratamiento en pacientes con sospecha de SBID60. Así pues, sigue sin estar claro si el beneficio de los antibióticos deriva de eliminar el SBID, o bien si estos fármacos actúan sobre algún otro mecanismo todavía desconocido. De nuevo, esto no invalida que el uso de antibióticos constituya un tratamiento ra-zonable para algunos pacientes con síntomas de SII; de hecho, el autor de este artículo administra antibióticos en pacientes se-leccionados, como los que presentan una hinchazón abdominal persistente, repleción o distensión a pesar de otros intentos falli-dos de tratamiento, como la asistencia de un dietista experto en SII. En cualquier caso, estos datos socavan el argumento de que el SBID es la causa principal del SII en la mayoría de los pacien-tes, en vez de ser uno de varios mecanismos que subyacen al SII.

¿Tiene el tratamiento del SBID en el SII un efecto de gran magnitud?Los tratamientos dirigidos al presunto mecanismo cau-

sal deberían ser más efectivos que los enfocados a mecanismos

¿Hay una relación cronológica entre SBID y SII?

Aparte de la plausibilidad biológica, debería haber una relación cronológica entre la exposición y la enfermedad, de modo que aquella preceda uniformemente a esta. En el caso del SBID y el SII, se trata de algo difícil de determinar, ya que no hay datos que hayan evaluado medidas objetivas de SBID antes y después del inicio de síntomas de SII. En cambio, hay datos exhausti-vos sobre la presencia de síntomas de SII antes y después de otras exposiciones, como gastroenteritis aguda58 o trauma psicológi-co59. Sin embargo, no se cuenta con datos de estudios que hayan evaluado la PHA, la flora fecal o los aspirados yeyunales antes y después del inicio de síntomas de SII, en comparación con con-troles sin SII.

¿Hay un efecto dosis-respuesta entre SBID y SII?Más allá de la relación cronológica, debería haber un efec-

to dosis-respuesta, o gradiente biológico, de forma que una mayor cantidad del factor de riesgo precedente se correlacione con una mayor probabilidad o una mayor gravedad de la enfermedad. Esto tampoco se ha demostrado entre SBID y SII. De hecho, los recuentos bacterianos en el intestino delgado no se correlacio-nan con la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, Posserud y colaboradores obtuvieron aspirados yeyunales en pacientes con SII y no constataron una diferencia en los síntomas de SII entre los que tenían ≥ 105 frente a < 105 ufc/ml22. Dado que este um-bral se ha criticado por ser demasiado alto18,19, los investigadores también efectuaron análisis utilizando el umbral de 103 ufc/ml, y, de nuevo, no encontraron relación entre concentración de mi-crobiota y síntomas. En la misma línea, Grover y colaboradores no pudieron demostrar una relación entre resultados de la PHA y síntomas de SII, incluida la distensión abdominal6. Por otra parte, la presencia (frente a la ausencia) de positividad en la PHA no predice la respuesta al tratamiento antibiótico en el SII60,61. Sin embargo, si el SBID fuera una causa de SII en la mayoría de los pacientes, cabría esperar que una mayor cantidad del agen-te causal produjera una mayor probabilidad de SII o una mayor gravedad de los síntomas. En contraste con la falta de datos de dosis-respuesta entre SBID y SII, los datos indican que otros presuntos factores de riesgo de SII, como el trauma psicoló-gico, predicen con fiabilidad el desarrollo de SII siguiendo un patrón de dosis-respuesta59,62-65.

¿Hay congruencia entre los estudios que relacionan SBID con SII?Para establecer una relación de causalidad entre un fac-

tor de riesgo y una enfermedad, debería haber una asociación con-gruente entre los estudios. Por ejemplo, no hay estudios creíbles que hayan llegado a la conclusión de que fumar protege contra el cáncer pulmonar. Fumar causa cáncer pulmonar, y eso es lo que demuestran un estudio tras otro. En el caso del SBID y el SII, la figura 1 pone de manifiesto que la relación es inconstante. Debido a esta incongruencia, Ford y colaboradores realizaron un metaanálisis para calcular la prevalencia agrupada de SBID entre 12 estudios12. Utilizando la PHAL como diagnóstico indirecto,


23

que los pacientes con SII se benefician uniformemente de tera-pias no farmacológicas distingue este proceso de otros como la neumonía, y sugiere que el nexo causa-efecto sigue siendo una incógnita.

¿Hay factores de confusión en la relación SBID-SII?La hipótesis del SBID no parece unificar hipótesis alter-

nativas del SII ni cumple todos los criterios epidemiológicos de causalidad. A la luz de estos hechos, debería plantearse la cues-tión de si el SBID causa SII o si es un circunstante o un epifenó-meno de alguna otra cosa12. La falta de congruencia en los datos que relacionan SBID con SII sugiere que algún otro factor puede estar operando en la «sombra». Aunque los resultados incon-gruentes podrían ser consecuencia de las diversas metodologías de estudio, diferentes prevalencias locales de SBID o definiciones dispares de SII, también pueden reflejar simplemente la existen-cia de otro factor desencadenante de SBID que discurre junto con el SII, pero que, de hecho, no es intrínseco en absoluto al SII.

alternativos. Si el SBID causa SII, cabría esperar que la terapia antibiótica tuviera un efecto de gran magnitud en el tratamiento del SII, y, por supuesto, un efecto más acusado que otras tera-pias. Los recientes estudios Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET) proporcionan un banco de pruebas para evaluar esta teoría41. En un par de ensayos de registro de fase III, bien diseñados y de gran envergadura, se dis-tribuyó aleatoriamente a pacientes con SII entre leve y moderada, sin estreñimiento, para que recibieran el antibiótico de absorción mínima rifaximina (550 mg tres veces al día durante dos sema-nas) o placebo. Más pacientes en el grupo con rifaximina alcanza-ron un alivio adecuado de los síntomas de SII durante las cuatro semanas siguientes al tratamiento, en comparación con los que recibieron placebo (40,7 frente a 31,7 %; p < 0,001); los pacientes tratados también tuvieron una mayor tasa de respuesta por lo que se refiere a distensión abdominal (40,2 frente a 30,2 %; p < 0,001). Conviene destacar que los investigadores no evaluaron la presen-cia de SBID en los pacientes antes del tratamiento; no había criterios de exclusión a causa de la PHA u otras pruebas de cribado. Aun-que los autores no describieron la justificación para el tratamien-to empírico, cabe conjeturar que las pruebas actuales no son lo suficientemente precisas para guiar el uso de antibióticos, lo que, de nuevo, plantea el argumento circular antes descrito. En cual-quier caso, el tratamiento funcionó en este estudio, lo que indujo a los autores a concluir que «la rifaximina está afectando a una causa subyacente de SII».

Aunque la rifaximina fue superior a placebo, los datos del es-tudio TARGET se traducen en un número (de pacientes) necesa-rio tratar (NNT) de 11. Es decir, por cada 11 pacientes tratados con rifaximina, en vez de placebo, hubo una respuesta adicional. ¿Cómo se compara este NNT con el de otros tratamientos para el SII? La tabla 1 sitúa los datos en perspectiva. Los NNT de los an-tidepresivos66, los antiespasmódicos68, el alosetrón25-27, la fibra68 e incluso el aceite de menta68 son tanto o más favorables que el NNT de la rifaximina. En ausencia de ensayos de comparación directa, todavía no podemos concluir que la rifaximina sea supe-rior a las demás terapias enumeradas en la tabla 1.

También deberíamos considerar los datos de intervenciones no farmacológicas para el SII. Hay al menos 15 ensayos que de-terminaron el impacto de terapias no farmacológicas, como una diversidad de intervenciones educativas, intervenciones de relación médico-paciente, regímenes de entrenamiento de rela-jación y terapias psicológicas37,66. Estas intervenciones tienen un efecto de gran magnitud, congruente y estadísticamente signifi-cativo37,66,70. Un estudio comprobó incluso que los pacientes con SII mejoran con placebo en comparación con la ausencia total de tratamiento, y a los pacientes se les informó literalmente de que estaban recibiendo un placebo69. Este «placebo sin engaño» tuvo un NNT de tan solo 4. Estos estudios no farmacológicos en el SII son relevantes, porque distinguen el SII de otros procesos en los que es segura una relación causa-efecto biológica, como la neumonía. Los pacientes con neumonía extrahospitalaria tienen pocas probabilidades de obtener un gran beneficio de la psicote-rapia, la hipnosis, el entrenamiento de relajación o las «clases de neumonía» (afines a las «clases de SII» de Ringstrom y colabo-radores71). Por el contrario, los pacientes con neumonía obtie-nen el máximo beneficio del antibiótico correcto, administrado de forma adecuada y en el momento oportuno. La observación de

Tabla 1. Comparación del número (de pacientes) necesario a tratar (NNT) de las farmacoterapias disponibles para el síndrome del intestino irritable (SII)

Tratamiento del SII NNT frente a placeboa ReferenciasAceite de menta 2,5 68Alosetrón 8 25-27, 67Antidepresivos 4 66Antiespasmódicos 5 68Fibra 11 68Linaclotidab 8 28b

Lubiprostona 12 29-31«Placebo sin engaño»c 4 69Rifaximina 11 41Tegaserod 10 32-36

NOTA: Si el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado (SBID) fuera la causa predominante de SII, y si los antibióticos di-rigidos al intestino eliminaran el SBID, entonces cabría esperar que la terapia antibiótica tuviera un efecto de gran magnitud en el trata-miento del SII, y, por supuesto, un efecto mayor que el de las terapias que no se dirigen al SBID en absoluto. Los datos indican que, por cada 11 pacientes tratados con rifaximina en vez de placebo, hay un beneficio sintomático adicional. Este NNT es equiparable o más alto que el de otros tratamientos alternativos, lo que sugiere que distintos mecanismos deben subyacer al SII, no solamente el SBID.a Es más deseable un NNT más bajo. Comparaciones basadas en una medida binaria de resultados en ensayos controlados aleatorizados.b Los datos sobre linaclotida no se habían publicado en el momento de la redacción, sino que se basaban en un comunicado de prensa de la compañía. El NNT se obtuvo utilizando un criterio provisional de valoración aprobado por la Food and Drug Administration.c «Placebo sin engaño» supone administrar un placebo e informar clara-mente al paciente de que se trata de un agente inactivo. Se explicó a los pacientes que recibían «píldoras de placebo hechas de una sustan-cia inerte, como píldoras de azúcar, que se ha demostrado en estudios clínicos que producen una mejoría significativa de los síntomas de SII a través de procesos autocurativos mente-cuerpo». En comparación con la ausencia de tratamiento, este enfoque resultó muy efectivo en un ensayo controlado aleatorizado bien documentado69.


A pesar de que no existen estudios epidemiológicos a gran escala sobre este tema, es posible que los pacientes con SII consuman cantidades distintas de estas sustancias que los controles sin SII (como consecuencia principalmente de variaciones en la asisten-cia médica y los hábitos personales relacionados con el hecho de tener SII). Estas variaciones médicas y de estilo de vida podrían alterar el microbioma intestinal en los pacientes con SII. Futuras investigaciones deberían evaluar si existen tales diferencias entre pacientes con SII y controles.

En cada uno de estos casos, la conclusión podría ser que el SBID no causa SII, sino que es un subproducto de un mecanismo más fundamental. Hay infinidad de factores que suscitan dudas sobre la primacía de las bacterias en el SII, como exposición a IBP, inflamación, disfunción inmunitaria, permeabilidad intestinal, variaciones en el consumo de antibióticos o probióticos, varia-ciones dietéticas o una combinación de todos ellos. En resumen, teniendo en cuenta el conocimiento actual del SII, es razonable concluir que el SBID no es más que un factor subyacente y que parecen probables otros mecanismos; es decir, el SII no pue-de tener una solución que «valga para todo», ni fisiopatológica ni clínicamente. Los datos indican que deberíamos mantener una mentalidad flexible, abierta a explicaciones alternativas, y aceptar que parece improbable un solo mecanismo predominante. Por último, es posible que múltiples mecanismos sean ciertos simul-táneamente y que las bacterias desempeñen un papel junto con otros factores.

SBID y SII: una perspectiva evolutivaPor último, para que un paradigma de enfermedad sea

causal, no está de más que la teoría se sostenga frente a la in-dagación desde una perspectiva evolutiva89. Las enfermedades acostumbran a persistir durante milenios si proporcionan al-guna ventaja singular de supervivencia, ya sea para el huésped o para el patógeno. Por ejemplo, la hemocromatosis probablemen-te protegía contra la peste bubónica90. La anemia drepanocítica protegía contra el paludismo. La hipercolesterolemia ayudaba a mantener los niveles de vitamina D en el África subsahariana y el norte de Europa91. Incluso la diabetes proporcionaba una ventaja de supervivencia en climas extremadamente fríos92.

¿Proporcionaba el SII alguna ventaja de supervivencia? En el contexto de la teoría «cerebro-intestino» del SII, el modelo podría explicar cómo la ansiedad visceral del SII podría desencadenar «sensaciones intestinales» frente a una amenaza, induciendo al huésped a «luchar o huir»93. A lo largo de miles de generaciones, esta pequeña ventaja podría deparar un beneficio de supervivencia, e incluso podría explicar por qué los soldados desarrollan males-tar gastrointestinal en medio de un combate extraordinariamen-te aguerrido45-47,62,63, o por qué los residentes en Nicaragua desa-rrollaron malestar gastrointestinal de larga duración después de la exposición a la brutalidad de la revolución sandinista64,65. En el caso de los pacientes más modernos, no hay amenazas físicas en su entorno inmediato: no hay combates reales, no hay leones ace-chándolos… Pero sí hay otras amenazas, tanto percibidas como reales. Mientras que el mecanismo cerebro-intestino del SII pudo haber tenido ventajas evolutivas hace 10.000 años, es posible que ya no depare la misma ventaja de supervivencia, pero aun así per-siste.

Por ejemplo, se ha planteado anteriormente la hipótesis de que el nexo SBID-SII puede estar confundido por el uso de in-hibidores de la bomba de protones (IBP)72. Los pacientes con SII tienen más probabilidades que los controles de recibir tratamien-to con IBP, y los datos indican que esta terapia puede promover el SBID al eliminar el ácido gástrico73-78. La mayoría de los estudios que han relacionado SBID con SII no han ajustado sus resulta-dos en función de la administración de IBP, ni siquiera el estudio TARGET41. Es notorio que los efectos colaterales más comunes de los IBP sean dolor abdominal, distensión, flatulencia, estre-ñimiento y diarrea, síntomas que se solapan con el SII77. Recien-temente, un grupo italiano comunicó que la incidencia de SBID era casi dos veces mayor en pacientes que recibían IBP que en pacientes con SII (50 frente a 24,5 %)76. Así mismo, Compare y co-laboradores realizaron un estudio prospectivo en pacientes con enfermedad por reflujo que recibían tratamiento con IBP, y comprobaron que el 43 % desarrollaban distensión abdominal de novo después de ocho semanas de tratamiento77. Seis meses más tarde, casi el 20 % de los usuarios de IBP cumplían los criterios Roma III de SII: ninguno tenía SII al empezar el tratamiento. Los datos también indican que, entre los pacientes con una PHA positiva que reciben rifaximina, el tratamiento concomitante con IBP predice la recurrencia de SBID79. Así pues, no solo podría ser que los IBP produjeran SBID en algunos pacientes con SII, sino también que la recidiva de SBID después de la administración de rifaximina estuviera acelerada en el contexto de IBP. En otras palabras, mientras esté presente el factor de riesgo de SBID, el proceso puede recidivar a pesar de la erradicación transitoria con antibióticos. Podría tener sentido interrumpir los IBP, siempre que fuera posible, antes de considerar el uso de antibióticos. A diferencia de estos diversos estudios, Law y Pimentel comunica-ron que el tratamiento con IBP no predecía los resultados de la PHAL en pacientes con SII80, y otros autores han constatado una relación positiva, aunque no significativa, entre exposición a IBP y SBID9,81,82.

Muchos otros factores de confusión podrían minar el víncu-lo entre SBID y SII. Por ejemplo, algunos pacientes con SII pre-sentan inflamación de la mucosa de grado bajo83. Además, datos recientes indican «fuga intestinal» en el SII84, con regulación al alza de los receptores tipo Toll (TLR) 4 y 585. Estos TLR respon-den a componentes de la pared celular bacteriana, y, cuando son estimulados, amplifican la inmunidad innata local. Según esta teoría, los pacientes con SII podrían tener reducida la función de barrera de la mucosa debido a una serie de razones, como el propio estrés86, y la microbiota colónica simplemente penetraría en la mucosa permeable y activaría los TLR4 y TLR5. Es decir, la fuga intestinal es el problema primario es este modelo, y la microbiota es un factor secundario –que se adentra a través de las grietas en la defensa de la mucosa–, no la causa radical de SII. Estos mecanismos también podrían modificar el medio para potenciar el crecimiento de la biopelícula de la mucosa. En este contexto, cabría argumentar que las anomalías inflamatorias y de permeabilidad de la mucosa determinan los síntomas de SII, y que el SBID es un subproducto de variaciones en la fisiología de la mucosa o de interacciones mucosa-microbios, no al revés.

Otros factores potenciales de confusión son variaciones en la ingesta de antibióticos, probióticos, prebióticos y otros pro-ductos dietéticos entre los pacientes con SII y los controles87,88.


25

la causa predominante de SII en todos los casos, porque las explicaciones alternativas son sensatas y defendibles.

3. No se cuenta con evidencia de que el SBID esté ausente antes del inicio de los síntomas de SII y presente después de que emerja el síndrome, en especial cuando se compara con con-troles.

4. A diferencia de otros factores de riesgo propuestos para el SII, como el trauma psicológico, no existe un efecto dosis-respuesta entre microbiota intestinal y síntomas de SII.

5. La relación SBID-SII es incongruente entre los estudios12. En algunos de ellos, el SII es un predictor negativo de SBID en comparación con otras enfermedades orgánicas que tradi-cionalmente se han asociado a sobrecrecimiento10.

6. Los tratamientos que no se dirigen al SBID también funcio-nan en el SII, lo que sugiere que hay múltiples mecanismos que pueden subyacer al SII, no solamente el SBID. Muchas terapias tienen un «número (de pacientes) necesario tratar» más favorable que los antibióticos. Incluso el «placebo sin engaño»69 parece tener un efecto de mayor magnitud que los antibióticos.

7. El SII no se comporta como una enfermedad infecciosa, lo que sugiere que los microbios tal vez no sean la causa princi-pal del síndrome, aunque desempeñen un papel importante en la propagación sintomática en algunos pacientes.

8. Varios factores pueden confundir la relación entre SBID y SII, como exposición a IBP72, dismotilidad subyacente e inherente al SII23,24, disfunción inmunitaria o inflamación en el SII83 o variaciones dietéticas entre las personas con y sin SII87,88.

Referencias bibliográficas 1. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Eradication of small intestinal bac-

terial overgrowth reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2000;95:3503–3506.

Consideremos la imagen de la figura 2, una ilustración con carga emocional de una madre atropellada por un automóvil mientras cruza la calle con su hijo. El autor vio hace poco esta imagen fijada en la parte trasera de un autobús urbano de Wash-ington DC. La imagen es un anuncio de servicio público, desarro-llado por el Departamento de Transporte de Maryland y diseña-do para disuadir de enviar mensajes de texto y otras distracciones mientras se conduce. Los detalles son impactantes. El escenario es terrible. Como padre, y como persona, la imagen golpeó al autor física y emocionalmente: hizo que sintiera náuseas, con un nudo profundo y doloroso en el estómago. El artista explotó un instinto evolutivo para hacer que la gente se sienta mal ante una amenaza mortal, aunque sea, como en este caso, una amenaza hipotética. ¡Y el autor ni siquiera tiene SII! Este ejemplo, aunque dramático, subraya el hecho evidente de que el cerebro y el intestino están conectados, y que no es necesario invocar al SBID para explicar los síntomas gastrointestinales en una situación de estrés. Tam-bién ilustra por qué tiene sentido evolutivo el modelo cerebro-intestino: porque podría haber proporcionado una ventaja de supervivencia durante milenios al amplificar sensaciones intesti-nales «salvadoras» ante amenazas reales.

Frente a este telón de fondo, es razonable preguntarse qué ventaja evolutiva podría aportar el mecanismo del SBID. En la mayoría de las enfermedades infecciosas, la ventaja es para el patógeno, no para el huésped89. El objetivo de la microbiota in-testinal es sobrevivir, reproducirse y pasar de un huésped a otro, un modelo que siguen los patógenos en otras enfermedades in-fecciosas. ¿Cómo ayudaría el SII a la microbiota a lograr estos objetivos? O, si el SII es SBID, entonces cabría preguntarse si el SII se comporta como otras enfermedades infecciosas. ¿Se pro-paga el SII de persona a persona? Quizá: hay una forma fami-liar de SII94. ¿Vemos la misma huella de ADN en las muestras fecales de los miembros de una familia con SII? Esto podría estudiarse. ¿Se disemina el SII por vía fecal? ¿Es menos prevalente el SII en las poblaciones higiénicas? Los datos epidemiológicos no de-muestran tal relación95. Aunque aparentemente inverosímiles o fantásticas, es legítimo plantearse estas preguntas acerca de una presunta enfermedad infecciosa, tal como se ha sugerido en una re-ciente revisión18. Si el SBID causa SII –es decir, si el SBID fuera el mecanismo predominante de la experiencia patológica del SII–, cabría esperar que el SII se comportara como otras enfermedades infecciosas. Si el SII no se comporta como una enfermedad mi-crobiana, pero sin embargo está causado por la microbiota, esto denotaría un tipo de trastorno que no se ha descrito hasta ahora. La indagación evolutiva ayuda a situar las cosas en perspectiva.

ConclusiónAunque las bacterias probablemente contribuyen a algu-

nos síntomas de SII, la relación entre bacterias y SII es imperfec-ta, y por lo que sabemos hasta ahora, no existe un vínculo causal claro. A modo de recapitulación, los siguientes hechos cuestio-nan la hipótesis del SBID en el SII:

1. Es posible que la prueba utilizada para promulgar la hipóte-sis del SBID (PHAL) ni siquiera mida el SBID13.

2. Aunque el mecanismo del SBID puede ser biológicamente plausible, también hay una argumentación sólida para me-canismos rivales. Así pues, es improbable que el SBID sea

Figura 2. Anuncio de servicio público del Departamento de Trans-porte de Maryland. Las encuestas revelaron que esta imagen, más que cualquier otra de la campaña Maryland «Street Smart», era efectiva para transmitir su mensaje. La escena afecta visceralmente a algunos espectadores, que refieren una sensación de náuseas y malestar abdominal al contemplar la imagen. El artista explota un instinto evolutivo para hacer que la gente se sienta literalmente mal ante una amenaza mortal, aunque sea, como en este caso, una amenaza hipotética. Este dramático ejemplo subraya el hecho obvio de que el cerebro y el intestino están conectados, y que no es necesario invocar al sobrecrecimiento bacteriano para explicar los síntomas gastrointestinales ante una situación de estrés. También ilustra por qué el modelo cerebro-intestino tiene sentido evolutivo: porque podría haber proporcionado una ventaja de supervivencia durante milenios al amplificar sensaciones intestinales «salvadoras» frente a amenazas reales. Para más detalles, véase el texto. Imagen de la campaña de seguridad pública Street Smart, Departamento de Transporte de Maryland.


22. Posserud I, Stotzer P, Abrahamsson H, et al. Abnormal counts of small bowel bacteria or abnormal lactulose hydrogen breath test in irritable bowel syndrome: relevance for symptoms? Gastroen-terologist 2009;136(Suppl 1):1052.

