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OFTALMOPATÍA DE GRAVES
Dra. Lorena ConejosIDIM
2015
� Robert Graves
� El primero en identificar la triada de bocio, bocio, palpitaciones y exoftalmospalpitaciones y exoftalmos
� Newly observed affection of the thyroid glandin females, fue publicado en el London Medical and Surgical Journal en 1835-
• Desorden autoinmune
• Manifestación extratiroidea más frecuente dela Enfermedad de Graves.
• Se presenta clínicamente en el 50% de los• Se presenta clínicamente en el 50% de lospacientes.
• Asciende al 70% si se tiene en cuenta laenfermedad subclínica, (diagnosticada porRMN o TAC).
EPIDEMIOLOGIA
� 25-50 años� Mujer/hombre 4:1• Generalmente bilateral, 15% unilateral.• 3-5% severa, con riesgo de pérdida de la
visiónvisión• Incidencia 16 mujeres o 3 varones cada
100000 personas/año
FISIOPATOLOGIAFISIOPATOLOGIA
linfocitoslinfocitos
citokinas
antígeno común
TRAbTRAb
citokinasinflamatorias.
fibroblastosfibroblastos
glucosaminoglicanosglucosaminoglicanos
Tumefacción de los músculos
extraoculares y el tejido adiposo retroorbitario,
glándulas lagrimales y el tej conectivo
Bahn JCEM 2003
FACTORES MECÁNICOS
Engrosamiento de
GAG
Engrosamiento de músculos extraoculares
Expansión del tejido adiposo orbitario
Bahn NEJM 2010
Bahn NEJM 2010
HISTORIA NATURAL DE LA OG
Sig
no
s y
sín
tom
as
(se
ve
rid
ad
)
Sin tratamiento
Fase activa
Fase inactiva
Sig
no
s y
sín
tom
as
(se
ve
rid
ad
)
Tiempo 0.5-1.5 años
Cirugía
reconstructivaCon tratamiento
Tratamiento
inmunomodulador
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
� Epífora � Sensación de cuerpo
extraño, arenilla
� Retracción del párpado superior (>90%)
� Proptosis
Síntomas Signos
extraño, arenilla� Fotofobia � Dolor � Diplopia
� Inflamación y congestión de tejidos blandos periorbitarios
� Disfunción de músculos extraoculares
� Disfunción del nervio óptico
VISA VS EUGOGO, J Ophthamol., vol 2015; 2015:
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Evaluación oftalmológica
Laboratorio Estudios por imágenes
Función
Actividad Severidad Severidad
Función tiroidea
Niveles de TRAb
EVALUACIÓN OFTALMOLÓGICA
� Agudeza visual� Visión de los colores� Evaluación de compromiso de tejidos blandos� Medición de retracción palpebral
Medición exoftalmos� Medición exoftalmos� Motilidad ocular� Evaluación de córnea� Presión intraocular� Fondo de ojo� Campo visual
ACTIVIDAD: (Clinical Activity Score-CAS)
CAS ≥3/7OG
Activa
VISA VS EUGOGO, J Ophthamol., vol 2015; 2015:
VISA
� 1) V-Vision� 2) I- Inflammation� 