23. Camilleri M, McKinzie S, Busciglio I, et al. Prospective study of motor, sensory, psychologic, and autonomic functions in pa-tients with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:772–781.

24. Pimentel M, Soffer EE, Chow EJ, et al. Lower frequency of MMC is found in IBS subjects with abnormal lactulose breath test, su-ggesting bacterial overgrowth. Dig Dis Sci 2002;47:2639–2643.

25. Bardhan KD, Bodemar G, Geldof H, et al. A double-blind, rando-mized, placebo-controlled dose-ranging study to evaluate the effi-cacy of alosetron in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:23–34.

26. Camilleri M, Chey WY, Mayer EA, et al. A randomized controlled clinical trial of the serotonin type 3 receptor antagonist alosetron in women with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Arch Intern Med 2001;161:1733–1740.

27. Camilleri M, Mayer EA, Drossman DA, et al. Improvement in pain and bowel function in female irritable bowel patients with alo-setron, a 5-HT3 receptor antagonist. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1149–1159.

28. Ironwood. Ironwood and Forest announce positive linacloti-de results from second phase 3 trial in patients with irritable bowel syndrome with constipation. Available at: http://www.ironwoodpharma.com/newsPDF/IRWD.FRX.Ph3.MCP-103-302.11.01.10.pdf. Accessed January 26, 2011.

29. Johanson JF, Drossman DA, Panas R, et al. Clinical trial: Phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipa-tion. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:685–696.

30. Johanson JF, Morton D, Geenen J, et al. 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of lubiprostone, a locally ac-ting type-2 chloride channel activator, in patients with chronic constipation. Am J Gastroenterol 2008;103:170–177.

31. Johanson JF, Ueno R. Lubiprostone, a locally acting chloride channel activator, in adult patients with chronic constipation: a double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study to evaluate efficacy and safety. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1351–1361.

32. Kellow J, Lee OY, Chang FY, et al. An Asia-Pacific, double blind, pla-cebo controlled, randomised study to evaluate the efficacy, safe-ty, and tolerability of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2003;52:671–676.

33. Muller-Lissner SA, Fumagalli I, Bardhan KD, et al. Tegaserod, a 5-HT(4) receptor partial agonist, relieves symptoms in irrita-ble bowel syndrome patients with abdominal pain, bloating and constipation. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1655–1666.

34. Novick J, Miner P, Krause R, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of tegaserod in female patients suffering from irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharma-col Ther 2002;16:1877–1888.

35. Nyhlin H, Bang C, Elsborg L, et al. A double-blind, placebo con-trolled, randomized study to evaluate the efficacy, safety and to-lerability of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol 2004;39:119–126.

36. Tack J, Muller-Lissner S, Bytzer P, et al. A randomised controlled trial assessing the efficacy and safety of repeated tegaserod the-rapy in women with irritable bowel syndrome with constipation. Gut 2005;54:1707–1713.

37. Brandt LJCW, Foxx-Orensetin AE, Moayyedi P, et al. An evidence-based review of the management of irritable bowel syndrome: American College of Gastroenterology IBS Task Force. Am J Gas-troenterol 2009;104:S1–S34.

38. Sadik R, Posserud I, Strid H, et al. Colonic transit time influences the abnormal bowel habit, but not other gastrointestinal symp-

2. Pimentel M, Chow EJ, Lin HC. Normalization of lactulose breath testing correlates with symptom improvement in irritable bowel syndrome. A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2003;98:412–419.

3. Posserud I, Stotzer PO, Bjornsson ES, et al. Small intestinal bac-terial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2007;56:802–808.

4. Parodi A, Dulbecco P, Savarino E, et al. Positive glucose breath testing is more prevalent in patients with IBS-like symptoms compared with controls of similar age and gender distribution. J Clin Gastroenterol 2009;43:962–966.

5. Bratten JR, Spanier J, Jones MP. Lactulose breath testing does not discriminate patients with irritable bowel syndrome from healthy controls. Am J Gastroenterol 2008;103:958–963.

6. Grover M, Kanazawa M, Palsson OS, et al. Small intestinal bac-terial overgrowth in irritable bowel syndrome: association with colon motility, bowel symptoms, and psychological distress. Neu-rogastroenterol Motil 2008;20:998–1008.

7. Rana SV, Sinha SK, Sikander A, et al. Study of small intestinal bacterial overgrowth in North Indian patients with irritable bowel syndrome: a case control study. Trop Gastroenterol 2008;29:23–25.

8. Lupascu A, Gabrielli M, Lauritano EC, et al. Hydrogen glucose breath test to detect small intestinal bacterial overgrowth: a pre-valence case-control study in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:1157–1160.

9. Sandhu DK, Talley NJ, Locke GR, et al. Lack of utility of lactulose breath testing in the irritable bowel syndrome (IBS). Gastroente-rology 2009;136(5 Suppl 1):Abstract T1029.

10. Hong S, Mann N, Chang L, et al. Is IBS a predictor of SIBO as identified by hydrogen/methane breath testing? Am J Gastroen-terol 2009:104(Suppl 3):SS110.

11. Walters B, Vanner SJ. Detection of bacterial overgrowth in IBS using the lactulose H2 breath test: comparison with 14C–D–xylo-se and healthy controls. Am J Gastroenterol 2005;100:1566–1570.

12. Ford AC, Spiegel BM, Talley NJ, et al. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1279–1286.

13. Yu D, Cheeseman F, Vanner S. Combined oro-caecal scintigraphy and lactulose hydrogen breath testing demonstrate that breath testing detects oro-caecal transit, not small intestinal bacterial overgrowth in patients with IBS. Gut 2011;60:334–340.

14. Pimentel M. Help at last: the Cedars-Sinai protocol for trea-ting IBS. In: A new IBS solution. Bacteria — the missing link in treating irritable bowel syndrome. Sherman Oaks: Health Point Press, 2006: Chapter 6.

15. Chou J, Tabrizi R, Pimentel M, et al. Presumed IBS subjects with short remission after antibiotic therapy often have secondary causes for their symptoms. Gastroenterol 2010;138:S229.

16. Hill AB. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med 1965;58:295–300.

17. Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for un-derstanding irritable bowel syndrome. JAMA 2004;292:852–858.

18. Pimentel M. Evaluating a bacterial hypothesis in IBS using a modification of Koch’s postulates: part 1. Am J Gastroenterol 2010;105:718–721.

19. Khoshini R, Dai SC, Lezcano S, et al. A systematic review of diag-nostic tests for small intestinal bacterial overgrowth. Dig Dis Sci 2008;53:1443–1454.

20. Pimentel M, Kong Y, Park S. Breath testing to evaluate lactose intolerance in irritable bowel syndrome correlates with lactulose testing and may not reflect true lactose malabsorption. Am J Gastroenterol 2003;98:2700–2704.

21. Shah ED, Basseri RJ, Chong K, et al. Abnormal breath testing in IBS: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2010;55:2441–2449.


27

61. Sharara AI, Aoun E, Abdul-Baki H, et al. A randomized double blind placebo-controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence. Am J Gastroenterol 2006;101:326–333.

62. Pulling M, Orsborn M, Olson B, et al. Striking prevalence of irrita-ble bowel syndrome in former prisoners of war: analysis of risk factors. Gastroenterology 2008;134(Suppl 1):A-31.

63. Tuteja A, Tolman K, Talley N, et al. Bowel disorders in Gulf War veterans. Gastroenterology 2008;134(Suppl 1):A-31.

64. Wurzelmann D, Pena R, Cortes L, et al. Positive association bet-ween traumatic war experiences in the Sandinista Revolution and subsequent IBS: a population-based study in Nicaragua. Gastroenterology 2008;134(Suppl 1):A-112.

65. Becker-Dreps S, Morgan D, Pena R, et al. Association between intimate partner violence and irritable bowel syndrome: a po-pulation-based study in Nicaragua. Violence Against Women 2010;16:832–845.

66. Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS, et al. Efficacy of antidepres-sants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut 2009;58:367–378.

67. Wolfe SG, Chey WY, Washington MK, et al. Tolerability and safe-ty of alosetron during long-term administration in female and male irritable bowel syndrome patients. Am J Gastroenterol 2001;96:803–811.

68. Ford AC, Talley NJ, Spiegel BM, et al. Effect of fibre, antis-pasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;337:a2313.

69. Kaptchuk TJ, Friedlander E, Kelley JM, et al. Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndro-me. PLoS One 2010;5:e15591.

70. Lackner JM, Mesmer C, Morley S, et al. Psychological treatments for irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analy-sis. J Consult Clin Psychol 2004;72:1100–1113.

71. Ringström G, Störsrud S, Posserud I, et al. Structured patient education is superior to written information in the management of patients with irritable bowel syndrome: a randomized contro-lled study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:420–428.

72. Spiegel BM, Chey WD, Chang L. Bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome: unifying hypothesis or a spurious consequence of proton pump inhibitors? Am J Gastroenterol 2008;103:2972–2976.

73. Fried M, Siegrist H, Frei R, et al. Duodenal bacterial over-growth during treatment in outpatients with omeprazole. Gut 1994;35:23–26.

74. Thorens J, Froehlich F, Schwizer W, et al. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: a prospective randomised double blind study. Gut 1996;39:54–59.

75. Lewis SJ, Franco S, Young G, et al. Altered bowel function and duodenal bacterial overgrowth in patients treated with omeprazo-le. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:557–561.

76. Lombardo L, Foti M, Ruggia O, et al. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor the-rapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:504–508.

77. Compare D, Pica L, Rocco A, et al. Effects of long-term PPI treatment on producing bowel symptoms and SIBO. Eur J Clin Invest 2011;41:380–386.

78. Theisen J, Nehra D, Citron D, et al. Suppression of gastric acid secretion in patients with gastroesophageal reflux disease re-sults in gastric bacterial overgrowth and deconjugation of bile acids. J Gastrointest Surg 2000;4:50–54.

79. Lauritano EC, Gabrielli M, Scarpellini E, et al. Small intestinal bacterial overgrowth recurrence after antibiotic therapy. Am J Gastroenterol 2008;103:2031–2035.

80. Law D, Pimentel M. Proton pump inhibitor therapy does not affect hydrogen production on lactulose breath test in subjects with IBS. Dig Dis Sci 2010;55:2302–2308.

toms, in irritable bowel syndrome. Gastroenterol 2009;136(Suppl 1):S1261.

39. Khanna D, Hays RD, Park GS, et al. Development of a preliminary scleroderma gastrointestinal tract 1.0 quality of life instrument. Arthritis Rheum 2007;57:1280–1286.

40. Schiller LR. Evaluation of small bowel bacterial overgrowth. Curr Gastroenterol Rep 2007;9:373–377.

41. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, et al. Rifaximin therapy for pa-tients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med 2011;364:22–32.

42. Dear KL, Elia M, Hunter JO. Do interventions which reduce colo-nic bacterial fermentation improve symptoms of irritable bowel syndrome? Dig Dis Sci 2005;50:758–766.

43. Sen S, Dear KL, King TS, et al. Evaluation of hydrogen excre-tion after lactulose administration as a screening test for cau-ses of irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:753–756.

44. Vanner S. The small intestinal bacterial overgrowth. Irritable bowel syndrome hypothesis: implications for treatment. Gut 2008;57:1315–1321.

45. Hunt SC, Richardson RD. Chronic multisystem illness among Gulf War veterans. JAMA 1999;282:327–328, author reply:328–329.

46. Dunphy RC, Bridgewater L, Price DD, et al. Visceral and cuta-neous hypersensitivity in Persian Gulf war veterans with chronic gastrointestinal symptoms. Pain 2003;102:79–85.

47. Gray GC, Reed RJ, Kaiser KS, et al. Self-reported symptoms and medical conditions among 11,868 Gulf War-era veterans: the Seabee Health Study. Am J Epidemiol 2002;155:1033–1044.

48. Hazlett-Stevens H, Craske MG, Mayer EA, et al. Prevalence of irritable bowel syndrome among university students: the roles of worry, neuroticism, anxiety sensitivity and visceral anxiety. J Psychosom Res 2003;55:501–505.

49. Mayer EA, Aziz Q, Coen S, et al. Brain imaging approaches to the study of functional GI disorders: a Rome working team report. Neurogastroenterol Motil 2009;21:579–596.

50. Seminowicz DA, Labus JS, Bueller JA, et al. Regional gray matter density changes in brains of patients with irritable bowel syndro-me. Gastroenterology 2010;139:48–57.e2.

51. Jones MP, Dilley JB, Drossman D, et al. Brain-gut connections in functional GI disorders: anatomic and physiologic relationships. Neurogastroenterol Motil 2006;18:91–103.

52. Ohman L, Simrén M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:163–173.

53. Tillisch K, Mayer EA, Labus JS, et al. Sex specific alterations in autonomic function among patients with irritable bowel syndro-me. Gut 2005;54:1396–1401.

54. Mayer EA, Naliboff BD, Chang L. Evolving pathophysiological model of functional gastrointestinal disorders: implications for treatment. Eur J Surg Suppl 2002:3–9.

55. Levy RL, Olden KW, Naliboff BD, et al. Psychosocial aspects of the functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2006;130:1447–1458.

56. Gunnarsson J, Simren M. Peripheral factors in the pathophysiolo-gy of irritable bowel syndrome. Dig Liver Dis 2009;41:788–793.

57. Wikipedia. Blind men and an elephant. Available at: http://en.wikipedia.org/wiki/Blind_men_and_an_elephant. Accessed January 26, 2011.

58. Spiller R, Campbell E. Post-infectious irritable bowel syndrome. Curr Opin Gastroenterol 2006;22:13–17.

59. Drossman DA. Abuse, trauma, and GI illness: is there a link? Am J Gastroenterol 2011;106:14–25.

60. Abraham R, Cushing K, Keshavarzian A, et al. Hydrogen breath testing does not predict response to antibiotics in patients with or without IBS. Gastroenterology 2007;132(Suppl 1):S1068.


88. Rangnekar AS, Chey WD. The FODMAP diet for irritable bowel syndrome: food fad or road map to a new treatment paradigm? Gastroenterology 2009;137:383–386.

89. Moalem S. Survival of the sickest: the surprising connections between disease and longevity. HarperCollins: New York, 2007.

90. Moalem S. Ironing it out. In: Survival of the sickest: the sur-prising connections between disease and longevity. New York: Harper-Collins, 2007:1–22.

91. Moalem S. The cholesterol also rises. In: Survival of the sickest: the surprising connections between disease and longevity. New York: HarperCollins, 2007:49–70.

92. Moalem S. A spoonful of sugar helps the temperature go down. In: Survival of the sickest: the surprising connections between disease and longevity. New York: HarperCollins, 2007:23–48.

93. Mayer EA, Collins SM. Evolving pathophysiologic models of functional gastrointestinal disorders. Gastroenterology 2002;122:2032–2048.

94. Saito YA, Petersen GM, Larson JJ, et al. Familial aggregation of irritable bowel syndrome: a family case-control study. Am J Gas-troenterol 2010;105:833–841.

95. Toner B, Chang L, Fukudo S, et al. Gender, age, society, culture, and the patient’s perspective. In: Drossman D, ed. Rome: III. The functional gastrointestinal disorders. 3rd ed. McLean, Virginia: Degnon Associates, Inc, 2006:231–294.

81. Majewski M, McCallum RW. Results of small intestinal bacterial overgrowth testing in irritable bowel syndrome patients: clinical profiles and effects of antibiotic trial. Adv Med Sci 2007;52:139–142.

82. Nucera G, Gabrielli M, Lupascu A, et al. Abnormal breath tests to lactose, fructose and sorbitol in irritable bowel syndrome may be explained by small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Phar-macol Ther 2005;21:1391–1395.

83. De Giorgio R, Barbara G. Is irritable bowel syndrome an in-flammatory disorder? Curr Gastroenterol Rep 2008;10:385–390.

84. Piche T, Barbara G, Aubert P, et al. Impaired intestinal barrier integrity in the colon of patients with irritable bowel syndrome: involvement of soluble mediators. Gut 2009;58:196–201.

85. Brint EK, Macsharry J, Fanning A, et al. Differential expression of Toll-like receptors in patients with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2011;106:329–336.

86. Gareau MG, Silva MA, Perdue MH. Pathophysiological mecha-nisms of stress-induced intestinal damage. Curr Mol Med 2008;8:274–281.

87. Gibson PR, Shepherd SJ. Evidence-based dietary management of functional gastrointestinal symptoms: the FODMAP approach. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:252–258.


EDUCATION PRACTICE

Hemorragia digestiva alta aguda en una mujer anciana que tomaba ácido acetilsalicílico y clopidogrel

TAMIR BEN-MENACHEMa y JASON A. DOMINITZb

aUniversity of Medicine and Dentistry of New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick, Nueva Jersey, y bVA Puget Sound Health Care System, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington, Estados Unidos

Cuadro clínicoUna mujer de 72 años acude al servicio de urgencias des-

pués de sufrir dos episodios de vómitos en posos de café y antece-dentes de un día de melenas. No tiene otros síntomas digestivos. Aqueja mareos cuando permanece de pie, pero niega tener disnea o dolor torácico. Presenta antecedentes de hipertensión, diabetes y enfermedad coronaria. Hace tres semanas sufrió un infarto de mio-cardio y le colocaron tres endoprótesis (stents) arteriales coronarias liberadoras fármacos. La paciente se medica con insulina, metformi-na, metoprolol, ácido acetilsalicílico y clopidogrel. Sus signos vitales en el momento de la presentación indican ortostatismo, con una frecuencia cardíaca de 98 lpm en decúbito supino y 120 lpm en po-sición erguida. La presión arterial es de 135/80 mmHg en decúbito supino y 100/55 mmHg en posición erguida. La exploración física es anodina excepto por heces melénicas en la exploración rectal. Algu-nos valores relevantes de laboratorio son: hemoglobina, 8,1; recuen-to de plaquetas, 215; nitrógeno ureico en sangre, 38; creatinina, 1,2, e índice internacional normalizado (INR) normal.

El problemaEl uso de terapia antiplaquetaria es prevalente y proba-

blemente tienda a aumentar, dada la abundancia de datos que apoyan los beneficios de este tratamiento como estrategia de profilaxis primaria y secundaria para las enfermedades cardio-vasculares. Se ha demostrado que la terapia antiplaquetaria doble (TAD) con ácido acetilsalicílico y clopidogrel reduce la mortali-dad asociada a síndrome coronario agudo (SCA) (es decir, angina inestable e infarto de miocardio). La administración de TAD tam-bién está indicada después de intervención coronaria percutánea, con o sin implantación de endoprótesis. Se ha comprobado que la administración de TAD tras la colocación de endoprótesis co-ronarias reduce el riesgo de trombosis en la endoprótesis, que comporta una alta incidencia de infarto de miocardio y muerte. El riesgo de oclusión de la endoprótesis parece ser máximo du-rante el año siguiente a la implantación, lo que ha inducido al American College of Cardiology y la American Heart Association a recomendar el uso de TAD continua durante un mínimo de un año tras la colocación de endoprótesis. Varias casuísticas han descrito una mejor supervivencia en los pacientes que recibieron TAD durante más de un año, en comparación con los que solo la recibieron durante el año siguiente a la colocación de endopróte-sis coronarias liberadoras de fármacos.

Aunque los beneficios cardiovasculares de la TAD son ob-vios, los agentes prescritos para este tipo de terapia se asocian a un alto riesgo de lesión digestiva y la consiguiente hemorra-gia. El ácido acetilsalicílico inhibe de forma irreversible la ci-clooxigenasa, con lo que reduce la producción de prostaglan-dinas y da como resultado una lesión intestinal. La evaluación endoscópica del tracto gastrointestinal (GI) alto durante las 12 semanas siguientes a la instauración de terapia con ácido acetilsalicílico revelará una úlcera en el 7-10 % de los pacientes y enfermedad erosiva hasta en el 47 %. El efecto antitrombó-tico del ácido acetilsalicílico complica aún más su toxicidad para la mucosa. La inhibición de tromboxano A2 da lugar a un descenso de la agregación plaquetaria y prolongación del tiempo de sangría. El ácido acetilsalicílico en dosis bajas (< 166 mg/día) se asocia a un incremento de entre dos y cuatro veces del riesgo de hemorragia digestiva alta. Algunos factores de los cuales se considera que elevan aún más este riesgo son edad avanzada, antecedentes de úlcera gastroduodenal, infec-ción por Helicobacter pylori, insuficiencia renal crónica, diabe-tes mellitus y administración concomitante de otros agentes antiplaquetarios, anticoagulantes o antiinflamatorios no es-teroideos. El clopidogrel es un agente antiplaquetario de uso habitual que inhibe la agregación plaquetaria al antagonizar de forma irreversible el difosfato de adenosina. La administra-ción de clopidogrel aumenta por sí misma el riesgo de hemo-rragia digestiva, sobre todo en los pacientes con antecedentes de úlcera gastroduodenal. La TAD con ácido acetilsalicílico y clopidogrel eleva la incidencia de hemorragia digestiva en comparación con cualquiera de ambos agentes por separado. Los datos de los estudios Management of A Therothrombosis With Clopidogrel in High Risk Patients (MATCH) y Clopido-grel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (CURE) indican que el riesgo de hemorragia digestiva durante los pri-meros 30 días de TAD es del 1,3 % y aumenta hasta el 12 % en los pacientes con antecedentes de úlcera gastroduodenal o hemorragia digestiva.

Abreviaturas empleadas en este artículo: GI: gastrointestinal; IBP: inhibidor de la bomba de protones; i.v.: intravenoso; SCA: síndrome coronario agudo; TAD: terapia antiplaquetaria doble.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - Núm. 3 - 2011BEN-mENACHEm & DOmINITZ30

fusiones y necesidad de intervención quirúrgica en los pacientes asignados aleatoriamente a hemostasia. Aunque pocos estudios han observado una mejoría en la mortalidad como consecuen-cia de hemostasia endoscópica, la duración de la estancia hospi-talaria y las tasas de reingreso son considerablemente menores que en los pacientes no sometidos a hemostasia endoscópica. La endoscopia temprana aporta una información valiosa que ayu-dará a guiar el manejo del paciente, aun en el caso de que no se practique hemostasia. Por ejemplo, en un paciente con SCA o al que se haya implantado recientemente una endoprótesis corona-ria liberadora de fármacos, que tenga una base ulcerosa limpia o estigmas planos de hemorragia reciente, cabría considerar la continuación de la terapia antiplaquetaria, pues la mortalidad a corto plazo por la interrupción de los agentes antiplaquetarios en pacientes cardiovasculares de alto riesgo probablemente sea mayor que el riesgo de hemorragia recurrente por lesiones de bajo riesgo si se mantiene la TAD.

Riesgos de la endoscopia en los pacientes que reciben terapia antiplaquetaria doble

La endoscopia diagnóstica, con o sin biopsia, es segura en los pacientes tratados con agentes antiplaquetarios. Varios estudios observacionales no registraron aumentos significativos de las complicaciones hemorrágicas en los pacientes sometidos a endoscopia alta, colonoscopia o enteroscopia. La opinión con-sensuada de expertos de la American Society for Gastrointesti-nal Endoscopy y la British Society of Gastroenterology sugiere que la hemostasia endoscópica también es efectiva, y parece ser segura, en el contexto de la terapia antiplaquetaria. Los datos que apoyan estas opiniones son menos sólidos que los datos so-bre la endoscopia diagnóstica, y se han extrapolado de estudios que evaluaron la seguridad de la polipectomía en pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico, o de la hemostasia endoscópica en pacientes anticoagulados. Aunque en estudios retrospectivos de pacientes con valores de INR entre 1,5 y más de 4,0 se ha de-mostrado la efectividad de la hemostasia satisfactoria de úlceras pépticas, no está clara la aplicabilidad de estos datos a pacientes que reciben TAD. A pesar de que la TAD se ha asociado a un ma-yor riesgo de sangrado pospolipectomía, los datos de un estudio muy pequeño indicaron el éxito de la hemostasia endoscópica en 17 pacientes con úlceras sangrantes que recibían TAD.

Riesgo/beneficio de la endoscopia en el contexto de un síndrome coronario agudo

La tasa global de complicaciones de la endoscopia GI alta o la colonoscopia durante los 30 días siguientes a un SCA es del 7,5-12 %. La mortalidad en este contexto es del 1-2 %, y se limita generalmente a pacientes con compromiso miocárdico grave, ta-quiarritmias complejas o una puntuación alta en la Acute Phy-siology and Health Evaluation II. Aunque la mortalidad por he-morragia digestiva aguda es 10 veces mayor en los pacientes con SCA que en los no afectados por este síndrome, los beneficios de efectuar una evaluación endoscópica probablemente superen a los riesgos. No hay datos de estudios aleatorizados que apo-yen esta conclusión, pero, en un reciente análisis de decisiones, Yachimski y colaboradores demostraron los beneficios de la en-

Los pacientes que toman TAD corren un mayor riesgo no solo de experimentar efectos digestivos adversos, sino también de obtener peores resultados debido a sus problemas médicos sub-yacentes. El reto para el clínico es manejar adecuadamente los episodios hemorrágicos y, al mismo tiempo, minimizar el riesgo de complicaciones cardiovasculares asociado a pérdida sanguí-nea aguda, interrupción de agentes antiplaquetarios y sedación administrada durante la endoscopia.

Estrategias de tratamiento y evidencia de apoyoEl enfoque inicial ante un paciente con hemorragia di-

gestiva aguda que toma TAD es similar al que se adopta en otros pacientes. Inmediatamente después de la presentación, deberían llevarse a cabo la reanimación adecuada y la estratificación del riesgo. La reposición de volumen con líquidos intravenosos (i.v.) isotónicos y/o productos sanguíneos mejorará la oxigenación del miocardio. Aunque no se ha determinado el umbral para las transfusiones sanguíneas, una revisión reciente de la base de datos Cochrane sugirió que, para los pacientes con enfermedad cardíaca, es razonable una política liberal de transfusiones. La es-tratificación del riesgo y el pronóstico son importantes en todos los pacientes con hemorragia digestiva aguda, y puede utilizarse cualquiera de diversos esquemas que incorporan las caracterís-ticas clínicas en la presentación, los hallazgos endoscópicos y la respuesta inicial a la terapia. Empleando únicamente criterios preendoscópicos, los pacientes con enfermedad coronaria acti-va y ortostatismo tienen un riesgo moderado de mortalidad a 30 días. Los pacientes con SCA, en particular, corren un riesgo mucho mayor de episodios adversos si la hipovolemia es signi-ficativa. Los datos específicos para pacientes con SCA y pérdida sanguínea aguda por hemorragia digestiva indican que la mor-talidad intrahospitalaria está aumentada entre cuatro y siete ve-ces en comparación con pacientes con SCA pero sin hemorragia digestiva.

En los pacientes con hemorragia digestiva alta aguda está in-dicada una endoscopia, se estén administrando o no agentes an-tiplaquetarios. La endoscopia alta temprana es una herramienta importante para diagnosticar el origen de la hemorragia, estrati-ficar el riesgo e instaurar tratamiento para lesiones de alto riesgo. Al decidir si practica una endoscopia, el clínico debería consi-derar los beneficios y riesgos del procedimiento en ese contexto concreto. Algunos factores a tener en cuenta son la probabilidad de un mejor resultado gracias a la identificación y el tratamiento endoscópicos de las lesiones, el riesgo de efectos adversos aso-ciados a la endoscopia y el riesgo de interrumpir o revertir el efecto de los agentes antiplaquetarios en un paciente que está recibiendo TAD.

Mejores resultados con endoscopia temprana

Múltiples ensayos clínicos aleatorizados han demostra-do que la endoscopia temprana en pacientes con hemorragia di-gestiva alta aguda produce una mejoría en los resultados globa-les. Un reciente metaanálisis de 75 ensayos clínicos aleatorizados sobre hemostasia endoscópica de úlceras gastroduodenales cons-tató menores tasas de sangrado recurrente, necesidad de trans-

EDUCATION PRACTICE HEmORRAgIA DIgEsTIvA AlTA AgUDA EN UNA mUjER ANCIANA qUE TOmAbA áCIDO ACETIlsAlICílICO y ClOPIDOgREl

31

ensayo anterior, 129 pacientes con enfermedad péptica de bajo riesgo fueron asignados aleatoriamente a reanudación rápida de ácido acetilsalicílico y omeprazol o a clopidogrel y omeprazol. Ningún paciente presentó resangrado, y la tasa de ulceración re-currente a las ocho semanas fue del 5 % en ambos grupos. Pese a que eran ensayos relativamente pequeños, los datos apoyan la reanudación de los agentes antiplaquetarios, junto con un IBP, después de hemorragia digestiva aguda causada por úlceras gas-troduodenales. Dos ensayos aleatorizados han demostrado que, en pacientes que requieren profilaxis cardíaca después de san-grado por úlcera péptica, la administración de clopidogrel solo comporta un mayor riesgo de episodios GI adversos que el ácido acetilsalicílico combinado con un IBP. Así pues, si se necesitan agentes antiplaquetarios en pacientes con alto riesgo de sangra-do recurrente, debería considerarse terapia simultánea con ácido acetilsalicílico y un IBP.

Endoscopia electiva

Las decisiones sobre mantener o no los agentes anti-plaquetarios y el momento de las intervenciones endoscópicas electivas también deberían individualizarse, tal como se hace en la endoscopia de urgencia. Hay evidencia amplia de que la en-doscopia GI alta y la colonoscopia, con biopsias o con polipecto-mía, pueden realizarse de forma segura sin interrumpir el ácido acetilsalicílico. La biopsia endoscópica en los pacientes que to-man clopidogrel también parece ser segura, pero los datos sobre polipectomía y clopidogrel son limitados. Por lo tanto, debería considerarse el aplazamiento de procedimientos electivos (como co-lonoscopia de cribado, durante la cual puede ser necesaria po-lipectomía) hasta que pueda interrumpirse el clopidogrel (p. ej., hasta más allá de un año de TAD por endoprótesis coronaria).

Áreas de incertidumbreLa falta de ensayos clínicos aleatorizados deja sin res-

puesta numerosas preguntas y obliga a confiar en la opinión de expertos para la formulación de muchas recomendaciones. Siguen siendo necesarias nuevas investigaciones para clarificar varias cuestiones fundamentales. No está claro el efecto de clo-pidogrel sobre la mucosa GI y sobre la incidencia de sangrado recurrente. El clopidogrel puede retardar la cicatrización de las úlceras al interferir en la angiogénesis, pero no hay diferencias en los hallazgos endoscópicos entre los pacientes que toman clopi-dogrel y los que reciben placebo. En cambio, un ensayo reciente comprobó que el riesgo a seis meses de úlceras recurrentes en los pacientes con antecedentes de úlcera gastroduodenal era del 11 % en-tre los asignados aleatoriamente a clopidogrel solo y del 1,2 % entre los adscritos a clopidogrel y esomeprazol. Se recomienda hemos-tasia endoscópica para las lesiones con alto riesgo de hemorragia recurrente, aunque no se han estudiado adecuadamente la efi-cacia y la seguridad de la hemostasia durante la administración activa de TAD. En un metaanálisis reciente, Laine y McQuaid co-municaron que la tasa agrupada de inducción de hemorragia con hemostasia endoscópica era del 0,5 %. Ninguno de estos en-sayos clínicos permitió la administración continuada de agentes antiplaquetarios, de modo que no se sabe si el riesgo de hemorra-gia inducida como consecuencia de la hemostasia endoscópica

doscopia alta para la hemorragia digestiva aguda tras un infarto de miocardio. Los investigadores comunicaron que los pacientes sometidos a esofagogastroduodenoscopia (EGD) antes del cate-terismo cardíaco experimentarían una reducción de la mortali-dad de 600 por 10.000 a 97 por 10.000. No podrían demostrarse beneficios similares para los pacientes con SCA y hemorragia di-gestiva oculta.

Manejo de los agentes antiplaquetarios durante una hemorragia aguda

La decisión de continuar o interrumpir la administra-ción de los agentes antiplaquetarios debe individualizarse, tras valorar el riesgo de episodios tromboembólicos si se suspenden el uso de estos fármacos frente al riesgo de ulterior hemorragia digestiva si se prosigue. La mayoría de los investigadores reco-miendan detener la TAD en el momento de la presentación de hemorragia digestiva aguda, pero no hay ensayos clínicos aleato-rizados que hayan comparado la administración continuada de TAD con su interrupción transitoria. En un estudio retrospecti-vo de hemorragia digestiva aguda en el contexto de TAD, Ng y colaboradores indicaron que no se produjo sangrado recurrente en 33 de 106 pacientes que recibieron TAD de forma continua, ni tampoco en los 24 pacientes en los que se interrumpió la TAD durante menos de siete días. Tal como se ha comentado anterior-mente, en los pacientes con SCA o a los que se ha implantado recientemente una endoprótesis coronaria, la interrupción de la TAD se asocia a una mortalidad elevada. Así pues, una estrategia alternativa sería decidir sobre la TAD después de una valoración clínica y endoscópica completa del riesgo. Los pacientes con he-morragia continuada profusa, o los que presentan lesiones GI que requieren hemostasia endoscópica, pueden beneficiarse de la suspensión de la TAD durante varios días. Los pacientes con signos vitales estables y hallazgos endoscópicos de bajo riesgo pueden proseguir el uso ininterrumpido de TAD. En la figura 1 se muestra un algoritmo propuesto para el manejo inicial de la TAD en un contexto de hemorragia digestiva aguda.

Tratamiento médico para la hemorragia digestiva y prevención de sangrado recurrente

Los ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis so-bre sangrado por úlceras pépticas demuestran mejores tasas de resangrado y mortalidad en los pacientes asignados aleatoria-mente a un inhibidor de la bomba de protones (IBP) después de la hemostasia endoscópica. La prevención de la hemorragia recurrente implica la cicatrización de las lesiones de la mucosa, erradicación de H. pylori y evitación de agentes agresores, siempre que sea posible. Los pacientes que requieren la administración continuada de agentes antiplaquetarios plantean un dilema. Va-rios ensayos clínicos aleatorizados han abordado esta cuestión específica. En un ensayo, 156 pacientes fueron asignados alea-toriamente a IBP y reanudación rápida de ácido acetilsalicílico después de hemostasia endoscópica de úlceras gastroduodenales o bien a IBP y placebo. Aunque el grupo con ácido acetilsalicílico tuvo una mayor tasa de sangrado recurrente que el grupo con placebo (18,9 frente a 11 %), la mortalidad por todas las causas a 30 días fue significativamente menor (1,7 frente a 14,5 %). En un

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - Núm. 3 - 2011BEN-mENACHEm & DOmINITZ32

la British Society of Gastroenterology han formulado reco-mendaciones para el manejo de los agentes antitrombóticos en los pacientes sometidos a procedimientos endoscópicos. Un documento de consenso a cargo del American College of Car-diology, el American College of Gastroenterology y la Ameri-can Heart Association se centra en la reducción del riesgo GI inherente a la administración de terapia antiplaquetaria y an-tiinflamatorios no esteroideos. Finalmente, un grupo de traba-jo internacional actualizó un documento de recomendaciones consensuadas de 2003 sobre el tratamiento de los pacientes con hemorragia digestiva alta no varicosa, y dedicó varias secciones al tratamiento de los pacientes con agentes antiplaquetarios y antiinflamatorios no esteroideos.

Estos grupos ofrecen recomendaciones similares por lo que respecta al tratamiento de la hemorragia digestiva en los pacien-tes con riesgo coronario elevado, aunque algunas son más explí-citas que otras. La decisión de interrumpir los agentes antipla-quetarios en el contexto de hemorragia digestiva aguda debería individualizarse según los riesgos cardíacos y la gravedad de la hemorragia. Si la hemorragia compromete la vida, hay que con-siderar la transfusión de plaquetas ya en la presentación inicial. En esta población está justificada una evaluación endoscópica. En los pacientes con riesgo cardíaco elevado (p. ej., SCA, endopró-tesis coronaria reciente), los agentes antiplaquetarios deberían reanudarse tan pronto como los beneficios cardíacos parezcan compensar el riesgo de episodios GI. La monoterapia con clopi-dogrel comporta un mayor riesgo de toxicidad GI que la monote-rapia con ácido acetilsalicílico y un IBP. Tras un episodio de he-morragia digestiva por úlcera gastroduodenal, debería evaluarse la presencia de H. pylori y tratarse si se detecta infección.

habría sido mayor con estas medicaciones. ¿Deberían interrum-pirse todos los agentes antiplaquetarios cuando un paciente pre-senta hemorragia digestiva aguda? ¿Y cuándo debería reanudarse el tratamiento? Tal como se ha señalado anteriormente, no hay ensayos aleatorizados que hayan evaluado una estrategia de TAD continuada para los pacientes con hemorragia digestiva aguda. Dos ensayos clínicos que reinstauraron el ácido acetilsalicílico entre uno y tres días después de hemostasia endoscópica satisfac-toria demostraron un beneficio de supervivencia en los pacientes asignados a ácido acetilsalicílico, en comparación con aquellos en que se interrumpió el fármaco durante ocho semanas. No se sabe si, en los pacientes con SCA, este intervalo de tiempo es óp-timo para equilibrar los riesgos cardiovasculares de suspender la terapia antiplaquetaria con la toxicidad de estos fármacos para la mucosa. Por último, si se reintroduce el ácido acetilsalicílico después de hemorragia digestiva mayor, ¿debería prescribirse una dosis muy baja? Aunque Sung y colaboradores constataron una me-nor mortalidad global en los pacientes asignados aleatoriamente a ácido acetilsalicílico e IBP (frente a los tratados con placebo), la tasa de resangrado en el grupo con ácido acetilsalicílico no fue insignificante (14 %). ¿Hay una dosis más baja de ácido acetilsa-licílico que siga confiriendo cardioprotección pero que evite el riesgo de episodios GI adversos graves?

Guías clínicas publicadasVarias guías prácticas y declaraciones de consenso de

expertos publicadas desde 2008 abordan el tema de la hemo-rragia digestiva y la administración de agentes antiplaqueta-rios. La American Society for Gastrointestinal Endoscopy y

Reanimación, IBP i.v. Valoración del riesgo de hemorragia recurrentea (incluida EGD) y del riesgo de trombosis si se interrumpe la TADb

Bajo riesgo de hemorragia recurrente

Alto riesgo de hemorragia recurrente

Hemorragia continuada

Bajo riesgo trombótico- Interrumpir la TAD- Considerar AAS e

IBP como alternativa a la TAD

Alto riesgo trombótico- Continuar la TAD- Añadir terapia

concomitante con IBP mientras se prescriba TAD

Bajo riesgo trombótico- Interrumpir la TAD- No reanudar la TAD

a corto plazo. Considerar AAS e IBP como alternativa

Alto riesgo trombótico- Interrumpir la TAD- Reanudar la TAD

después de 2-7 días con la adición de un IBP

Bajo riesgo trombótico- Considerar

transfusión de plaquetas. Interrumpir la TAD

- No reanudar la TAD a corto plazo. Considerar AAS e IBP como alternativa

Alto riesgo trombótico- Considerar

transfusión de plaquetas. Interrumpir la TAD

- Reanudar la TAD 2-7 días después de que se haya alcanzado la hemostasia (con IBP)

Figura 1. Algoritmo propuesto para el manejo inicial de la terapia antiplaquetaria doble en el contexto de una hemorragia digestiva aguda.

a Algunos criterios de alto riesgo de hemorragia recurrente son taquicardia, ortostatismo o shock en el momento de la presentación y hallazgos de alto riesgo en la EGD (p. ej., vaso visible no sangrante o sangrado activo).b Algunos criterios de alto riesgo de trombosis son una endoprótesis de metal desnudo colocada en el mes precedente o una endoprótesis liberadora de fármacos colocada en los 12 meses anteriores; intervención coronaria percutánea en los últimos 30 días; síndrome coronario agudo; disfunción ventricular izquierda.AAS: ácido acetilsalicílico; EGD: esofagogastroduodenoscopia; IBP: inhibidor de la bomba de protones; TAD: terapia antiplaquetaria doble.

EDUCATION PRACTICE HEmORRAgIA DIgEsTIvA AlTA AgUDA EN UNA mUjER ANCIANA qUE TOmAbA áCIDO ACETIlsAlICílICO y ClOPIDOgREl

33

4. Carless PA, Henry DA, Carson JL, et al. Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell trans-fusion. Cochrane Database Syst Rev 2010;10:CD002042.

5. Al-Mallah M, Bazari RN, Jankowski M, et al. Predictors and outco-mes associated with gastrointestinal bleeding in patients with acu-te coronary syndromes. J Thromb Thrombolysis 2007;23:51–55.

6. Laine L, McQuaid KR. Endoscopic therapy for bleeding ulcers: an evidence-based approach based on meta-analyses of randomi-zed controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:33–47, quiz:31–32.

7. Anderson MA, Ben-Menachem T, Gan SI, et al. Management of antithrombotic agents for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2009;70:1060–1070.

8. Veitch AM, Baglin TP, Gershlick AH, et al. Guidelines for the ma-nagement of anticoagulant and antiplatelet therapy in patients undergoing endoscopic procedures. Gut 2008;57:1322–1329.

9. Ng FH, Chan P, Kwanching CP, et al. Management and outcome of peptic ulcers or erosions in patients receiving a combination of aspirin plus clopidogrel. J Gastroenterol 2008;43:679–686.

10. Yachimski P, Hur C. Upper endoscopy in patients with acute myo-cardial infarction and upper gastrointestinal bleeding: results of a decision analysis. Dig Dis Sci 2009;54:701–711.

11. Cappell MS, Iacovone FM Jr. Safety and efficacy of esophagogas-troduodenoscopy after myocardial infarction. Am J Med 1999; 106:29–35.

12. Dorward S, Sreedharan A, Leontiadis GI, et al. Proton pump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD005415.

13. Sung JJ, Lau JY, Ching JY, et al. Continuation of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial. Ann Intern Med 2010;152:1–9.

14. Ng FH, Wong BC, Wong SY, et al. Clopidogrel plus omeprazole compared with aspirin plus omeprazole for aspirin-induced symp-tomatic peptic ulcers/erosions with low to moderate bleeding/re-bleeding risk—a single-blind, randomized controlled study. Ali-ment Pharmacol Ther 2004;19:359–365.

15. Hsu PI, Lai KH, Liu CP. Esomeprazole with clopidogrel reduces peptic ulcer recurrence, compared with clopidogrel alone, in pa-tients with atherosclerosis. Gastroenterology 2011;140:791–798e792.

16. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. Am J Gastroenterol 2008;103:2890–2907.

17. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ, et al. International consen-sus recommendations on the management of patients with non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2010;152:101–113.

Evaluación de seguimiento del casoEn el servicio de urgencias, la paciente recibió oxígeno

suplementario y reanimación con líquidos i.v. y dos unidades de concentrado de eritrocitos. Se le administró un bolo i.v. de IBP seguido de una infusión continua. Se la trasladó a la uni-dad de cuidados intensivos, y a las seis horas de la presenta-ción fue sometida a endoscopia alta. Se identificó una úlcera duodenal de 1,5 cm con un vaso visible no sangrante, que se trató con sonda de calor. Se obtuvieron biopsias antrales para evaluar la presencia de H. pylori. Se prosiguió la terapia i.v. con IBP, y después de consulta con el cardiólogo, se decidió man-tener el tratamiento con ácido acetilsalicílico y clopidogrel. La paciente permaneció estable y fue trasladada a una sala con-vencional 24 horas más tarde. Al tercer día de hospitalización, se le permitió una dieta normal. Se reiniciaron clopidogrel y ácido acetilsalicílico en dosis bajas, y el IBP i.v. se cambió por una sola dosis oral al día. La biopsia antral reveló gastritis, pero no H. pylori. Dada la posibilidad de un resultado falso ne-gativo en esta situación, se envió una muestra sanguínea para determinación de anticuerpos contra H. pylori. La paciente fue dada de alta tras cuatro días de hospitalización; se encontraba bien y con un nivel de hemoglobina estable. La prueba de an-ticuerpos séricos contra H. pylori resultó positiva, por lo que el gastroenterólogo le prescribió tratamiento para la erradi-cación de H. pylori en la evaluación de seguimiento a las dos semanas.

Lecturas recomendadas 1. Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, et al. Prevention of prema-

ture discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American Colle-ge of Surgeons, and American Dental Association, with repre-sentation from the American College of Physicians. Circulation 2007;115:813–818.

2. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al. Aspirin and clo-pidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischae-mic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lan-cet 2004;364:331–337.

3. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502.

Varón de 78 años con dificultad en la deglución

IKUO HIRANO y PETER J. KAHRILAS

Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, Estados Unidos

Cuadro clínicoUn varón de 78 años de edad acude a la consulta por

presentar disfagia. Sus síntomas empezaron hace varios años, pero han progresado en los últimos 12 meses. Tiene proble-mas especialmente con la deglución de píldoras, comida seca y carne, pero niega impactación del bolo alimenticio. La dis-fagia se localiza en la horquilla supraesternal, sin odinofagia, regurgitación nasal, tos, ronquera o pérdida de peso asociados. El paciente tiene antecedentes de pirosis, que se ha controlado adecuadamente con inhibidores de la bomba de protones. En la

historia médica destacan hipertensión, artritis y una reparación de aneurisma aórtico abdominal. La medicación consiste en pantoprazol, ácido acetilsalicílico, propranolol y valsartán. En la revisión de aparatos y sistemas no se aprecia disartria, cam-bios visuales o debilidad. La exploración física revela una orofa-ringe sin lesiones visibles de la mucosa, una dentición intacta y ausencia de masas, linfadenopatía y tiromegalia en elcuello. En la exploración neurológica destaca la normalidad de los pares craneales y la función sensoriomotora. Una deglución de agua a la cabecera del enfermo no aporta evidencia de déficit en la fase oral o aspiración.

El paciente es derivado a un gastroenterólogo, que efectúa una endoscopia alta. El estudio no demuestra ninguna anoma-lía, salvo una pequeña hernia de hiato deslizante. Las biopsias esofágicas son normales. Un estudio gastrointestinal alto (sin videofluoroscopia de la deglución faríngea) confirma la presencia de la hernia, sin estenosis esofágica. Se realiza una manometría esofágica de alta resolución, que pone de manifiesto un peristal-tismo débil con ondas deglutorias de agua de un 20 % y relaja-ción normal de la unión esofagogástrica inferior. Se detecta presión intrabolo alta en posición inmediatamente proximal al esfínter esofágico superior (EES) (figura 1A). Una videofluoroscopia de la deglución (VFD) demuestra una barra cricofaríngea (CF) promi-nente (figura 2). Se repite la endoscopia con el paso de un dilata-dor Savary 57F sobre un alambre guía. En la visita de seguimien-to al cabo de seis semanas, el paciente refiere una mejoría notable de la disfagia. La manometría de seguimiento demuestra mejoría de la función del EES (figura 1B).

El problemaLa disfagia es frecuente en los ancianos, y se ha descrito

en el 15 % de las personas mayores de 65 años. Aunque la xeros-tomía y la pérdida de dentición podrían contribuir a la dificultad en la deglución, habitualmente es posible identificar una etiolo-gía subyacente. La disfagia se subdivide según su origen en orofa-ríngea y esofágica. La concurrencia de aspiración, regurgitación nasal, babeo o síntomas neurológicos o laríngeos adicionales es indicativa de un proceso orofaríngeo. La localización en la hor-quilla supraesternal no es específica de un trastorno orofaríngeo, ya que cerca del 30 % de los pacientes con obstrucción esofágica distal perciben esta en el esófago cervical. En el caso aquí plan-


Abreviaturas empleadas en este artículo: CF: cricofaríngeo; EE: eso-fagitis eosinofílica; EES: esfínter esofágico superior; ERGE: enferme-dad por reflujo gastroesofágico; FED: fibroendoscopia de la deglución; VFD: videofluoroscopia de la deglución.

Figura 1. Topografía de la presión esofágica de alta resolución enfocada al esfínter esofágico superior (EES) durante una deglución de 5 ml de agua. A) Perfil del EES en un paciente con una barra cricofaríngea (CF) sintomática, que muestra una relajación esfinte-riana corta y una presión intrabolo elevada dentro del EES y en posi-ción proximal a él. B) Estudio topográfico de la presión del mismo paciente después de dilatación esofágica. Aunque sigue siendo anormal, hay una mejoría obvia en la apertura del EES, que da lugar a una reducción de la presión intrabolo hipofaríngea.

Faringe

Esófago

Presión intrabolo elevada

EES Relajación del EES

Segundos

Después de la dilatación Faringe

EsófagoSegundos

Relajación del EES

EES

EDUCATION PRACTICE VARóN DE 78 AñOS CON DIFICULTAD EN LA DEGLUCIóN 35

las fases oral y esofágica de la deglución. En la valoración de la disfagia orofaríngea, la manometría esofágica es esencialmente una herramienta de investigación. En el caso aquí presentado, la manometría de alta resolución detectó una anomalía funcional significativa del EES. También sirvió para excluir un trastorno inadvertido de la motilidad esofágica como posible explicación alternativa de la disfagia. De todas formas, no se ha demostrado la utilidad clínica de la manometría esofágica en la evaluación rutinaria de la disfagia orofaríngea.

La disfagia en personas ancianas está causada predominan-temente por trastornos orofaríngeos (tabla 1). La mayor preva-lencia de disfagia en los ancianos se atribuye a trastornos neuro-musculares específicos que aumentan con la edad, especialmente accidente cerebrovascular, pero también enfermedad de Alzhei-mer y enfermedad de Parkinson. La disfagia afecta aproximada-mente a un tercio de los pacientes con accidente cerebrovascular y es un predictor importante de internamiento en una institu-ción, ulteriores reingresos hospitalarios y mortalidad. Aunque el envejecimiento se asocia a un declive demostrable en la fun-ción fisiológica faríngea, no está clara la significación clínica de estos cambios, pues la mayoría de los pacientes con tales déficits permanecen asintomáticos. Si se identifica disfagia orofaríngea significativa sin una causa evidente, son razonables una consulta con neurología y la investigación de etiologías tratables, como hipertiroidismo, miopatía inflamatoria y miastenia gravis. Dado el consumo generalizado de fármacos por parte de los ancianos, deberían revisarse todas las prescripciones, en especial de agentes que actúan a nivel central. Podría estar indicado obtener imáge-nes del sistema nervioso central, que deberían incluir el tronco encefálico y la corteza cerebral. Aunque la orofaringe está inerva-da directamente por núcleos medulares, avances recientes en las técnicas de imagen cerebral funcionales han permitido elucidar un papel importante de la corteza cerebral en la función de de-glución. La asimetría en la representación cortical de la faringe ofrece una explicación para la disfagia que aparece como conse-cuencia de accidentes cerebrovasculares corticales unilaterales.

La disfunción del EES es una causa primaria de disfagia orofa-ríngea. La evaluación y el tratamiento de los trastornos del EES, que incluyen el divertículo de Zenker y la barra CF, abarcan los dominios de la logopedia, la otorrinolaringología y la gastroen-terología. El EES se identifica manométricamente como un foco de 2-3 cm de presión elevada entre la hipofaringe y el esófago. El EES está compuesto principalmente por fibras del músculo cricofaríngeo en orientación transversal, con contribuciones de los músculos constrictor faríngeo inferior y tirofaríngeo. El cri-cofaríngeo es un músculo en forma de C con anclajes en las caras laterales del cartílago cricoides, aproximadamente a la altura del espacio intervertebral C5-C6. Las fibras inferiores del músculo cricofaríngeo se fusionan con el músculo circular del cuerpo esofágico. El transporte del bolo alimenticio a través del EES depende de cuatro factores: relajación del EES, elevación larin-gohioidea anterosuperior, generación de presión hipofaríngea y distensión del EES relajado.

La barra CF es un hallazgo radiográfico común, descrito en el 5-19 % de los pacientes sometidos a radiografía faríngea diná-mica. La prevalencia es indudablemente menor en la población general, pero no se han publicado estimaciones. Una barra CF aparece como una muesca posterior, prominente y persistente a

teado, la caracterización de la disfagia y la exploración física no definían directamente una causa esofágica u orofaríngea, por lo que se efectuó una evaluación inicial en busca de trastornos esofágicos. La disfagia en ancianos suscita la preocupación de cáncer esofágico, aunque la naturaleza crónica de los síntomas en este caso apuntaba a una etiología benigna. Se realizaron una esofagogastroduodenoscopia y un estudio gastrointestinal alto centrados en la fase esofágica de la deglución. Los radiólogos no siempre incluyen imágenes faríngeas en los estudios gastrointes-tinales altos de rutina. Además, los sucesos que ocurren duran-te el intervalo de un segundo de la fase faríngea de la deglución son difíciles de captar en imágenes radiográficas estáticas. Por el contrario, la mejor forma de valorar la disfagia orofaríngea es mediante una VFD. La VFD valora principalmente déficits fun-cionales, que son la causa más común de disfagia orofaríngea. Así mismo, el protocolo evalúa la protección de las vías respiratorias, examina la efectividad de las maniobras para mejorar la deglu-ción y ofrece recomendaciones sobre los medios de dispensar nu-trición. Sin embargo, la VFD no permite establecer diagnósticos médicos ni valora de manera sistemática la patología esofágica. Las lesiones estructurales o de la mucosa secundarias a infección o neoplasia son causas infrecuentes de disfagia orofaríngea, y se visualizan mejor con endoscopia. La fibroendoscopia de la de-glución (FED) se ha utilizado para valorar y controlar la disfagia faríngea. La técnica implica la visualización endoscópica trans-nasal de la faringe durante las maniobras de deglución. Entre las ventajas de la FED destacan la transportabilidad del equipo y la ausencia de exposición a radiación. Un inconveniente es la visua-lización limitada en el punto medio de la fase faríngea y durante

Figura 2. Fotograma de cineesofagografía que muestra una barra cricofaríngea prominente. La barra se observa como una impresión posterior que surge a la altura de los cuerpos vertebrales C5-C6.

Hioides

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - NúM. 3 - 2011HIRANO & KAHRILAS36

han descrito casos excepcionales en lactantes. Las barras CF son a menudo difíciles de observar endoscópicamente, pero podrían asociarse a dificultad para la intubación esofágica. La mucosa superpuesta a la barra CF es normal. Los estudios histológicos han demostrado degeneración muscular y fibrosis, similares a las descritas en el músculo cricofaríngeo con divertículo de Zenker. Puesto que la barra CF es con frecuencia un proceso asintomá-tico, también deberían considerarse otras causas de disfagia. Además, las barras CF podrían ser consecuencia de etiologías neuromusculares (esclerosis múltiple, esclerosis lateral amio-trófica, siringomelia, enfermedad vascular cerebral), miopatías inflamatorias (miositis con cuerpos de inclusión, miopatía mi-tocondrial) y trastornos de la unión mioneural (miastenia gravis, difteria, tétanos).

Los estudios iniciales conceptuaron la fisiopatología de las barras CF como una relajación fallida, espasmo o hipertensión del EES, lo que condujo a la denominación de «acalasia cricofa-ríngea». En fechas más recientes, se ha reconocido que el aspecto radiográfico de una barra CF no siempre se asocia a presión eleva-da o relajación incompleta del EES. En un estudio de una cohor-te heterogénea de pacientes con disfagia orofaríngea, ni la pre-sión faríngea máxima ni la descoordinación entre la contracción faríngea y la relajación del EES predijeron el resultado después de disrupción cricofaríngea. Utilizando simultáneamente video-rradiografía y manometría faríngeas, este estudio comprobó que el aumento de la presión intrabolo hipofaríngea era un predictor significativo de resultado favorable después de disrupción CF. El incremento de la presión intrabolo a causa de la apertura anormal del esfínter podría ser una medida indirecta de la distensibilidad esfinteriana. Este concepto fue propuesto inicialmente por Dan-tas y colaboradores, quienes demostraron tanto una reducción de la apertura cricofaríngea como una mayor presión intrabolo hipofaríngea en pacientes con barra CF en comparación con con-troles. Cabe señalar que, en personas ancianas comparadas con controles jóvenes, también se han demostrado una reducción de la apertura CF y un aumento de la presión intrabolo hipofarín-gea, lo cual es compatible con pérdida de distensibilidad.

Estrategias de tratamiento y evidencia de apoyoLas opciones terapéuticas propuestas para la barra CF

sintomática consisten en miotomía quirúrgica, inyecciones de toxina botulínica y dilatación. Cada uno de estos enfoques se ha refrendado en pequeñas series de casos no controladas. Varios informes quirúrgicos describen resultados favorables en series mixtas, que incluyen con frecuencia a pacientes con barra CF y divertículo de Zenker. Otros estudios indican grados similares de mejoría después de una miotomía endoscópica transoral con láser del músculo cricofaríngeo, en comparación con una mioto-mía CF abierta. La mejoría sintomática se asoció a una reducción significativa del gradiente de presión intrabolo a lo largo de la barra CF. Entre las complicaciones de la miotomía CF figuran el riesgo de regurgitación a largo plazo y la aspiración de con-tenido gástrico. El riesgo de aspiración es mayor en el contexto de hernia de hiato y disfunción peristáltica esofágica. La estasis hipofaríngea persistente después de miotomía CF podría relacionarse con debilidad faríngea asociada. Las tasas comunicadas de éxito

la altura del tercio inferior del cartílago cricoides (figura 2). La mayoría de los pacientes con una barra CF no refieren disfagia. Cuando son sintomáticas, las barras CF inciden preferentemente en personas ancianas con disfagia a sólidos, aunque también se

Tabla 1. Etiologías de disfagia orofaríngeaNeurológicas, centrales Accidente cerebrovascular Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Alzheimer Tumor en tronco encefálico Esclerosis lateral amiotrófica Esclerosis múltiple Lesión cerebral traumática Parálisis cerebral Enfermedad de Huntington Malformación de Chiari FármacosNeurológicas, periféricas Síndrome pospoliomielitis Síndrome de Guillain-Barré Meningitis basilar Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica FármacosNeurológicas, neuromusculares Miastenia gravis Síndrome de Eaton-Lambert FármacosMusculares Miositis Miopatía asociada a hipertiroidismo Miopatía mitocondrial Distrofia miotónica Distrofia muscular oculofaríngea SarcoidosisEstructurales Divertículo de Zenker Divertículo de Killian-Jamieson Barra cricofaríngea Membrana cervical Cirugía de cabeza y cuello Osteofitos vertebrales cervicales Defectos congénitosNeoplásicas Carcinoma escamoso Cáncer de glándulas salivales Cáncer tiroideo Sarcoma LinfomaInflamatorias Radiación Quimioterapia Ingestión de cáusticosInfecciosas Faringitis por Candida Ulceración por virus de la inmunodeficiencia humana Citomegalovirus Virus del herpes simple Enfermedad de Lyme Neurosífilis Botulismo Difteria


Guías clínicas publicadasNo existen guías refrendadas por las sociedades gastroen-

terológicas para la evaluación de la disfagia orofaríngea o esofá-gica, aunque varias publicaciones han propuesto estrategias de evaluación y tratamiento. La Fundación de Roma ha publicado recientemente algoritmos diagnósticos para los trastornos esofá-gicos funcionales, incluida la disfagia (figura 3). En un cambio de paradigma, el algoritmo de Roma sugiere que la evaluación de la disfagia empiece con una endoscopia alta, en lugar del enfoque más tradicional de una esofagografía con bario. Los estudios con bario podrían ser superiores a la endoscopia para detectar cier-tos trastornos estructurales, como divertículo de Zenker o barra CF, si incluyen imágenes fluoroscópicas dinámicas de la farin-ge, algo que no siempre es posible. Por su parte, la endoscopia tiene la ventaja de ser una modalidad tanto diagnóstica como terapéutica. Además, las principales causas de disfagia esofágica son ERGE, anillos de Schatzki y esofagitis eosinofílica (EE) (figura 4). La sensibilidad de la esofagogastroduodenoscopia supera la de los estudios con bario tanto para la ERGE como para la EE. Así mis-mo, la identificación de la EE como causa frecuente de disfagia ha conducido a un cambio de paradigma, de forma que las biop-sias esofágicas se han convertido ahora en una práctica habitual en la evaluación de la disfagia, aun en ausencia de las característi-cas endoscópicas típicas de anillos, surcos y exudados esofágicos.

con inyección de toxina botulínica han sido variables, y la mayo-ría de los pacientes son sometidos finalmente a miotomía CF. No está clara la justificación para las inyecciones de toxina botulíni-ca, dado que la patogénesis primaria de la barra CF parece ser un proceso miogénico más que neurogénico.

Se han publicado unos pocos estudios retrospectivos que des-criben la efectividad de la dilatación CF en pequeñas series de pa-cientes con barra CF sintomática. La casuística más grande englobó a 32 pacientes con barra CF, seis de ellos con barra CF sintomática primaria. La dilatación esofágica proximal (51-60 F) deparó una mejoría de la disfagia a largo plazo (mediana: 13 meses). Todos los pacientes tratados fueron sometidos a ecografía endoluminal de alta frecuencia, que demostró engrosamiento de las paredes hipofaríngeas proximales y distales y planos de tejido muscular indiferenciado, que son compatibles con hallazgos histológicos de fibrosis muscular descritos anteriormente.

Áreas de incertidumbreComo consecuencia, en parte, de su baja prevalencia y de

la coexistencia habitual con otras etiologías de disfagia, se tiene una comprensión inadecuada de las barras CF. La observación de que las barras CF primarias inciden mayoritariamente en la población anciana es compatible con el hecho de que sean un trastorno adquirido; los datos histológicos sugieren un proceso miopático primario. No se conoce el motivo de la afectación se-lectiva del músculo cricofaríngeo. Se ha propuesto una disfun-ción neuromuscular relacionada con la edad que provoca una contracción excesiva del músculo CF o una descoordinación en-tre la faringe y el EES, pero esta hipótesis no está sustanciada por datos experimentales. Por otro lado, existen semejanzas entre la demografía y la fisiopatología de los pacientes con barras CF y con divertículos de Zenker, lo que sugiere una patogénesis co-mún y apoya un enfoque terapéutico similar.

Varios estudios han comunicado una alta prevalencia de her-nia de hiato y enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en los pacientes con divertículo de Zenker; sin embargo, no está claro si se trata de una asociación por azar. Los estudios fisio-lógicos más antiguos sugerían que la presión del EES aumenta-ba en respuesta a la exposición a ácido en el esófago distal, pero esta observación no ha podido confirmarse con las metodologías más modernas. Por consiguiente, sigue sin elucidarse el papel de las pruebas de función esofágica en la evaluación clínica de los pacientes con barra CF. Aunque la manometría esofágica podría demostrar una presión intrabolo hipofaríngea elevada, no se co-nocen la sensibilidad y la especificidad de este hallazgo. Tampoco se ha definido el papel de una evaluación neurológica exhaustiva para excluir causas secundarias de disfunción CF.

Por lo que se refiere al tratamiento, no se cuenta con ensayos aleatorizados que indiquen la superioridad de una estrategia en-doscópica o quirúrgica. Puesto que las barras CF sintomáticas generalmente afectan a personas ancianas que acostumbran a te-ner comorbilidades, es razonable un intento inicial de dilatación endoscópica. Por último, no está clara la historia natural de la barra CF. Un enfoque conservador a base de observación podría ser apropiado en pacientes con disfagia mínima. La progresión de barra CF a divertículo de Zenker es una preocupación teórica, pero no está sustanciada en la bibliografía.

Figura 3. Secuencia sugerida para la evaluación diagnóstica de disfagia en adultos, junto con el rendimiento probable de cada prueba.* Pasos que podrían obviarse cuando la anamnesis o los hallazgos endoscópicos apoyen el diagnóstico de trastorno primario de la motilidad esofágica.EGD: esofagogastroduenoscopia; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; IBP: inhibidor de la bomba de protones.

Paciente con disfagia

¿La anamnesis y la exploración física sugieren una etiología orofaríngea?

Endoscopia EGD con biopsias

Provocación con bolo de bario*

Ensayo de IBP*

Manometría esofágica

Estudio videofluoroscópico

de la deglución

Estenosis, anillos, membranas

TumoresEsofagitis (por reflujo, infecciosa, eosinofílica, medicamentosa)

Hernia de hiatoCompresión extrínseca

AcalasiaTrastornos espásticos

Ausencia de peristaltismo

Evaluar

ERGE

Divertículo de ZenkerBarra CF

Sí

Norevela

negativarevela

negativarevela

negativorevela

negativarevela

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - NúM. 3 - 2011HIRANO & KAHRILAS38

3. Cook IJ, Kahrilas PJ. AGA technical review on management of oropharyngeal dysphagia. Gastroenterology 1999;116:455–478.

4. Hirano I. Esophagus: anatomy, developmental and structural anomalies. In: Yamada T, ed. Textbook of gastroenterology. 5th ed. Hoboken, NJ: Wiley Blackwell Publishing Co, 2008.

5. Ali GN, Wallace KL, Laundl TM, et al. Predictors of outcome fo-llowing cricopharyngeal disruption for pharyngeal dysphagia. Dysphagia 1997;12:133–139.

6. Dantas RO, Kern MK, Massey BT, et al. Effect of swallowed bolus variables on oral and pharyngeal phases of swallowing. Am J Physiol 1990;258(Pt 1):G675–G681.

7. Shaw DW, Cook IJ, Gabb M, et al. Influence of normal aging on oral-pharyngeal and upper esophageal sphincter function during swallowing. Am J Physiol 1995;268(Pt 1):G389–G396.

8. Kelly JH. Management of upper esophageal sphincter disor-ders: indications and complications of myotomy. Am J Med 2000;108(Suppl4a):43S–46S.

9. Dauer E, Salassa J, Iuga L, et al. Endoscopic laser vs open ap-proach for cricopharyngeal myotomy. Otolaryngol Head Neck Surg 2006;134:830–835.

10. Ozgursoy OB, Salassa JR. Manofluorographic and functional outco-mes after endoscopic laser cricopharyngeal myotomy for cricopharyn-geal bar. Otolaryngol Head Neck Surg 2010;142:735–740.

ResumenLa barra CF es una causa infrecuente pero importante

de disfagia en los ancianos. Es habitual que no se detecte una barra CF en la endoscopia alta, y podría pasar inadvertida en la radiografía con bario si no se presta una atención adecuada a la hipofaringe. En casos sospechosos, es importante evaluar etiologías alternativas de disfagia, ya que la barra CF podría ser un hallazgo incidental. Antes del tratamiento, deberían con-siderarse causas secundarias de disfunción CF que deriven de trastornos miopáticos o neuropáticos primarios subyacentes. En pequeñas series de casos se ha descrito la efectividad de la dilatación y la miotomía quirúrgica para aliviar la disfagia aso-ciada a barra CF.

Lecturas recomendadas 1. Bloem BR, Lagaay AM, van Beek W, et al. Prevalence of sub-

jective dysphagia in community residents aged over 87. BMJ 1990;300:721–722.

2. Chen PH, Golub JS, Hapner ER, et al. Prevalence of perceived dysphagia and quality-of-life impairment in a geriatric population. Dysphagia 2009;24:1–6.

Figura 4. Categorización mecanicista de la disfagia. En cada categoría se enumeran las principales entidades diagnósticas identificadas en adultos. ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; ORL: otorrinolaringología.

Disfagia

Disfagia orofaríngea Disfagia esofágica

Estructural Propulsiva Propulsiva Estructural

Neurogénica Miogénica

- Divertículo de Zenker- Barra cricofaríngea- Membrana cervical- Neoplasia- Osteofitos- Radiación

- Acalasia (primaria o secundaria)

- Trastorno espástico- Ausencia

de peristaltismo- ERGE con

peristaltismo débil

Intermitente- Anillo de Schatzki- Membrana esofágicaProgresiva- NeoplasiaVariable- Estenosis péptica- Esofagitis eosinofílica- Estenosis quirúrgica- Esofagitis por radiación- Divertículo esofágico- Estenosis esofágica congénita- Hernia de hiato- Compresión extrínseca

- Esofagitis medicamentosa- Esofagitis infecciosa- Lesión cáustica- Mucositis por quimioterapia- Escleroterapia- Enfermedad de Crohn- Síndrome de Behçet- Penfigoide ampolloso/cicatrizal- Miastenia gravis

- Polimiositis- Trastornos mixtos del tejido conectivo- Distrofia oculofaríngea- Distrofia miotónica- Síndrome paraneoplásico

- Accidente cerebrovascular- Enfermedad de Parkinson- Esclerosis lateral amiotrófica- Tumor en el tronco encefálico- Síndrome de Guillain-Barré- Corea de Huntington- Síndrome pospoliomielitis- Esclerosis múltiple

Disfagia localizada en el cuello, regurgitación nasal, aspiración,

síntomas ORL asociados

Disfagia localizada en el tórax o cuello, impactación del bolo

alimenticio

Disfagia para sólidos y líquidos Disfagia para sólidos

Odinofagia


presenting as oropharyngeal dysphagia. Gut 2003;52:471–478.

16. Wang AY, Kadkade R, Kahrilas PJ, et al. Effectiveness of esopha-geal dilation for symptomatic cricopharyngeal bar. Gastrointest Endosc 2005;61:148–152.

17. Veenker EA, Andersen PE, Cohen JI. Cricopharyngeal spasm and Zenker’s diverticulum. Head Neck 2003;25:681–694.

18. Vakil NB, Kahrilas PJ, Dodds WJ, et al. Absence of an upper esophageal sphincter response to acid reflux. Am J Gastroente-rol 1989;84:606–610.

19. Kahrilas PJ, Smout AJ. Esophageal disorders. Am J Gastroenterol 2010;105:747–756.

20. Hirano I, Kahrilas PJ. Dysphagia. In: Fauci AS, Braunwald E, Kas-per DL, et al, eds. Harrison’s principles of internal medicine. 18th ed. New York: McGraw-Hill Professional, 2011.

11. Brigand C, Ferraro P, Martin J, et al. Risk factors in patients under-going cricopharyngeal myotomy. Br J Surg 2007;94:978–983.

12. Merati AL, Tseng J, Blumin JH, et al. Comparative neuromuscular histopathology of cricopharyngeal achalasia patients with and without previous botulinum toxin treatment. Ann Otol Rhinol Laryngol 2007;116:375–380.

13. Solt J, Bajor J, Moizs M, et al. Primary cricopharyngeal dys-function: treatment with balloon catheter dilatation. Gastrointest Endosc 2001;54:767–771.

14. Hatlebakk JG, Castell JA, Spiegel J, et al. Dilatation therapy for dysphagia in patients with upper esophageal sphincter dys-function: manometric and symptomatic response. Dis Esopha-gus 1998;11:254–259.

15. Williams RB, Grehan MJ, Hersch M, et al. Biomechanics, diagnosis, and treatment outcome in inflammatory myopathy

ORIGINAL ARTICLES

La cicatrización de la mucosa predice los resultados tardíos tras el primer ciclo de corticosteroides para colitis ulcerosa de nuevo diagnóstico

SANDRO ARDIZZONEa, ANDREA CASSINOTTIa, PIERGIORGIO DUCAb, CRISTINA MAZZALIb, CHIARA PENATIa, GIANPIERO MANESa, RICCARDO MARMOc, ALESSANDRO MASSARIa, PAOLA MOLTENIa, GIOVANNI MACONIa y GABRIELE BIANCHI PORROa

aDepartamento de Ciencia Clínica, Unidad de Gastroenterología, bSección de Estadística Médica y Biometría, Hospital Universitario «L. Sacco», Milán; cUnitá Operati-va Gastroenterologia Polla, Azienda Sanitaria Locale, Salerno, Italia

Contexto y objetivos: No está claro si la cicatrización de la mucosa después un primer ciclo de corticosteroides predice el resultado en pacientes con colitis ulcerosa (CU). Se evaluó si las respuestas clínicas y endoscópicas tempranas a este tra-tamiento se asocian a los resultados tardíos en la CU. Métodos: Se siguió durante cinco años a pacientes con CU de nuevo diagnóstico a quienes se prescribió tratamiento con corticosteroides (n = 157). Los pacientes fueron evaluados me-diante índices clínicos (índice de Powel-Tuck [IPT]) y endos-cópicos (índice de Baron [IB]) a los tres y seis meses, y luego a intervalos semestrales. Los resultados en el mes 3 (respuesta temprana) se utilizaron para identificar a los pacientes con respuesta completa (grupo A: IPT, 0-1; IB, 0), respuesta parcial (grupo B: IPT, 0-1; IB, 1-3) o ausencia de respuesta (grupo C: persistencia de actividad clínica y endoscópica). Se valoró la asociación entre los resultados tempranos y tardíos. Resultados: Después de cinco años, se registraron diferencias significativas entre los pacientes con respuesta completa y parcial en los siguientes parámetros: tasa de hospitalización (25 % en el grupo A frente a 48,7 % en el grupo B; p = 0,0152; odds ratio [OR]: 2,85; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,21-6,72), terapia in-munosupresora (5 % en el grupo A frente a 25,6 % en el grupo B; p = 0,0030; OR: 6,55; IC del 95 %: 1,67-25,67), colectomía (3,3 % en el grupo A frente a 18,0 % en el grupo B; p = 0,0265; OR: 6,34; IC del 95 %: 1,24-32,37) y la combinación de todos ellos (26,7 % en el grupo A frente a 48,7 % en el grupo B; p = 0,0249; OR: 2,61; IC del 95 %: 1,12-6,11). Tras un análisis multivariante, la ausen-cia de cicatrización de la mucosa fue el único factor asociado a resultados negativos a los cinco años (inmunosupresores: hazard ratio [HR]: 10,581; IC del 95 %: 2,193-51,039; p = 0,0033; hospitali-zación: HR: 3,634; IC del 95 %: 1,556-8,485; p = 0,0029; colectomía: HR: 8,397; IC del 95 %: 1,278-55,186; p = 0,0268). Conclusiones: El hecho de que la mucosa no cicatrice tras el tratamiento con corticosteroides se asocia a un curso más agresivo de la enfermedad.

La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria in-testinal (EII) idiopática que se caracteriza por un curso clí-

nico con recidivas crónicas. Los corticosteroides (CS) sistémicos

son los fármacos de elección para la CU con una actividad entre moderada y grave1,2. La opinión actual argumenta cada vez más a favor de la necesidad de alcanzar no solo una respuesta clínica sino también la remisión endoscópica3. Sin embargo, todavía no se dispone de evidencia directa sobre la capacidad del tratamien-to actual para inducir la cicatrización de la mucosa y su impacto clínico4-6. Un pequeño número de estudios han analizado los re-sultados clínicos a corto plazo (máximo de un año) en pacientes con CU tratados con CS, y aún menos estudios han evaluado a pacientes con CU poco después del diagnóstico7-11. Así mismo, la respuesta endoscópica a los CS solo se ha analizado en unos pocos estudios, y ninguno de ellos relacionó los hallazgos endos-cópicos con el curso posterior de la enfermedad7,8,11. Por último, el papel de la cicatrización de la mucosa en la evolución a largo plazo de la enfermedad se ha evaluado en muy pocos estudios, algunos de los cuales adolecían de un diseño deficiente a causa de la falta de homogeneidad entre los pacientes, tratamientos y duración del seguimiento.

Se presenta aquí la historia natural durante cinco años de una cohorte hospitalaria de pacientes con CU de nuevo diagnóstico que recibieron por primera vez tratamiento con CS. El objetivo era valorar la respuesta clínica y endoscópica a los CS al cabo de tres meses (resultado temprano), así como la posterior evolución clínica de la enfermedad (resultado tardío).

Métodos

Diseño del estudio

El estudio examinó una cohorte hospitalaria de pacien-tes con CU diagnosticados durante 25 años en el Hospital Uni-versitario «L. Sacco», un centro terciario especializado en EII. To-


Abreviaturas empleadas en este artículo: CS: corticosteroides; CU: colitis ulcerosa; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; HR: hazard ratio; IB: índice de Baron; IC: intervalo de confianza; IPT: índice de Powell-Tuck; OR: odds ratio.

ORIGINAL ARTICLES LA CICATRIzACIóN dE LA muCOSA pREdICE LOS RESuLTAdOS TARdíOS TRAS EL pRImER CICLO dE CORTICOSTEROIdES pARA COLITIS uLCEROSA dE NuEvO dIAGNóSTICO

41

desde el inicio de la terapia con CS), se utilizó para identificar a los pacientes que presentaban lo siguiente: 1) respuesta comple-ta (grupo A): remisión tanto clínica como endoscópica (IPT: 0-1; IB: 0); 2) respuesta parcial (grupo B): remisión clínica pero no endoscópica (IPT: 0-1; IB: 1-3), o 3) ausencia de respuesta (grupo C): persistencia de los síntomas intestinales y las lesiones endoscópi-cas (IPT ≥ 2; IB: 1-3).

Resultado tardío. Cinco años después de comenzar la terapia con CS, se evaluaron los siguientes resultados en la pobla-ción total y en cada subgrupo de respuesta temprana: desarrollo de recidivas (sí/no), tipo de recidiva (general, sistémica o tópica), momento de la recidiva, número de recidivas y hospitalizaciones relacionadas con CU, tratamiento inmunosupresor, colectomía y, como marcador indirecto de un curso clínico más agresivo, un criterio combinado de valoración que incluía hospitalizaciones y/o tratamiento inmunosupresor y/o colectomía.

Una recidiva general se definió como cualquier aparición de síntomas y signos de enfermedad activa (IPT ≥ 2 e IB ≥ 1) que requirieran la reintroducción de CS sistémicos (recidiva sistémi-ca) o terapia tópica (recidiva tópica). El tratamiento inmunosu-presor, que se instauró en los pacientes refractarios a esteroides o dependientes de ellos, incluyó ciclosporina A intravenosa y/o azatioprina/mercaptopurina oral; en ningún caso se administra-ron agentes contra el factor de necrosis tumoral. La colectomía consistió en proctocolectomía y anastomosis de la bolsa ileal-ano por enfermedad refractaria.

Análisis estadístico

En todo el grupo de pacientes se calcularon estadísticas descriptivas en el momento basal.

Se efectuó un análisis univariante de las características basales para identificar posibles factores predictivos del resultado tem-prano; a tal efecto, se compararon diversos grupos de pacientes: los que presentaron remisión clínica frente a los que no respon-dieron (grupos A + B frente a C); los que presentaron remisión completa frente a los demás (grupo A frente a B + C), y los que presentaron remisión completa frente a los que presentaron re-misión parcial (grupo A frente a B). La asociación entre el estado de remisión en T3 y las características basales se analizó con una prueba de la χ2, y se calcularon las odds ratios (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95 %.

La asociación entre remisión endoscópica y resultados tardíos se analizó utilizando una prueba de la χ2 y, en caso necesario, una prueba exacta. Al principio se compararon los tres grupos. Para evaluar el efecto de alcanzar la remisión clínica y endoscópica, los pacientes con respuesta clínica (grupos A + B) se compararon con los pacientes sin respuesta (grupo C), y los pacientes que alcan-zaron la remisión completa (grupo A) se compararon con los que alcanzaron una remisión parcial (grupo B).

Se consideró el tiempo transcurrido hasta el criterio de va-loración combinado (hospitalización y/o inmunosupresores y/o colectomía). En los pacientes que alcanzaron remisión en T3 (grupos A y B), se efectuaron un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y una prueba de orden logarítmico (long-rank) para comparar el comportamiento de los que mostraron remi-sión completa (grupo A) con el de los que alcanzaron una remisión parcial (grupo B).

dos los pacientes fueron derivados por sus médicos de atención primaria o se presentaron como urgencias y fueron incluidos prospectivamente en la base de datos de EII. Un gestor de la base de datos con dedicación exclusiva actualizó continuamente los datos clínicos y endoscópicos durante el período de inclusión, y un único revisor examinó los historiales de todos los pacientes al final del período de seguimiento para analizar los resultados a los cinco años.

El estudio fue aprobado por el comité deontológico de la ins-titución, y los pacientes firmaron un impreso de consentimien-to informado para someterse a la exploración endoscópica, de acuerdo con las normas del hospital.

Población de pacientes

Se incluyó en el estudio a los pacientes con un primer diag-nóstico de CU de actividad entre moderada y grave12 que necesi-taron por primera vez tratamiento esteroideo sistémico en el cur-so de los 12 meses siguientes al diagnóstico. Todos los pacientes eran negativos para Clostridium difficile y toxinas relacionadas.

En el momento basal se recopilaron los siguientes datos demo-gráficos y clínicos: sexo, historia familiar de EII, hábitos de taba-quismo, apendicectomía previa, fechas de nacimiento/inicio de la enfermedad/diagnóstico de la enfermedad, extensión de la enferme-dad, actividad clínica y endoscópica, manifestaciones extraintestina-les, fecha del primer tratamiento con CS, régimen de CS (fármaco, dosificación, duración), mediación previa y concomitante y hospita-lización en el momento del primer tratamiento esteroideo.

Todos los pacientes fueron tratados con esteroides sistémicos (prednisona oral o metilprednisolona parenteral), en una dosis inicial de 40-60 mg/día, que se redujo paulatinamente durante un período prefijado de tres meses.

Valoración y evaluación de seguimiento

La actividad clínica se evaluó utilizando el índice de Powell-Tuck (IPT) modificado13, y se clasificó como remisión (IPT: 0-1), enfermedad leve (IPT: 2-5), enfermedad moderada (IPT: 6-8) o enfermedad grave (≥ 9). La actividad endoscópica se valoró durante la colonoscopia completa basal, aplicando el índice de Baron (IB) modificado, y se clasificó como remi-sión (IB, 0: mucosa normal o eritema leve), actividad leve (IB, 1: mucosa granular o edematosa, con pérdida del patrón vascular), actividad moderada (IB, 2: sangrado al tacto ligero, erosión) o acti-vidad grave (IB, 3: sangrado espontáneo antes de la instrumenta-ción, con ulceración)14.

Todos los pacientes fueron evaluados prospectivamente con los índices clínico y endoscópico a los tres y seis meses, y luego a intervalos semestrales durante 60 meses o hasta la colectomía. Después de tres y seis meses, se valoraron el IPT, el IB, los tra-tamientos adicionales y la actividad clínica y endoscópica. Pos-teriormente, se valoraron cada seis meses el IPT, el IB y (si era clínicamente necesario) los tratamientos adicionales.

Parámetros de resultados

Resultado temprano. El resultado temprano, valo-rado al final del ciclo estandarizado de esteroides (T3 = tres meses

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - Núm. 3 - 2011ARDIZZONE & COLS.42

pacientes que fueron tratados con un ciclo de CS sistémicos en el curso de los 12 meses siguientes al diagnóstico. Se excluyó a 19 pacientes (10,8 %) porque no tenían una evaluación endos-cópica de seguimiento al tercer mes (n = 11) o porque ya habían sido tratados con inmunosupresores en el momento del diagnós-tico. Así pues, en el análisis final se incluyó a 157 pacientes.

En la tabla 1 se presentan las características clínicas y demo-gráficas de los pacientes. El tiempo mediano entre el diagnóstico y la terapia esteroidea fue de un mes; 69 pacientes (43,9 %) fueron tratados de inmediato, y 128 (81,5 %) iniciaron el tratamiento en el curso de los primeros seis meses.

Resultados tempranos

A los tres meses, 60 pacientes (38,2 %) tuvieron una res-puesta completa (grupo A); 39 (24,8 %), una respuesta parcial (grupo B), y 58 (36,9 %) no presentaron respuesta (grupo C). Así pues, 99 pacientes (grupos A + B; 63,1 %) alcanzaron la remisión clínica. Sin embargo, 97 pacientes (grupos B + C; 61,8 %) mantu-vieron una actividad endoscópica persistente.

Al comparar las características basales de todos los pacientes que alcanzaron la remisión clínica (grupos A + B) con las de los pacientes que no respondieron (grupo C), solo el sexo femenino predijo un mejor resultado clínico (OR: 2,39; IC del 95 %: 1,12-5,07; p = 0,0216) (tabla 2). Del mismo modo, al considerar la respuesta endoscópica (grupo A frente a B + C), solo el sexo fe-menino se asoció significativamente a una mejor respuesta (OR: 2,06; IC del 95 %: 1,04-4,08; p = 0,0378) (tabla 2). Por el contrario, ninguna variable basal demostró predecir la remisión completa en comparación con la parcial (grupo A frente a B) (tabla 2).

Resultados tardíos

Los pacientes fueron seguidos durante un período medio de 51 meses (intervalo: 4-60 meses), con 119 casos (75,8 %) con-trolados durante 60 meses. En 38 pacientes (24,2 %), el período de observación fue inferior a 60 meses; sin embargo, todos ellos excepto dos (perdidos a los 13 y 20 meses) tuvieron un episodio clínico negativo durante el período de observación, por lo que pudieron ser incluidos en el análisis final de resultados.

Al cabo de un año, 102 pacientes (65,0 %) experimentaron al menos una recidiva general; 71 (45,2 %) tuvieron una recidiva sis-témica; 47 (29,9 %) fueron hospitalizados por CU; 30 (19,1 %) requirieron tratamiento inmunosupresor, y siete (4,5 %) fueron sometidos a colectomía.

Durante el período de 60 meses, recidivaron 144 pacientes (91,7 %), 111 (70,7 %) de los cuales tuvieron recidivas múltiples (≥ 2) generales. El tiempo mediano hasta la recidiva general fue de seis meses (intervalo: 1-58 meses). En total, 114 pacientes (72,6 %) requirieron al menos otro ciclo de CS sistémicos, con un número mediano de una recidiva sistémica (intervalo: 0-7) y una latencia mediana de ocho meses (intervalo: 2-59 meses). Sesenta pacientes (38,2 %) experimentaron múltiples recidivas sistémicas que requirieron más de un ciclo de CS. Fue necesario hospitalizar a 71 pacientes (45,2 %), y 44 (28,0 %) requirieron inmunosupresores. Diecinueve pacientes (12,1 %) fueron so-metidos a colectomía, con una latencia mediana de 18 meses (intervalo: 3-60 meses).

El tiempo hasta el cumplimiento del criterio de valoración combinado también se analizó utilizando el modelo de Cox. Se realizaron análisis univariantes y multivariantes para evaluar el efecto de las características basales y el estado de remisión en T3 sobre el tiempo transcurrido hasta cada resultado tardío y hasta el criterio de valoración combinado. Se calcularon los hazard ra-tios (HR) y los IC del 95 %.

La significación estadística se definió como un valor de p de 0,05 o inferior. Los análisis se llevaron a cabo con SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte, Estados Unidos).

Resultados

Pacientes

De los 1.032 pacientes derivados al hospital de los auto-res por CU entre 1981 y 2006, solo se seleccionó a los que habían sido diagnosticados recientemente de CU en la institución (n = 225). Dentro de este grupo, se consideró elegibles a 176

Tabla 1. Características clínicas basales

VariablesSexo: varones, n (%) 107 (68,2)Historia familiar de EII, n (%) 19 (12,1)Tabaquismo: nunca antes del diagnóstico, n (%) 100 (64,1)Apendicectomía, n (%) 15 (9,6)Edad en el momento de la terapia CS, mediana

(RIC) 34 (23-48)

Tiempo mediano entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico, meses (RIC)

1 (0-5)

Tiempo mediano entre el diagnóstico y la terapia CS, meses (RIC)

1 (0-5)

Tratamiento previo, n (%) Ninguno 87 (55,4) Salicilatos orales 64 (40,8) Salicilatos tópicos 6 (3,8)Extensión de la colitis, n (%) Proctosigmoiditis 24 (15,3) Colitis del lado izquierdo 54 (34,4) Colitis extensa 79 (50,3)Actividad clínica mediana, IPT (intervalo; RIC) 8 (3-14; 7-10) Leve, n (%) 15 (9,6) Moderada, n (%) 66 (42,0) Grave, n (%) 76 (48,4)Actividad endoscópica (IB), n (%) Leve 4 (2,5) Moderada 79 (50,3) Grave 74 (47,1)Hospitalización en el momento

de la inscripción, n (%) 57 (36,3)

Tratamiento concomitante, n (%) Ninguno 62 (39,5) Salicilatos orales 64 (40,8) Esteroides tópicos 31 (19,7)

CS: corticosteroides; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; IB: ín-dice de Baron; IPT: índice de Powell-Tuck; RIC: rango intercuartílico.


43

Tabla 2. Predictores del resultado temprano (continúa en página 44)

VariablesRemisión clínica

(grupos A + B) (n = 99)Sin remisión

(grupo C) (n = 58)Valores

de p OR (IC del 95 %)Sexo: mujeres (%) 38 (38,4) 12 (20,7) 0,0216 2,39 (1,12-5,07)Historia familiar (%) 9 (9,1) 10 (17,2) 0,1307 0,48 (0,18-1,26)Nunca fumador (%) 62 (63,27) 38 (65,5) 0,7769 0,91 (0,46-1,79)Apendicectomía (%) 9 (9,18) 6 (10,3) 0,8121 0,88 (0,30-2,60)Edad, < 35 años (%) 54 (54,6) 26 (44,8) 0,2398 1,48 (0,77-2,83)Intervalo entre el diagnóstico y la terapia, ≤ 1 mes (%) 57 (57,6) 34 (58,6) 0,8981 0,96 (0,50-1,85)Extensión de la enfermedad Proctosigmoiditis Lado izquierdo Extensa

17 (17,2)37 (37,4)45 (45,6)

7 (12,1)17 (29,3)34 (58,6)

0,2761

Hospitalización (%) 40 (40,4) 17 (29,3) 0,163 1,64 (0,82-3,27)Tratamiento previo, ninguno (%) 57 (57,6) 30 (51,7) 0,4765 1,27 (0,66-2,43)Tratamiento previo Salicilatos orales Salicilatos tópicos Esteroides tópicos

39 (39,4) 2 (2,0) 1 (1,0)

24 (41,4) 3 (5,2) 1 (1,7)

0,5882

Tratamientos concomitantes Ninguno Salicilatos orales Esteroides tópicos

41 (41,4)41 (41,4)17 (17,2)

21 (36,2)23 (39,7)14 (24,1)

0,555

Remisión endoscópica (grupo A) (n = 60)

Sin remisión endoscópica (grupos B + C) (n = 97)

Sexo: mujeres (%) 25 (41,7) 25 (25,8) 0,0378 2,06 (1,04-4,08)Historia familiar (%) 4 (6,7) 15 (15,5) 0,1005 0,39 (0,12-1,24)Nunca fumador (%) 37 (61,7) 63 (65,63) 0,6161 0,84 (0,43-1,65)Apendicectomía (%) 5 (8,3) 10 (10,42) 0,6676 0,78 (0,25-2,41)Edad, < 35 años (%) 35 (58,3) 45 (46,4) 0,1458 1,62 (0,84-3,10)Intervalo entre el diagnóstico y la terapia, ≤ 1 mes (%) 33 (55,0) 58 (59,8) 0,5543 0,82 (0,43-1,58)Extensión de la enfermedad Proctosigmoiditis Lado izquierdo Extensa

8 (13,3)25 (41,7)27 (45,0)

16 (16,5)29 (29,9)52 (53,6)

0,3196


26 (43,3) 0 (0,0) 1 (1,7)

37 (38,1) 5 (5,1) 1 (1,0)

0,3152

Tratamientos concomitantes Ninguno Salicilatos orales Esteroides tópicos

23 (38,3)27 (45,0)10 (16,7)

39 (40,2)37 (38,1)21 (21,7)

0,6292

Remisión clínica (grupo B) (n = 39)

Sexo: mujeres (%) 25 (41,7) 13 (33,3) 0,4048 1,43 (0,62-3,31)Historia familiar (%) 4 (6,7) 5 (12,8) 0,3109 0,49 (0,12-1,93)Nunca fumador (%) 37 (61,7) 25 (65,8) 0,68 0,84 (0-36-1,95)Apendicectomía (%) 5 (8,3) 4 (10,5) 0,7316 0,77 (0,19-3,08)Edad, < 35 años (%) 35 (58,3) 19 (48,7) 0,3478 1,47 (0,65-3,32)Intervalo entre el diagnóstico y la terapia, ≤ 1 mes (%) 33 (55,0) 24 (61,5) 0,5201 0,76 (0,34-1,74)Extensión de la enfermedad Proctosigmoiditis Lado izquierdo Extensa

8 (13,3)25 (41,7)27 (45,0)

9 (23,1)12 (30,8)18 (46,2)

0,3562


26 (43,3) 0 (0,0) 1 (1,7)

37 (38,1) 5 (5,1) 1 (1,0)

0,3152


Después del análisis multivariante, la clase de remisión según el resultado temprano fue el único factor para cada resultado clínico tardío individual; es decir, administración de inmuno-supresores (HR: 10,581; IC del 95 %: 2,193-51,039; p = 0,0033), hospitalización (HR: 3,634; IC del 95 %: 1,556-8,485; p = 0,0029) y colectomía (HR: 8,397; IC del 95 %: 1,278-55,186; p = 0,0268).

La figura 1 muestra la probabilidad acumulada de un resulta-do tardío negativo (criterio de valoración combinado), represen-tada como curvas de Kaplan-Meier según la consecución de res-puesta endoscópica en los pacientes con respuesta clínica (grupo A frente a B). La tasa de episodios fue significativamente diferente entre los grupos (comparaciones globales con la prueba de or-den logarítmico de Mantel-Cox; p = 0,0166). Después del análisis multivariante (tabla 4), la clase de remisión según el resultado temprano fue la única variable que predijo significativamente el posterior criterio combinado negativo (p = 0,0029; HR: 3,511).

DiscusiónSe ha comunicado anteriormente que, con independencia

del tratamiento administrado, la probabilidad acumulada de un curso de CU totalmente exento de recidivas disminuye rápidamente con el tiempo y es del 18,4 % a los cinco años, con una tasa de colec-tomía del 24,2 % en el mismo punto cronológico15,16. Este curso de la enfermedad se ha confirmado en este estudio, en el que se siguió du-rante cinco años a una población con CU de nuevo diagnóstico que requirió tratamiento con CS poco después del diagnóstico. Esta es una población más rigurosa que la utilizada en estudios anteriores, pocos de los cuales analizaron el resultado clínico del tratamiento con CS (máximo de un año), y aún menos evaluaron a pacientes con CU tratados con CS poco después del diagnóstico7-10.

En el presente estudio, el 63,1 % de los pacientes alcanzaron la remisión clínica después de tres meses de tratamiento con CS;

Entre los grupos establecidos a partir del resultado temprano, se observó una diferencia significativa por lo que respecta a tasa de recidiva general (grupo A: 83,3 %; grupo B: 92,3 %; grupo C: 100 %; p = 0,0019), tasa de recidiva sistémica (grupo A: 55,0 %; grupo B: 71,8 %; grupo C: 91,3 %; p < 0,0001), hospitalización (grupo A: 25,0 %; grupo B: 48,7 %; grupo C: 63,8 %; p = 0,0001), administración de terapia inmunosupresora (grupo A: 5,0 %; gru-po B: 25,6 %; grupo C: 53,5 %; p < 0,0001) y tasa de colectomía (grupo A: 3,3 %; grupo B: 18,0 %; grupo C: 17,2 %; p = 0,0191) (tabla 3).

Aún más relevante es que se encontrara una diferencia signi-ficativa entre los grupos A y B por lo que se refiere a hospitaliza-ción (25 % en el grupo A frente a 48,7 % en el grupo B; p = 0,0152; OR: 2,85; IC del 95 %: 1,21-6,72), terapia inmunosupresora (5 % en el grupo A frente a 25,6 % en el grupo B; p = 0,0030; OR: 6,55; IC del 95 %: 1,67-25,67) y colectomía (3,3 % en el grupo A frente a 18,0 % en el grupo B; p = 0,0265; OR: 6,34; IC del 95 %: 1,24-32,37) (tabla 3).

Al considerar el criterio de valoración combinado, 74 pacien-tes (47,1 %) requirieron hospitalización, terapia inmunosupresora o colectomía después de una mediana de ocho meses (intervalo: 1-59 meses). Entre los pacientes con respuesta clínica (grupos A + B), el criterio de valoración combinado fue más frecuente en los que no habían alcanzado respuesta endoscópica que en los que te-nían una respuesta completa (48,7 % en el grupo B frente a 26,7 % en el grupo A; p = 0,0249; OR: 2,61; IC del 95 %: 1,12-6,11) (tabla 3).

Papel de la cicatrización de la mucosa

Se realizaron análisis univariantes y multivariantes para evaluar el efecto de las características basales y el estado de re-misión en T3 sobre el tiempo transcurrido hasta cada resultado tardío y hasta el criterio de valoración combinado (tabla 4).

Tabla 2. Predictores del resultado temprano (continuación)

VariablesRemisión clínica

(grupos A + B) (n = 99)Sin remisión

(grupo C) (n = 58)Valores

de p OR (IC del 95 %)Tratamientos concomitantes Ninguno Salicilatos orales Esteroides tópicos

23 (38,3)27 (45,0)10 (16,7)

18 (46,1)14 (35,9) 7 (18,0)

0,6555

NOTA: Los valores en negrita indican significación estadística.

Tabla 3. Resultados en la evaluación de seguimiento a los cinco años según el resultado temprano

GrupoRecidiva general Recidiva tópica

Recidiva sistémica Hospitalización Inmunosupresores Colectomía

Criterio de valoración combinado

A 50 (83,3 %) 44 (73,3 %) 33 (55,0 %) 15 (25,0 %) 3 (5,0 %) 2 (3,3 %) 16 (26,7 %)B 36 (92,3 %) 29 (74,3 %) 28 (71,8 %) 19 (48,7 %) 10 (25,6 %) 7 (18,0 %) 19 (48,7 %)C 58 (100,0 %) 39 (67,2 %) 53 (91,3 %) 37 (63,8 %) 31 (53,5 %) 10 (17,2 %) 39 (67,2 %)p 0,0019 0,6815 < 0,0001 0,0001 < 0,0001 0,0191 < 0,0001A + B frente a C p 0,0022 0,3850 < 0,0001 0,0003 < 0,0001 0,1307 0,0001 OR 0,73 (0,36-1,48) 6,60 (2,42-17,99) 3,37 (1,71-6,63) 7,60 (3,49-16,55) 2,08 (0,79-5,48) 3,75 (1,89-7,45)A frente a B p 0,1964 0,9098 0,0932 0,0152 0,0030 0,0265 0,0249 OR 2,40 (0,62-9,35) 1,05 (0,42-2,64) 2,08 (0,88-4,94) 2,85 (1,21-6,72) 6,55 (1,67-25,67) 6,34 (1,24-32,37) 2,61 (1,12-6,11)

NOTA: Los valores en negrita indican significación estadística.


45

Fue necesaria colectomía en el 4,5 y el 12,1 % de los pacientes después de uno y cinco años, respectivamente, con un período mediano de latencia de 18 meses (intervalo: 3-60 meses). La tasa de colectomía durante el primer año es menor que la descrita anteriormente; no obstante, esto puede ser debido a diferencias geográficas entre poblaciones del norte y del sur, que influyen en la evolución de la enfermedad17, y a diferencias regionales en los umbrales para la colectomía.

Nuestros datos concuerdan con informes previos sobre los resultados clínicos después de tratamiento con CS7-10, aunque es difícil una comparación directa a causa de diferencias en las po-blaciones de pacientes, momento de la valoración de la enferme-dad y duración del seguimiento9,10. Sin embargo, estos estudios anteriores no se centraron específicamente en pacientes recién diagnosticados, no identificaron factores clínicos predictivos de la respuesta a largo plazo ni consideraron variables endoscópicas.

El presente estudio confirma que la dependencia de CS a lar-go plazo y la cirugía son complicaciones frecuentes a pesar del tratamiento esteroideo, incluso en los pacientes que responden bien al principio18. De todas formas, no hay evidencia para con-firmar que la mejoría sintomática altere la historia natural de la enfermedad o reduzca el riesgo de cirugía en el transcurso de la vida. Teniendo en cuenta las complicaciones potenciales de la CU, no deberíamos «contentarnos» simplemente con la resolución de los síntomas, sino que deberíamos esforzarnos por reducir el riesgo de complicaciones y alterar la historia natural de la enfer-medad19. Este estudio parece aportar datos sólidos sobre este tema y sobre el papel de la cicatrización de la mucosa en este contex-to. De hecho, se presenta el hallazgo novedoso (basado en datos convincentes) de que la respuesta endoscópica después de trata-miento con CS puede ser un predictor más importante del curso clínico, y, por lo tanto, la valoración clínica puede no ser suficien-te por sí sola en todos los pacientes. En esta cohorte, se alcanzó la remisión endoscópica en el 38,2 % de los pacientes después de tres meses de tratamiento, cifra que se sitúa dentro del interva-lo del 30,2-40,0 % descrito por otros estudios, tanto en adultos como en niños7,8. Estos datos originales demuestran claramen-te que, a pesar de la mejoría clínica, los pacientes sin respuesta endoscópica tienen una tasa significativamente mayor de los criterios de valoración negativos que los pacientes con respuesta

sin embargo, dos tercios recidivaron y el 19,1 % requirieron in-munosupresores en el curso del primer año. La posterior evalua-ción a largo plazo (hasta cinco años) demostró claramente que el porcentaje de pacientes sin recidiva disminuye con el tiempo; así, fue del 35 y el 8,3 % al cabo de uno y cinco años, respectivamen-te, y más de los dos tercios experimentaron múltiples recidivas.

Tabla 4. Predictores de resultados tardíos negativos (criterio de valoración combinado) según el análisis multivariante

Variable Hazard ratio (IC del 95 %)

Valor de p

Sexo M 1,000 - F 1,308 (0,572-2,989) 0,5248Historia familiar de EII No 1,000 Sí 0,334 (0,068-1,640) 0,1767Nunca fumador Sí 1,000 No 0,744 (0,295-1,873) 0,5296Apendicectomía No 1,000 Sí 0,522 (0,098-2,768) 0,4447Edad 0,996 (0,969-1,024) 0,7788Tiempo entre el inicio de los

síntomas y el diagnóstico, meses

0,979 (0,938-1,022) 0,3284

Tiempo entre el diagnóstico y la terapia CS, meses

1,004 (0,874-1,154) 0,9539

Extensión de la enfermedad Proctosigmoiditis 1,000 Lado izquierdo 2,749 (0,651-11,606) 0,1689 Extensa 4,141 (0,950-18,047) 0,0585Actividad clínica (IPT) 2-5 1,000 6-8 0,412 (0,094-1,797) 0,2379 > 8 1,050 (0,259-4,260) 0,9459Actividad endoscópica (IB) 1 1,000 2 0,326 (0,046-2,288) 0,2595 3 0,279 (0,037-2,107) 0,2160Grupo de remisión A 1,000 B 3,511 (1,535-8,031) 0,0029Hospitalización No 1,000 Sí 0,712 (0,305-1,661) 0,4319Tratamiento previo No 1,000 Sí 1,374 (0,475-3,975) 0,5582Tratamiento concomitante No 1,000 Salicilatos orales 0,474 (0,202-1,110) 0,0854 Esteroides tópicos 0,487 (0,138-1,717) 0,2629

NOTA: Los valores en negrita indican significación estadística.CS: corticosteroides; IC: intervalo de confianza; EII: enfermedad in-flamatoria intestinal; F: femenino; IB: índice de Baron; IPT: índice de Powell-Tuck; M: masculino.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier para la ausencia del criterio de valoración combinado en el grupo A frente al B.

Dis

trib

ució

n de

la fu

nció

n de

sup

ervi

venc

ia

1,00

0,75

0,50

0,25

0,000 10 20 30 40 50 60

Meses

Remisión, grupo A Remisión censada, grupo ARemisión, grupo B Remisión censada, grupo B


5. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induc-tion and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005;353:2462–2476.

6. Froslie KF, Jahnsen J, Moum BA, et al. Mucosal healing in in-flammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort. Gastroenterology 2007;133:412–422.

7. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis. Final report on a therapeutic trial. BMJ 1955;2:1041–1048.

8. Oshitani N, Matsumoto T, Jinno Y, et al. Prediction of short-term outcome for patients with active ulcerative colitis. Dig Dis Sci 2000;45:982–986.

9. Faubion WA, Loftus EV, Harmsen WS, et al. The natural history of corticosteroid therapy for inflammatory bowel disease: a popula-tion-based study. Gastroenterology 2001;121:255–260.

10. Ho GT, Chiam P, Drummond H, et al. The efficacy of corticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: analysis of a 5-year UK inception cohort. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:319–330.

11. Truelove SC, Watkinson G, Draper G. Comparison of corticosteroid and sulphasalazine therapy in ulcerative colitis. BMJ 1962;2:1708–1711.

12. Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1989;24(Suppl 170):2–6.

13. Powell-Tuck J, Bown RL, Lennard-Jones JE. A comparison of oral prednisolone given as single or multiple daily doses for active proctocolitis. Scand J Gastroenterol 1978;13:833–837.

14. Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE. Variation between ob-servers in describing mucosal appearances in proctocolitis. BMJ 1964;1:89–92.

15. Langholz E, Munkholm P, Davidsen M, et al. Course of ulcerative colitis: analysis of changes in disease activity over years. Gas-troenterology 1994;107:3–11.

16. Farmer RG, Easley KA, Rankin GB. Clinical patterns, natural his-tory, and progression of ulcerative colitis. A long term follow-up of 1116 patients. Dig Dis Sci 1993;38:1137–1146.

17. Hoie O, Wolters FL, Riis L, et al. Low colectomy rates in ulcerative colitis in an unselected European cohort followed for 10 years. Gastroenterology 2007;132:507–515.

18. Goligher JC, Hoffman DC, de Dombal FT. Surgical treatment in severe attacks of ulcerative colitis, with special reference to the advantage of early operation. BMJ 1970;4:703–706.

19. Kane S, Lu F, Kornbluth A, et al. Controversies in mucosal healing in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis 2009;15:796–800.

20. Riley SA, Mani V, Goodman MJ, et al. Why do patients with ulce-rative colitis relapse? Gut 1990;31:179–183.

21. Leo S, Leandro G, Di Matteo G, et al. Ulcerative colitis in re-mission: is it possible to predict the risk of relapse? Digestion 1989;44:217–221.

22. Hoie O, Wolters F, Riis L, et al. Ulcerative colitis: patient characteris-tics may predict 10-year disease recurrence in a European-wide po-pulation-based cohort. Am J Gastroenterol 2007;102:1692–1701.

23. Hoie O, Wolters F, Riis L, et al. Low colectomy rates in ulcerative colitis in an unselected European cohort followed for 10 years. Gastroenterology 2007;132:507–515.

24. Bitton A, Peppercorn MA, Antonioli DA, et al. Clinical, biological, and histologic parameters as predictors of relapse in ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:13–20.

25. Kuriyama M, Kato J, Fujimoto T, et al. Risk factors and indica-tions for colectomy in ulcerative colitis patients are different according to patient’s clinical background. Dis Colon Rectum 2006;49:1307–1315.

26. Bottini N, Gloria-Bottini F, Lucarini N, et al. Inflammatory bowel di-sease: are there gender differences in the genetics of signal trans-duction? A preliminary study of cytosolic low molecular weight pro-tein tyrosine phosphatase. Dis Markers 2000;16:163–166.

27. Gloria-Bottini F, Bottini N, Renzetti G, et al. ACP1 and Th class of immunological disease: evidence of interaction with gender. Int Arch Allergy Immunol 2007;143:170–176.

completa, tanto clínica como endoscópica (48,7 frente a 26,7 %). Esto indica que la respuesta endoscópica temprana a CS puede utilizarse para predecir el riesgo de resultados clínicos negativos, como hospitalización, administración de inmunosupresores e incluso colectomía. Así pues, tiene una relevancia clínica obvia tanto para los médicos como para los pacientes. Por ejemplo, puede sugerir la necesidad de vigilancia rutinaria de la respuesta endoscópica después del final del tratamiento por enfermedad activa, e indicar la introducción rápida de tratamientos más agre-sivos, como inmunosupresores, en los pacientes que no alcanzan la cicatrización de la mucosa, aunque este enfoque requiere vali-dación en ensayos prospectivos. Para confirmar estas cuestiones importantes, en el centro de los autores se está realizando actual-mente un estudio controlado aleatorizado.

La observación de que el sexo se asocia significativamente al resultado tanto clínico como endoscópico merece una mejor ex-plicación. La idea de una modulación del pronóstico específica para cada sexo está respaldada por otros estudios que valoraron el resultado en la CU quiescente y demostraron efectos sobre el riesgo de recidiva en ambas direcciones, o ningún efecto en ab-soluto20-25. En el presente estudio se observó que las respuestas clínicas o endoscópicas a CS eran mejores en las mujeres que en los varones en T3. Sin embargo, ambos sexos tuvieron resultados tardíos negativos. Esto sugiere que las mujeres pueden perder el beneficio (indicado por la remisión clínica a corto plazo) si no alcanzan también la respuesta endoscópica. Por consiguiente, las mujeres pueden ser candidatas especiales a mayor vigilancia endoscópica durante el curso posterior de la enfermedad. No se comprenden plenamente los mecanismos clínicos y fisiopatoló-gicos de estos resultados, de modo que se requieren nuevos estu-dios sobre las diferencias relacionadas con el sexo en la evalua-ción de seguimiento de la enfermedad, y también en los factores hormonales y metabólicos26,27.

En conclusión, aunque no es infrecuente que no se alcance la remisión endoscópica al final del primer ciclo de esteroides, se comprobó que esto predice un curso más agresivo de la enfer-medad. Por consiguiente, controlar la respuesta endoscópica po-dría ser una herramienta pronóstica más precisa que la respuesta clínica por sí sola. Estos datos tienen implicaciones importantes por lo que respecta a los métodos de evaluar la respuesta al tra-tamiento médico tanto en la práctica clínica como en ensayos controlados. Es importante, indudablemente, considerar la cica-trización de la mucosa como una medida de modificación de la enfermedad, por lo que la remisión endoscópica debería cons-tituir un objetivo fundamental del tratamiento farmacológico.

Referencias bibliográficas 1. Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in

adults: American College of Gastroenterology, Practice Parame-ters Committee. Am J Gastroenterol 2010;105:501–523.

2. Bianchi-Porro G, Cassinotti A, Ferrara E, et al. Review article: the management of steroid dependency in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:779–794.

3. Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Mucosal healing in in-flammatory bowel disease: impossible ideal or therapeutic tar-get? Gut 2007;56:453–455.

4. Wright R, Truelove SC. Serial biopsy in ulcerative colitis during the course of a controlled therapeutic trial of various diets. Am J Dig Dis 1966;11:1854–1858.


La esteatosis es un predictor independiente de recidiva después de respuesta virológica rápida en pacientes con el genotipo 3 del VHC

SAMIR R. SHAHa, KEYUR PATELb, PATRICK MARCELLINc, GRAHAM R. FOSTERd, MICHAEL MANNSe, SHYAM KOTTILILf, LETHA HEALEYg, ERIK PULKSTENISg, G. MANI SUBRAMANIANg, JOHN G. MCHUTCHISONb, MARK S. SULKOWSKIh, STEFAN ZEUZEMi y DAVID R. NELSONj

aDepartment of Gastroenterology, Jaslok Hospital, y Research Centre and Breach Candy Hospital, Mumbai, India; bDuke Clinical Research Institute, Durham, Carolina del Norte; cService d’Hepato-Gastroenterologie Recherche Clinique, Servie d’Hepatologie, Hospital Beaujon, Clichy, Francia; dQueen Mary’s University of London, Bart’s and The London School of Medicine, Londres, Reino Unido; eDepartment of Gastroenterology and Hepatology, Medizinische Hochschule Hannover, Alemania; fNational Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, Maryland; gHuman Genome Sciences, Inc, Rockville, Maryland; hJohns Hopkins Center for Viral Hepa-titis, Baltimore, Maryland; iJ.W. Goethe-University Hospital, Frankfurt, Alemania, y jUniversity of Florida, Gainesville, Florida, Estados Unidos

Contexto y objetivos: Se recomienda que los pacientes con infección crónica por el genotipo 3 del virus de la hepatitis C (VHC) reciban 24 semanas de tratamiento. Una respuesta virológica rápida (RVR) a las cuatro semanas predice una respuesta virológica sostenida (VRS), aunque no todos los pacientes con RVR alcanzan una RVS. Se investigaron las re-laciones entre esteatosis hepática, nivel de ácido ribonuclei-co (ARN) del VHC, recidiva y RVR en un ensayo controlado aleatorizado de fase 3 en 932 pacientes infectados por los ge-notipos 2 (n = 427) o 3 (n = 505) del VHC que recibieron 24 semanas de terapia con interferón alfa (IFN-α). Métodos: En los pacientes con RVR (ARN del VHC < 43 UI/ml), la presencia de RVS se modeló utilizando regresión logística multivariante como función de la edad, el sexo, el peso, el índice de masa corporal, la resistencia a la insulina, la estea-tosis y los niveles de γ-glutamiltransferasa, alanina amino-transferasa, fibrosis hepática y ARN del VHC basal.Resultados: Las tasas de RVR, RVS y recidiva en los pacien-tes con el genotipo 3 de VHC fueron del 79,6, el 79,2 y el 15,6 %, respectivamente; las tasas correspondientes en los pacientes con el genotipo 2 fueron del 86,7, el 84,3 y el 10,1 %. Una RVR tenía un alto valor predictivo para RVS en los pacientes con los genotipos 2 (88,9 %) y 3 (88,1 %) del VHC. Los predictores independientes más fidedignos de recidiva en los pacientes con el genotipo 3 y RVR fueron la esteatosis (odds ratio: 3,0; p = 0,003) y un nivel de ARN del VHC ≥ 400.000 UI/ml (odds ratio: 2,5; p = 0,04). Las tasas de recidiva en los pacientes con esteatosis fueron del 17,4 y el 20,9 % para niveles basales ba-jos y altos de ARN del VHC, respectivamente; las tasas co-rrespondientes en los pacientes sin esteatosis fueron del 2,5 y el 8,8 %. Conclusiones: La esteatosis se asoció a tasas significativa-mente mayores de recidiva, con independencia de la carga viral, en pacientes infectados por el genotipo 3 del VHC que tuvieron una RVR. Se requieren nuevos estudios para deter-minar si duraciones más largas del tratamiento son efectivas en los pacientes con RVR y estos factores de riesgo.

La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es un problema de salud mundial con una prevalencia estima-

da del 2 %, lo que supone unos 120-130 millones de personas1. Existe una variación geográfica significativa en la prevalencia y la

distribución de los genotipos de VHC. Aunque el genotipo 1 pre-domina en Europa, Norteamérica, Sudamérica y Japón, el geno-tipo 3 representa el 35-55 % de las infecciones crónicas por VHC en regiones como el subcontinente indio, el Sudeste Asiático y Australasia2,3. En comparación con otros genotipos, el genotipo 3 también se asocia a una mayor incidencia de esteatosis hepática y progresión rápida de la fibrosis hepática2,4-6. Además, las terapias antivirales emergentes de acción directa, como el telaprevir, pare-cen tener una eficacia reducida en el genotipo 3, lo que indica que el interferón alfa pegilado (Peg-IFN-α) y la ribavirina probable-mente siguen constituyendo el tratamiento estándar por ahora. La terapia recomendada actualmente para los genotipos 2 o 3 es de 24 semanas de Peg-IFN-α y una dosis fija de ribavirina (800 mg/dl). Aunque las tasas de respuesta virológica sostenida (RVS) para los genotipos 2 y 3 (intervalo: 70-85 %) son mayores que para el genotipo 1, las tasas observadas para el genotipo 3 son unifor-memente más bajas que para el genotipo 27-11. Para adaptar la terapia, se ha examinado una duración más corta del tratamien-to (12-16 semanas), pero se ha registró un incremento en las ta-sas de recidiva, sobre todo en los pacientes que no alcanzan una respuesta virológica rápida (RVR) a las cuatro semanas8-10. En cambio, la prolongación del tratamiento y la administración de ribavirina según el peso pueden ser beneficiosas en los pacientes con infección por genotipo 3 que no presentan una RVR12-14. Sin embargo, muy pocos estudios han tenido una potencia suficiente para valorar por separado los factores virales y del huésped que se asocian a recidiva en los pacientes con los genotipos 2 y 315.

El genotipo 3 del VHC se asocia a la presencia de esteatosis hepática, con tasas de hasta el 70 %, que son siempre superio-res a las descritas en otros genotipos4. El impacto de la esteatosis subyacente sobre los resultados del tratamiento según el genoti-po se ha explorado en diversos estudios, con hallazgos variables. Diversos estudios han sugerido que no hay una asociación entre esteatosis y RVS en el genotipo16,17, especialmente cuando se con-sideran los niveles de ARN del VHC18 o la resistencia a la insuli-

Abreviaturas empleadas en este artículo: F: estadio de fibrosis; GGT: γ-glutamiltransferasa; IC: intervalo de confianza; IFN: interferón; IMC: índice de masa corporal; LSN: límite superior de la normalidad; OR: odds ratio; RVR: respuesta virológica rápida; RVS: respuesta virológica sostenida; VHC: virus de la hepatitis C.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - NúM. 3 - 2011SHAH & COLS.48

de la homeostasis [HOMA-RI] > 2), y esteatosis como variable dicotómica (grado ≥ 1 o > 5 % de grasa). Cuando se añadieron al modelo los efectos del grupo de tratamiento, estos resultados permanecieron invariables. Por lo tanto, para el análisis se utili-zaron los datos agregados de cada uno de los tres grupos. Todos los valores de p presentados son bilaterales; para todos los análi-sis se utilizó un nivel de significación de p < 0,05. Todos los aná-lisis se llevaron a cabo con el programa informático estadístico SAS 9 (SAS Institute, Inc., Cary, Carolina del Norte, Estados Uni-dos), y se refieren a la población que se pretendía tratar (análisis por intención de tratar).

Demografía de los pacientes

En la tabla 1 se presentan las características de la pobla-ción a estudio, según el genotipo de VHC. La mayoría de los pacien-tes con el genotipo 3 eran caucásicos (75 %), mientras que los pacientes asiáticos constituían casi la mitad de la población con el genotipo 2 (44 %). Los pacientes con el genotipo 3 eran predo-minantemente varones (63 %) y más jóvenes que los que tenían el genotipo 2 (media de edad ± desviación estándar [DE]: 40,4 ± 10 frente a 49,3 ± 10,8 años; p < 0,001). Como era de esperar, ha-bía una mayor prevalencia de esteatosis hepática en el genotipo 3 que en el genotipo 2 (46 frente a 27 %; p < 0,001). Aunque el peso corporal era mayor entre los pacientes con el genotipo 3 en com-paración con el genotipo 2 (media ± DE: 75,8 ± 17,1 frente a 72,8 ± 17,9 kg; p = 0,01), no había diferencias entre los genotipos en el IMC ni en el HOMA-RI. Los dos genotipos eran similares por lo que respecta a carga viral basal (media ± DE: 6,0 ± 0,9 log10 UI/ml para ambos genotipos) y presencia de F3-F4 (11-12 %).

Resultados

Respuesta virológica

En la figura 1A se muestran las tasas de respuesta viroló-gica (RVR, RVS y recidiva) en todos los pacientes. En conjunto, las tasas de RVS fueron menores en los pacientes con el genotipo 3 de VHC que en los portadores del genotipo 2 (79,2 frente a 84,3 %; p = 0,04); esto fue debido a las menores tasas de RVR en el geno-tipo 3 que en el 2 (79,6 frente a 86,7 %; p = 0,004). Así mismo, las tasas de recidiva fueron más altas con el genotipo 3 que con el genotipo 2 (15,6 frente a 10,1 %; p = 0,001). Las tasas de RVS en los pacientes con RVR fueron altas en los pacientes con ambos genotipos (88,9 y 88,1 % para los genotipos 2 y 3, respectivamen-te; figura 1B).

Predictores independientes de recidiva

Presentaron una RVR 402 pacientes con el genotipo 3 de VHC. El modelo multivariante en estos pacientes indicó que la esteatosis hepática (> 5 %) era el predictor independiente más fidedigno de recidiva (odds ratio [OR]: 3,0; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,5-6,1; p = 0,003; figura 2A). Otros predictores eran un nivel de ARN del VHC ≥ 400.000 UI/ml (OR: 2,5; IC del 95 %: 1,0-6,3; p = 0,04), IMC ≥ 30 (OR: 2,2; IC del 95 %: 1,0-4,8; p = 0,04), edad ≥ 45 años (OR: 2,2; IC del 95 %: 1,2-4,2; p = 0,02) y GGT >

na19. No obstante, otros informes han indicado que la ausencia de esteatosis es un predictor significativo de RVS en tales pacientes7. Esto puede ser debido a diferencias entre las cohortes en cuan-to a gradación y prevalencia de la esteatosis, regímenes de trata-miento o umbrales de ARN del VHC, o bien al hecho de que no se hayan considerado ciertos factores metabólicos del huésped, como la resistencia a la insulina. Cabe señalar, sin embargo, que la asociación de esteatosis con RVS en los genotipos 2 y 3 no se ha establecido claramente. La finalidad del presente estudio era examinar con mayor profundidad la interrelación entre esteato-sis, niveles de ARN del VHC y recidiva en el contexto de una RVR en una cohorte bien caracterizada de pacientes con genotipos 2 o 3 del VHC inscritos en un ensayo de fase 3.

Materiales y métodos

Diseño del estudio

En total, se reclutaron en el estudio a 932 pacientes no tratados anteriormente (naïves) que presentaban infección cró-nica por los genotipos 2 (n = 427) o 3 (n = 505) del VHC. El estu-dio era un ensayo mundial de fase 3, aleatorizado y con control activo (ACHIEVE-2/3; http://ClinicalTrials.gov, identificador NCT00411385), diseñado para comparar albinterferón alfa-2b con Peg-IFN-α-2a (Pegasys; Hoffman-La Roche, Inc., Nutley, Nueva Jersey, Estados Unidos), más ribavirina en una dosis fija de 800 mg/dl (Ribasphere; Three Rivers Pharmaceuticals, Wa-rrendale, Pennsylvania, Estados Unidos), durante 24 semanas20. El diseño del estudio, los criterios de inclusión y exclusión y los resultados finales ya se han descrito anteriormente20. Los niveles de ARN del VHC se valoraron mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (CE-marked COBAS Ampliprep/CO-BAS TaqMan HCV Test, Roche Diagnostics, Basilea, Suiza). El lí-mite de cuantificación de este análisis era de 43 UI/ml, y el límite de detección, de 15 UI/ml (pruebas realizadas por LabCorp, Ra-ritan, Nueva Jersey, Estados Unidos). El criterio primario de efi-cacia fue la RVS, definida como un nivel de ARN del VHC < 15 UI/ml en la semana 48. La RVR se definió como un nivel de ARN del VHC < 43 UI/ml en la semana 4.

Un histopatólogo central evaluó a ciegas las biopsias hepáti-cas percutáneas pretratamiento para determinar el estadio de fi-brosis Metavir (F), la actividad inflamatoria Metavir y el grado de esteatosis hepática. La esteatosis se clasificó como el porcentaje de hepatocitos que contenían gotitas adiposas macrovesiculares: grado 0, 0-5 %; grado 1, 6-30 %; grado 2, 31-60 %, y grado 3, ≥ 61 %.

Métodos estadísticos

La presencia de recidiva se modeló mediante regresión logística multivariante, aplicando un planteamiento de elimi-nación retrógrada. Los predictores potenciales predefinidos en el plan de análisis del estudio eran: sexo; peso ≥ 75 kg; índi-ce de masa corporal (IMC) ≥ 30; edad ≥ 45 años; alanina ami-notransferasa > 1,5 × el límite superior de normalidad (LSN); γ-glutamiltransferasa (GGT) ≤ LSN; fibrosis avanzada (F3-F4); región asiática frente al resto del mundo; ARN del VHC basal ≥ 400.000 UI/ml; resistencia a la insulina (modelo de evaluación

ORIGINAL ARTICLES LA ESTEATOSIS ES UN PREDICTOR INDEPENDIENTE DE RECIDIVA DESPUéS DE RESPUESTA VIROLóGICA RáPIDA EN PACIENTES CON EL GENOTIPO 3 DEL VHC

49

LSN (OR: 2,1; IC del 95 %: 1,1-4,1; p = 0,03). En los 103 pacientes con el genotipo 3 sin RVR, la F3-F4 (OR: 7,6; IC del 95 %: 1,6-35,8; p = 0,01) y la edad ≥ 45 años (OR: 2,4; IC del 95 %: 1,0-5,7; p = 0,04) fueron los predictores independientes de recidiva (figura 2B).

Dada la importancia de la esteatosis hepática como predictor de recidiva en los pacientes con el genotipo 3 de VHC y una RVR, en este subgrupo se examinó la asociación de los factores basales con esteatosis (figura 3). Un nivel basal elevado de ARN del VHC fue el predictor más potente de esteatosis (OR: 6,3; IC del 95 %: 3,6-10,8; p < 0,001). Otros factores asociados a esteatosis eran un nivel basal elevado de alanina aminotransferasa (OR: 2,5; IC del 95 %: 1,6-4,0), peso > 75 kg (OR: 2,2; IC del 95 %: 1,4-3,5) y edad ≥ 45 años (OR: 1,9; IC del 95 %: 1,2-3,1). Cuando el modelo mul-tivariante se amplió a todos los pacientes con el genotipo 3 (con independencia del estado de RVR), estos predictores permanecie-ron invariables.

Conviene destacar que, aunque la carga viral era el predictor más potente de esteatosis hepática, la esteatosis siguió siendo el predictor independiente más fidedigno de recidiva después de que se controlaran la carga viral y otros factores. Entre los pa-cientes con el genotipo 3 de VHC, RVR y un nivel basal bajo de

Tabla 1. Características basales de los pacientes con infección crónica por los genotipos 2 o 3 del virus de la hepatitis C

Genotipo 2 (n = 427)

Genotipo 3 (n = 505)

Valor de pa

Sexo, n (%) 0,004 Masculino 228 (53) 317 (63) Femenino 199 (47) 188 (37)Raza, n (%) < 0,001 Caucásica 211 (49) 377 (75) Asiática 187 (44) 116 (23) Negra/ascendencia

africana 13 (3) 4 (1)

Otras 16 (4) 8 (2)Edad, años Media ± DE 49,3 ± 10,8 40,4 ± 10,0 < 0,001 < 45, n (%) 128 (30) 317 (63) < 0,001 ≥ 45, n (%) 299 (70) 188 (37)Peso Media ± DE, kg 72,8 ± 17,9 75,8 ± 17,1 0,01 < 75 kg, n (%) 269 (63) 263 (52) < 0,001 ≥ 75 kg, n (%) 158 (37) 242 (48)IMC Media ± DE 26,1 ± 5,0 26,0 ± 4,9 0,79 < 30, n (%) 340 (80) 410 (81) 0,55 ≥ 30, n (%) 87 (20) 95 (19)HOMA-RI n = 362 n = 402 Media ± DE 3,0 ± 2,8 3,4 ± 4,5 0,12 Resistentes a

insulina, n (%)b178 (49) 209 (52) 0,44

Esteatosis, n (%)c 115 (27) 232 (46) < 0,001ALT, n (%) > 1,5 × LSN 187 (44) 285 (56) < 0,001 ≥ 1,5 × LSN 240 (56) 220 (44)GGT, n (%) ≤ LSN 328 (77) 363 (72) 0,087 > LSN 99 (23) 142 (28) -ARN del VHC Media ± DE, log10,

UI/ml6,0 ± 0,9 6,0 ± 0,9 0,96

≥ 400.000 UI/ml, n (%)

302 (71) 347 (69) 0,51

< 400,000 UI/ml, n (%)

125 (29) 158 (31)

Fibrosis n = 424 n = 498 F3-F4, n (%) 50 (12) 54 (11) 0,65 F0-F2, n (%) 374 (88) 444 (89)

a Valor de p bilateral para la comparación de genotipos, derivado de la prueba de la t o de la χ2 de Pearson.b Definido como HOMA-RI > 2.c Definida como un grado de adiposidad > 5 % en la biopsia basal o una puntuación HOMA-RI > 4,5 y un nivel de triglicéridos > 180 mg/dl si no se disponía de datos de la biopsia.ALT: alanina aminotransferasa; ARN: ácido ribonucleico; DE: desvia-ción estándar; HOMA-RI: resistencia a la insulina según el modelo evaluación de la homeostasis; LSN: límite superior de la normalidad.; VHC: virus de la hepatitis C.

Figura 1. Tasas de respuesta virológica en los genotipos (Gt) 2 y 3. A) Tasas de respuesta virológica rápida (RVR) en la semana 4, respuesta virológica sostenida (RVS) y recidiva. B) Tasas de RVS en los pacientes con y sin RVR.

Sin RVR RVR

Pac

ient

es c

on re

spue

sta

(%)

RV

S (%

)

100

80

60

40

20

0

100

80

60

40

20

0

Gt 2 (n = 427)

Gt 3 (n = 505)86,7

79,684,3

79,2

10,115,6

RVR RVS Recidiva

Gt 2

Gt 3

54,4

88,9

44,7

88,1

n = 57 n = 103 n = 370 n = 402


mayor proporción de pacientes asiáticos, tal como se ha indicado anteriormente20. La mayoría de los pacientes de este grupo (n = 54; 95 %) tenía un nivel basal de ARN del VHC elevado.

DiscusiónEste estudio de una gran cohorte bien caracterizada de

pacientes con infección crónica por los genotipos 2 y 3 del VHC aporta la primera evidencia de que la esteatosis hepática aumen-ta significativamente el riesgo de recidiva, con independencia de los niveles de ARN del VHC, en los pacientes con el genotipo 3 que alcanzan una RVR con regímenes a base de IFN. En los pa-cientes con el genotipo 2 y RVR, los niveles más altos de ARN del VHC y el peso corporal se asociaron a recidiva. La resistencia a la insulina no se asoció a recidiva en los pacientes con los genotipos 2 o 3, fuera cual fuera su estado de RVR. Conforme evoluciona la terapia individualizada –o guiada por la respuesta– para los

ARN del VHC, las tasas de recidiva fueron del 17,4 y el 2,5 % en los pacientes con y sin esteatosis, respectivamente (p = 0,003; figura 4); las cifras correspondientes con un nivel basal elevado de ARN del VHC fueron del 20,9 y el 8,9 %, respectivamente (p = 0,008). Estos datos sugieren que, con independencia de la carga viral, la esteatosis es importante para predecir tasas elevadas de recidiva.

En la figura 5 se muestran los predictores de recidiva en los pa-cientes con el genotipo 2 de VHC. Entre los 370 pacientes con el genotipo 2 que alcanzaron una RVR, los predictores más poten-tes de recidiva fueron un nivel basal de ARN del VHC ≥ 400.000 UI/ml (OR: 2,5; IC del 95 %: 1,1-5,8; p = 0,036) y un peso ≥ 75 kg (OR: 2,5; IC del 95 %: 1,3-4,8; p = 0,007). En los 57 pacientes con el genotipo 2 sin RVR, el único predictor significativo de fracaso de la RVS fue un IMC ≥ 30 (OR: 5,2; IC del 95 %: 1,5-17,7; p = 0,009). Por otra parte, las tasas de RVS fueron significativamente ma-yores en estos pacientes con un IMC < 30 que en los que tenían un IMC ≥ 30 (67 frente a 28 %; p = 0,006). Esto puede reflejar la

Figura 2. Predictores independientes de recidiva en los pacientes con el genotipo 3 de VHC, (A) con y (B) sin respuesta virológica rápida (RVR)

ARN: ácido ribonucleico; GGT: γ-glutamiltransferasa; IC: intervalo de confianza; IMC: índice de masa corporal; LSN: límite superior de la normalidad; VHC: virus de la hepatitis C.

Esteatosis frente a no esteatosis

ARN del VHC ≥ frente a < 400.000 UI/ml

IMC ≥ frente a < 30 kg/m2

Edad ≥ frente a < 45 años

GGT > frente a ≤ LSN

p = 0,003

p = 0,042

p = 0,040

p = 0,017

p = 0,028

–2 –1 0 1 2 3 4 5 6 7 8Odds ratio ajustada (IC del 95 %)

F3-4 frente a < F3-4


p = 0,011

p = 0,045

–2 –1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Odds ratio ajustada (IC del 95 %)

Figura 3. Predictores independientes de esteatosis hepática en los pacientes con el genotipo 3 del VHC que alcanzaron respuesta virológica rápida.

ALT: alanina aminotransferasa; ARN: ácido ribonucleico; IC: intervalo de confianza; LSN: límite superior de normalidad; VHC: virus de la hepatitis C.


ALT > frente a ≤ 1,5 LSN

Peso ≥ frente a < 75 kg


p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p = 0,008

–2 –1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Odds ratio ajustada (IC del 95 %)

ORIGINAL ARTICLES LA ESTEATOSIS ES UN PREDICTOR INDEPENDIENTE DE RECIDIVA DESPUéS DE RESPUESTA VIROLóGICA RáPIDA EN PACIENTES CON EL GENOTIPO 3 DEL VHC

51

con genotipos distintos del 316,17,24. Esto sugiere que los mecanismos patogénicos subyacentes de la esteatosis difieren entre el genoti-po 3 y otros genotipos, y puede influir en la respuesta a la terapia basada en IFN. La esteatosis en el genotipo 3, en comparación con otros genotipos, se asocia a ARN del VHC intrahepático25 y a una mayor diversidad de cuasiespecies26. Este estudio demostró, sin embargo, que los niveles de ARN del VHC tenían un impacto limitado sobre la tasa de recidiva en los pacientes con esteatosis. Se están investigando activamente las interacciones entre el ge-notipo 3 del VHC y las vías de señalización del huésped que afec-tan a la respuesta a la terapia y/o tienen un impacto en la fibrosis y esteatosis hepáticas. Los presuntos mecanismos consisten en una alteración de la señalización del IFN-α y de las citocinas y hormonas intestinales que se asocian a la respuesta virológica en el genotipo 327,28. Recientemente, se han implicado en la respues-ta a la terapia basada en IFN29 varios polimorfismos de un solo nucleótido en un bloque de desequilibrio de ligamiento (linkage) que abarca dos genes de IFNλ y codifican el IFNλ2 de tipo III (IL28A) y el IFNλ3 (IL28B). El polimorfismo de un solo nucleó-tido «respondedor» en IL28B se ha asociado a mayores niveles de GGT y, posiblemente, a esteatosis hepática30. Aunque en el pre-sente estudio los niveles elevados de GGT fueron un predictor de recidiva en los pacientes con genotipo 3 y RVR, no hubo una asociación independiente de GGT con esteatosis en tales pacien-tes. Además, los polimorfismos de IL28B se asocian a menores respuestas endógenas a IFN, niveles más altos de lípidos en los genotipos distintos del 331 y consecución de RVS en pacientes sin RVR con genotipos distintos del 2 y el 332. Así pues, es impro-bable que los polimorfismos de IL28B expliquen por sí solos las complejas asociaciones huésped-virus entre esteatosis y respues-tas tempranas y tardías a IFN en el genotipo 3, que dan lugar a recidiva después de RVR. Se ha demostrado que polimorfismos en otros genes del huésped –como la proteína 3 que contiene el dominio de fosfolipasa similar a patatina o la adiponutrina– in-fluyen en el grado de fibrosis y esteatosis en pacientes con infec-

genotipos 2 y 3, estos datos subrayan la necesidad de un enfoque integral que tenga en cuenta el genotipo, el estado de RVR y la esteatosis al considerar el acortamiento o la prolongación de la te-rapia para un paciente determinado.

Varios estudios han demostrado que la RVR siempre es un de-terminante importante de la RVS en los pacientes con los genoti-pos 2 o 3 del VHC10,21-23. La observación más notable del presente estudio fue la elevada tasa de recidiva a pesar de que los pacientes con el genotipo 3 alcanzaran la RVR, así como la alta tasa de es-teatosis hepática fuera cual fuera el nivel basal de ARN del VHC. Diversos estudios han indicado que la esteatosis solo es un pre-dictor independiente de la respuesta virológica en los pacientes

Figura 4. Tasas de recidiva en los pacientes con el genotipo 3 del VHC y respuesta virológica rápida (RVR), según la carga viral (CV) basal y la esteatosis hepática.

Esteatosis Sin esteatosis

Rec

idiv

a (%

)

25

20

15

10

5

0

CV baja

CV alta17,4

20,9

2,5

8,8

n = 23 n = 148 n = 118 n = 113

Figura 5. Predictores independientes de recidiva en los pacientes con el genotipo 2 del VHC, (A) con y (B) sin respuesta viroló-gica rápida (RVR).

ARN: ácido ribonucleico; IC: intervalo de confianza; IMC: índice de masa corporal; VHC: virus de la hepatitis C.


Peso ≥ frente a < 75 kg

p = 0,036

p = 0,007

p = 0,009

–2 –1 0 1 2 3 4 5 6 7Odds ratio ajustada (IC del 95 %)

IMC ≥ frente a < 30 kg/m2

–4 –2 0 2 4 6 8 10 12 14 26 18 20Odds ratio ajustada (IC del 95 %)


17. Patton HM, Patel K, Behling C, et al. The impact of steatosis on disease progression and early and sustained treatment respon-se in chronic hepatitis C patients. J Hepatol 2004;40:484–490.

18. Rodriguez-Torres M, Govindarajan S, Diago M, et al. Hepatic stea-tosis in patients with chronic hepatitis C virus genotype 2 or 3 does not affect viral response in patients treated with peginterfe-ron alpha-2a (40kD) (Pegasys) plus ribavirin (Copegus) for 16 or 24 weeks. Liver Int 2009;29:237–241.

19. Poustchi H, Negro F, Hui J, et al. Insulin resistance and response to therapy in patients infected with chronic hepatitis C virus ge-notypes 2 and 3. J Hepatol 2008;48:28–34.

20. Nelson DR, Benhamou Y, Chuang WL, et al. Albinterferon Alfa-2b was not inferior to pegylated interferon in a randomized trial of patients with chronic hepatitis C virus genotype 2 or 3. Gastroen-terology 2010;139:1267–1276.

21. Mangia A, Minerva N, Bacca D, et al. Determinants of relapse af-ter a short (12 weeks) course of antiviral therapy and retreatment efficacy of a prolonged course in patients with chronic hepatitis C virus genotype 2 or 3 infection. Hepatology 2009;49:358–363.

22. Lagging M, Langeland N, Pedersen C, et al. Randomized compa-rison of 12 or 24 weeks of peginterferon alpha-2a and ribavirin in chronic hepatitis C virus genotype 2/3 infection. Hepatology 2008;47:1837–1845.

23. Dalgard O, Bjøro K, Ring-Larsen H, et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. Hepatology 2008;47:35–42.

24. Negro F, Clément S. Impact of obesity, steatosis and insulin re-sistance on progression and response to therapy of hepatitis C. J Viral Hepat 2009;16:681–688.

25. Rubbia-Brandt L, Quadri R, Abid K, et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3. J Hepatol 2000;33:106–115.

26. Asselah T, Martinot M, Cazals-Hatem D, et al. Hypervariable re-gion 1 quasispecies in hepatitis C virus genotypes 1b and 3 infected patients with normal and abnormal alanine aminotrans-ferase levels. J Viral Hepat 2002;9:29–35.

27. Pazienza V, Clément S, Pugnale P, et al. The hepatitis C virus core protein of genotypes 3a and 1b downregulates insulin receptor substrate 1 through genotype-specific mechanisms. Hepatology 2007;45:1164–1171.

28. Zografos TA, Liaskos C, Rigopoulou EI, et al. Adiponectin: a new independent predictor of liver steatosis and response to IFN-alpha treatment in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2008;103:605–614.

29. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461:399–401.

30. Abe H, Ochi H, Maekawa T, et al. Common variation of IL28 affects gamma-GTP levels and inflammation of the liver in chronically in-fected hepatitis C virus patients. J Hepatol 2010;53:439–443.

31. Li JH, Lao XQ, Tillmann HL, et al. Interferon-lambda genotype and low serum low-density lipoprotein cholesterol levels in patients with chronic hepatitis C infection. Hepatology 2010;51:1904–1911.

32. Mangia A, Thompson AJ, Santoro R, et al. An IL28B polymor-phism determines treatment response of hepatitis C virus geno-type 2 or 3 patients who do not achieve a rapid virologic respon-se. Gastroenterology 2010;139:821–827.

33. Cai T, Dufour JF, Muellhaupt B, et al. Viral genotype-specific role of PNPLA3, PPARG, MTTP and IL28B in hepatitis C virus-associa-ted steatosis. J Hepatol 2011 Jan 12. [Epub ahead of print].

34. Valenti L, Rumi M, Galmozzi E, et al. Patatin-like phospholipase domain-containing 3 I148M polymorphism, steatosis, and liver damage in chronic hepatitis C. Hepatology 2011;53:791–799.

ción crónica por VHC, y deberían explorarse con mayor detalle en el contexto de la respuesta a la terapia33,34.

Este estudio sugiere que los pacientes con el genotipo 3 de VHC y esteatosis hepática que alcanzan una RVR tienen tasas más altas de recidiva. Aunque la biopsia se considera innecesaria en los geno-tipos 2 y 3, no hay alternativas simples que permitan valorar con precisión la esteatosis, que parece ser un determinante importante de la recidiva en los pacientes con genotipo 3 y RVR. Se han pla-nificado estudios para evaluar con mayor profundidad el papel de las citocinas inmunorreguladoras y otras respuestas del huésped-virus en pacientes con genotipo 3 y cargas virales elevadas que al-canzan una RVR y luego recidivan con o sin esteatosis.

Referencias bibliográficas 1. Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis

C virus infection. Lancet Infect Dis 2005;5:558–567. 2. Hissar SS, Goyal A, Kumar M, et al. Hepatitis C virus genoty-

pe 3 predominates in North and Central India and is associa-ted with significant histopathologic liver disease. J Med Virol 2006;78:452–458.

3. Lee CM, Lu SN, Hung CH, et al. Hepatitis C virus genotypes in southern Taiwan: prevalence and clinical implications. Trans R Soc Trop Med Hyg 2006;100:767–774.

4. Asselah T, Rubbia-Brandt L, Marcellin P, et al. Steatosis in chronic hepatitis C: why does it really matter? Gut 2006;55:123–130.

5. Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol 2009;51:655–666.

6. Adinolfi LE, Utili R, Andreana A, et al. Serum HCV RNA levels corre-late with histological liver damage and concur with steatosis in pro-gression of chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 2001;46:1677–1683.

7. Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol 2004;40:993–999.

8. Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs. 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005;352:2609–2617.

9. von Wagner M, Huber M, Berg T, et al. Peginterferon-alpha-2a (40kD) and ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with genotype 2 or 3 chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005;129:522–527.

10. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007;357:124–134.

11. Andriulli A, Mangia A, Iacobellis A, et al. Meta-analysis: the outco-me of anti-viral therapy in HCV genotype 2 and genotype 3 in-fected patients with chronic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:397–404.

12. Aghemo A, Rumi MG, Soffredini R, et al. Impaired response to in-terferon-alpha2b plus ribavirin in cirrhotic patients with genotype 3a hepatitis C virus infection. Antivir Ther (Lond) 2006;11:797–802.

13. Jacobson IM, Brown RS Jr, Freilich B, et al. Peginterferon alfa-2b and weight-based or flat-dose ribavirin in chronic hepatitis C pa-tients: a randomized trial. Hepatology 2007;46:971–981.

14. Mangia A, Dalgard O, Minerva N, et al. Ribavirin dosage in pa-tients with HCV genotypes 2 and 3 who completed short thera-py with peg-interferon alpha-2b and ribavirin. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1346–1353.

15. Mangia A. Individualizing treatment duration in hepatitis C virus genotype 2/3-infected patients. Liver Int 2011;31:36–41.

16. Poynard T, Ratziu V, McHutchison J, et al. Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology 2003;38:75–85.


ABSTRACTS

Certolizumab pegol para la enfermedad de Crohn activa: un ensayo aleatorizado controlado con placeboWilliam J. Sandborn, Stefan Schreiber, Brian G. Feagan, Paul Rutgeerts, Ziad H. Younes, Ralph Bloomfield, Geoffroy Coteur, Juan Pablo Guz-mán, Geert R. D’Haens. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:670-8.

Contexto y objetivos: Certolizumab pegol (CZP) es un fragmen-to Fab’ conjugado-pegilado contra el factor de necrosis tumoral (TNF). Se requieren datos adicionales sobre la eficacia de la terapia de inducción con CZP en la enfermedad de Crohn (EC) activa. Mé-todos: Se evaluó en un ensayo controlado con placebo la eficacia de la terapia con CZP en 439 adultos con EC entre moderada y grave que nunca habían recibido terapia anti-TNF (naïves). Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para que recibieran CZP (400 mg por vía subcutánea) o placebo en las semanas 0, 2 y 4. El criterio de valoración primario fue la remisión clínica en la semana 6. Re-sultados: En la semana 6, las tasas de remisión clínica en los gru-pos con CZP y con placebo fueron del 32 y el 25 %, respectivamente (p = 0,174). Las tasas de remisión en las semanas 2 y 4 en los grupos con CZP y con placebo fueron del 23 y el 16 % (p = 0,033) y del 27 y el 19 % (p = 0,063), respectivamente. Las tasas de respuesta clínica en las semanas 2, 4 y 6 en los grupos con CZP y con placebo fueron del 33 y el 20 % (p = 0,001), el 35 y el 26 % (p = 0,024) y el 41 y el 34 % (p = 0,179), respectivamente. En la semana 6, el CZP produjo tasas significativamente mayores de remisión clínica en los pacientes con concentraciones elevadas de proteína C reactiva (≥ 5 mg/l) en el mo-mento de la inscripción. Se desarrollaron efectos adversos graves en el 5 y el 4 % de los pacientes en los grupos con CZP y con placebo, res-pectivamente. Conclusiones: El criterio de valoración primario no alcanzó significación estadística. Se observaron diferencias significa-tivas entre CZP y placebo en los pacientes que tenían concentracio-nes elevadas de proteína C reactiva cuando iniciaron el estudio. Los futuros ensayos clínicos deberían hacer hincapié en el tratamiento de pacientes que tengan evidencia objetiva de inflamación además de síntomas de enfermedad activa.

La enterografía por tomografía computarizada detecta cambios en la pared intestinal y efectos del tratamiento en pacientes con enfermedad de CrohnDavid H. Bruining, Edward V. Loftus Jr, Eric C. Ehman, Hassan A. Siddiki, Douglas L. Nguyen, Jeff L. Fidler, James E. Huprich, Ja-

yawant N. Mandrekar, William S. Harmsen, William J. Sandborn, Joel G. Fletcher. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:679-83.

Contexto y objetivos: El uso de la enterografía por tomogra-fía computarizada (ETC) en los pacientes con enfermedad de Crohn está aumentando. Sin embargo, se dispone de pocos datos sobre cómo cambian los parámetros radiológicos de enfermedad activa durante el tratamiento con infliximab, y si estos cambios se corresponden con los síntomas, biomarcado-res séricos o aspecto endoscópico. Métodos: Realizamos un estudio retrospectivo de pacientes con enfermedad de Crohn que habían sido sometidos a ETC seriadas mientras recibían infliximab. Se consideró que las lesiones habían mejorado si disminuía su intensificación o longitud sin empeoramiento de otros parámetros. Los pacientes fueron agrupados en función de que mostraran respuesta (mejoría en todas las lesiones), respuesta parcial (mejoría en algunas lesiones) o ausencia de res-puesta (empeoramiento o sin cambios en todas las lesiones). Se identificó a 63 pacientes (47 % mujeres), con una edad me-diana de 37,7 años; la duración mediana de la enfermedad era de 7,6 años, y el tiempo mediano entre el momento basal y la primera ETC de seguimiento era de 356 días (rango intercuar-tílico: 215-630). Resultados: De las 105 lesiones, 52 (49,5 %) mejoraron, 11 (10,5 %) permanecieron invariables y 42 (40,0 %) empeoraron. Por pacientes, 28 (44,4 %) respondieron, 12 (19,0 %) tu-vieron una respuesta parcial y 23 (36,5 %) no respondieron. Hubo una concordancia mala o regular entre la respuesta radiológica y los síntomas, el aspecto endoscópico y los nive-les de proteína C reactiva en el momento de la segunda ETC (κ = 0,26, 0,07 y 0,30, respectivamente). Conclusiones: Se ob-servó mejoría radiológica en el 63,4 % de los pacientes con enfer-medad de Crohn que recibieron terapia con infliximab, a pesar de que el diseño del estudio probablemente estaba sesgado ha-cia la ausencia de respuesta. La concordancia entre la respues-ta radiológica y los síntomas clínicos, biomarcadores séricos o aspecto endoscópico no fue buena. La ETC podría utilizarse como modalidad complementaria para identificar cicatrización mural o inflamación no detectadas con otros métodos.

Características clínicas, tratamiento y supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal, con o sin enfermedad inflamatoria intestinalRaja Affendi Raja Ali, Cara Dooley, Harry Comber, John Newell, Lau-rence John Egan. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:584-9.

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - NúM. 3 - 201154

perior (≥ 5 veces por encima de lo normal); una biopsia hepática que indicara hepatitis de interfase grave y niveles de inmunoglo-bulina G dos o más veces por encima de lo normal. Resultados: Solo seis pacientes con CBP (1 %) cumplían los criterios de París de síndrome de solapamiento. Si hubiéramos incluido a nueve pacientes con CBP que no cumplían los criterios de París pero que tenían resultados en las pruebas de enzimas hepáticas y los análisis de biopsia hepática que indicaban mejoría después del tratamiento con prednisona, la prevalencia habría sido de 15 (2,8 %). Esta cifra se sitúa en el extremo inferior del rango de prevalencia descrito anteriormente para el síndrome de solapamiento CBP-HAI (2-20 %). Conclusiones: La prevalencia del síndrome de so-lapamiento CBP-HAI varía entre los centros médicos. Propone-mos que, si se modifica la definición del síndrome para incluir a los pacientes con respuesta inequívoca a la prednisona a pesar de no cumplir los criterios de París, esto mejoraría el tratamiento de los pacientes.

La presión portal predice el resultado y la seguridad de la terapia antiviral en los pacientes cirróticos con infección por el virus de la hepatitis CThomas Reiberger, Karoline Rutter, Arnulf Ferlitsch, Berit Anna Pa-yer, Harald Hofer, Sandra Beinhardt, Michael Kundi, Peter Ferenci, Alfred Gangl, Michael Trauner, Markus Peck-Radosavljevic. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:602-8.

Contexto y objetivos: Hay pocos datos sobre la eficacia y la se-guridad de la terapia antiviral en los pacientes con cirrosis rela-cionada con el virus de la hepatitis C (VHC), en especial sobre el impacto de la hipertensión portal. Métodos: Valoramos el gradiente de presión hepatovenosa (GPHV), la rigidez hepática (elastografía transitoria) y polimorfismos del gen de la interleu-cina 28B (IL-28B) (rs12979860) en 90 pacientes cirróticos con infección por VHC (82 % de los genotipos 1 o 4) antes de terapia antiviral con interferón pegilado y ribavirina. Se evaluaron la efi-cacia y la seguridad. Resultados: Las tasas de respuesta virológica sostenida fueron significativamente menores en los pacientes con hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS; GPHV ≥ 10 mmHg; n = 50) que en los pacientes sin HPCS (GPHV < 10 mmHg; n = 40): 14 frente a 51 % (p = 0,0007). El 79 y el 83 % de los pacientes con y sin HPCS, respectivamente, recibieron más del 80 % de la dosis planificada (p = 0,647). El valor predictivo del GPHV (área bajo la curva [ABC]: 0,743) fue mayor que el de la rigidez hepática (ABC: 0,647) y el de los niveles basales de ARN del VHC (AUC: 0,620). El polimorfismo de IL-28B no se asoció significativamente a una respuesta virológica sostenida. El aná-lisis multivariante reveló que el GPHV (odds ratio [OR]: 14,3; p = 0,009), los niveles basales de ARN de VHC (OR: 5,3; p = 0,019) y el geno-tipo del VHC (OR: 6,5; p = 0,046) eran factores independientes de riesgo de fracaso del tratamiento. En los pacientes con HPCS se observó una tendencia hacia una mayor incidencia de anemia y neutropenia. La incidencia y el grado de trombocitopenia fueron significativamente mayores en los pacientes con HPCS que en los que no la tenían (94 frente a 75 %; p = 0,006). Conclusiones: El GPHV es un predictor independiente de la respuesta a la terapia antiviral, con un mejor valor predictivo que la rigidez hepática,

Contexto y objetivos: La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) aumenta el riesgo de cáncer colorrectal (CCR), lo que indi-ca que la inflamación podría alterar las características tumorales y, en teoría, afectar al tratamiento y la supervivencia. Los datos publicados sobre este tema no son concluyentes, de modo que llevamos a cabo un estudio de población en Irlanda para abor-darlo con mayor profundidad. Métodos: Utilizamos el Registro Nacional del Cáncer para recopilar datos de todos los pacientes diagnosticados de CCR en Irlanda desde 1994 hasta 2005 (n = 22.335), e identificamos a los que también tenían EII (n = 170). Se compararon las características clínicas, de tratamiento y su-pervivencia de los pacientes con EII y CCR con los de los pacien-tes con CCR sin EII. Resultados: Los pacientes con CCR y EII eran, en promedio, 7,7 años más jóvenes que los que no tenían EII en el momento del diagnóstico de CCR (p = 0,001), y también era menos probable que fumaran (p = 0,002). Menos CCR en los pacientes con EII estaban en estadio 4 en el momento del diag-nóstico (12 rente a 22 % en los pacientes sin EII; p < 0,001). No había diferencias en las modalidades de tratamiento para el CCR entre los pacientes con y sin EII (p = 0,57). El tiempo mediano de supervivencia de los pacientes con CCR y EII fue unos tres años más largo que el de los pacientes sin EII (p < 0,001). Sin embar-go, el análisis de riesgos instantáneos (hazards) proporcionales de Cox reveló que la EII no era un factor pronóstico significa-tivo de CCR (p = 0,97). Aun así, la vejez, el sexo masculino, el tabaquismo y el grado y estadio avanzados se asociaron de forma independiente a un tiempo más corto de supervivencia. Cuan-do se utilizó la equiparación de las puntuaciones de propensión (propensity score matching) para analizar los resultados, los tiem-pos de supervivencia de los pacientes con CCR, con y sin EII, no difirieron significativamente. Conclusiones: Las características de los pacientes con CCR y EII difieren significativamente de las de los pacientes con CCR sin EII, pero ambos grupos reciben un trata-miento similar y tienen patrones parecidos de progresión de la enfermedad después del diagnóstico.

Prevalencia del síndrome de solapamiento cirrosis biliar primaria-hepatitis autoinmuneAlan Bonder, Alexandra Retana, Diana M. Winston, John Leung, Marshall M. Kaplan. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:609-12.

Contexto y objetivos: No se conocen con certeza la prevalencia ni la forma más adecuada de diagnosticar el síndrome de sola-pamiento (overlap) de cirrosis biliar primaria (CBP) y hepatitis autoinmune (HAI) crónica. Investigamos la prevalencia de CBP y HAI y su nivel de solapamiento en un centro terciario de referen-cia, junto con las características clínicas, bioquímicas y serológi-cas. Métodos: Revisamos los datos de todos los pacientes con CBP (n = 609) y/o HAI (n = 15) examinados en el Tufts Medical Center (Boston, Massachusetts, Estados Unidos) entre el 1 de enero de 2000 y el 20 de junio de 2006. La CBP se diagnosticó por la presencia de dos de los tres criterios siguientes: seis meses de resultados positivos en pruebas de enzimas hepáticas colestási-cas, un resultado positivo en una prueba de anticuerpos antimi-tocondriales o una biopsia hepática que indicara CBP. La HAI se definió como un nivel de alanina aminotransferasa de 200 U/l o su-

ABSTRACTS 55

terol Hepatol 2011; 9:497-502.

Contexto y objetivos: En pacientes de alto riesgo podría utili-zarse el análisis directo de la línea germinal para el cribado de mutaciones en genes de reparación de errores de emparejamien-to (mismatch) del ácido desoxirribonucleico (ADN) asociados a síndrome de Lynch. Examinamos la prevalencia de mutaciones en los genes MLH1, MSH2 y MSH6 en una muestra extraída de la población de pacientes con cáncer colorrectal (CCR) de inicio tempra-no (edad < 50 años). Métodos: Los casos de CCR de inicio temprano se seleccionaron aleatoriamente a partir de tres sitios del Colon Cancer Family Registry. El ADN se extrajo de leucocitos de san-gre periférica: Se secuenciaron los genes MLH1, MSH2 y MSH6, y se efectuaron análisis de duplicación y deleción para MLH1 y MSH2. Los resultados se catalogaron como nocivo o presunta-mente nocivo, probablemente neutro, variante de significación incierta o sin alteración detectada. Los datos de línea germinal se compararon con los criterios de Amsterdam II (ACII) y con los re-sultados de inmunohistoquímica en análisis secundarios. Resul-tados: Entre los 195 sujetos, 11 tenían mutaciones nocivas/pre-suntamente nocivas (5,6 %; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 2,8-9,9 %); 12 tenían alteraciones probablemente neutras (6,2 %; IC del 95 %: 3,2-10,5 %); 14 tenían variantes de significación in-cierta (7,2 %; IC del 95 %: 4,0-11,8 %); dos tenían una alteración probablemente neutra y una variante de significación incier-ta (1,0 %; IC del 95 %: 0,1-3,7 %), y 156 no tenían alteraciones detectadas (80,0 %; IC del 95 %: 73,7-85,4 %). La sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos positivo y negativo para de-tectar mutaciones nocivas/presuntamente nocivas, a juzgar por los ACII, fueron del 36,4 % (4/11), el 96,7 % (178/184), el 40,0 % (4/10) y el 96,2 % (178/185), respectivamente; a juzgar por la inmu-nohistoquímica, estos valores fueron del 85,7 % (6/7), el 91,9 % (136/148), el 33,3 % (6/18) y el 99,3 % (136/137), respectivamen-te. Conclusiones: En una muestra derivada de la población de casos de CCR de inicio temprano, las mutaciones de línea germi-nal en MLH1, MSH2 y MSH6 fueron más prevalentes de lo que se ha descrito para el conjunto de pacientes con CCR. Puesto que solo un 5 % de los casos de CCR de inicio temprano tenía mutaciones nocivas o presuntamente nocivas confirmadas, se requieren nue-vas investigaciones comparativas de efectividad para determinar la estrategia más apropiada de cribado del síndrome de Lynch en este grupo de alto riesgo.

Una respuesta virológica sostenida reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas en los pacientes con hepatitis CLisa I. Backus, Derek B. Boothroyd, Barbara R. Phillips, Pamela Bel-perio, James Halloran, Larry A. Mole. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:509-16.

Contexto y objetivos: La efectividad del tratamiento para el vi-rus de la hepatitis C (VHC) con interferón pegilado y ribavirina se evalúa generalmente con el criterio indirecto de valoración de la respuesta virológica sostenida (RVS), aunque el objetivo últi-mo del tratamiento antiviral es reducir la mortalidad. El impacto de la RVS sobre la mortalidad por todas las causas no está bien documentado según el genotipo de VHC ni en poblaciones de la

los niveles basales de ARN del VHC, el genotipo del VHC o el polimorfismo de IL-28B. La incidencia y el grado de trombocito-penia durante la terapia antiviral son mayores en los pacientes con HPCS. Al decidir sobre el tratamiento antiviral en los pa-cientes cirróticos con VHC, debería considerarse la medición del GPHV.

Factores de riesgo de resultados desfavorables tras resección endoscópica de tumores colorrectales invasivos submucososAlexander Meining, Stefan von Delius, Tatiana M. Eames, Brigitte Popp, Hans Joachim Seib, Wolfgang Schmitt. Clin Gastroenterol He-patol 2011; 9:590-4.

Contexto y objetivos: Se recomienda cirugía oncológica después de resección endoscópica de carcinomas colorrectales T1 invasivos submucosos si se considera que los pacientes corren un alto ries-go de recidiva tumoral o metástasis. Sin embargo, son escasos los datos disponibles sobre resultados en pacientes de alto riesgo tra-tados únicamente con endoscopia. Métodos: Se recopilaron datos de 474 pacientes que habían sido sometidos a resección endoscó-pica de cánceres colorrectales T1 entre 1974 y 2002 en el Hospital Neuperlach de Munich, Alemania. Se revisaron los archivos de los pacientes, y se contactó con ellos o con los médicos al cargo para valorar los resultados durante un período de seguimiento de al menos 24 meses (n = 390). Se valoraron los factores histopatoló-gicos y endoscópicos asociados a un resultado desfavorable (reci-diva local de tumores, metástasis o muerte por cáncer colorrectal). Resultados: De los 390 pacientes seguidos, 141 recibieron cirugía oncológica y 249 no; en conjunto, el 10 % tuvieron un resultado desfavorable (39/390). El análisis de regresión multivariante reve-ló que la infiltración de vasos linfáticos, la gradación incorrecta del estadio tumoral y la resección endoscópica incompleta eran factores de riesgo de resultados desfavorables (odds ratio: 7,8, 3,4 y 2,6, respectivamente). Si estos factores de riesgo se aplicaban a los pacientes que no habían recibido cirugía oncológica, los valores predictivos negativos de un resultado desfavorable eran del 94,6 % para la infiltración de vasos linfáticos, 94,2 % para la gradación in-correcta del estadio tumoral y 96,5 % para la resección endoscópica incompleta; los valores predictivos positivos eran del 44,4, el 42,9 y el 19,6 %, respectivamente. Conclusiones: La infiltración tumoral de vasos linfáticos es el principal factor de riesgo de un resultado desfavorable después de resección endoscópica de un carcinoma colorrectal. Sin embargo, su valor predictivo positivo es bajo. La decisión de practicar cirugía tras resección endoscópica de cánce-res colorrectales T1 debería tomarse de acuerdo con las caracterís-ticas específicas de cada paciente.

Prevalencia de alteraciones en genes de reparación de errores de emparejamiento de ADN en pacientes con cáncer colorrectal de inicio tempranoPaul J. Limburg, William S. Harmsen, Helen H. Chen, Steven Ga-llinger, Robert W. Haile, John A. Baron, Graham Casey, Michael O. Woods, Stephen N. Thibodeau, Noralane M. Lindor. Clin Gastroen-

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY VOL. 4 - NúM. 3 - 201156

y 1.794 pacientes, respectivamente, con tasas de RVS del 35, el 72 y el 62 %, respectivamente. Todas las cohortes tenían tasas elevadas de comorbilidades. Durante un periodo mediano de seguimiento de unos 3,8 años, fallecieron 1.119 pacientes con genotipo 1, 220 con genotipo 2 y 196 con genotipo 3. En modelos multivariantes de supervivencia específicos por genotipo en los que se controla-ron factores demográficos, comorbilidades, características de laborato-rio y características de tratamiento, la RVS se asoció a un riesgo sustancialmente menor de mortalidad en todos los genotipos (genotipo 1: hazard ratio [HR], 0,70; p > 0,0001; genotipo 2: HR, 0,64; p = 0,006; genotipo 3: HR, 0,51; p = 0,0002). Conclusiones: La RVS redujo la mortalidad en pacientes infectados por los ge-notipos 1, 2 o 3 del VHC que tenían comorbilidades sustanciales y que recibieron tratamiento médico convencional.

práctica médica habitual con comorbilidades sustanciales. Mé-todos: A partir del US Department of Veterans Affairs (VA), iden-tificamos a todos los pacientes infectados por los genotipos 1, 2 o 3 del VHC, sin coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana ni carcinoma hepatocelular antes del tratamiento del VHC con interferón pegilado y ribavirina. Los pacientes habían iniciado el tratamiento para el VHC entre enero de 2001 y junio de 2007, lo habían interrumpido en junio de 2008 y habían sido sometidos a una prueba de ARN del VHC postratamiento, con los resultados desglosados según la presencia o ausencia de RVS. A partir de la VA y de otras fuentes distintas, se dispuso de datos de mortalidad correspondientes a 2009. Resultados: Las cohor-tes de los genotipos 1, 2 y 3 del VHC constaban de 12.166, 2.904

on Line editor sPeciaL section editor Joseph R. Bloomer ...

Documents

Transcript of on Line editor sPeciaL section editor Joseph R. Bloomer ...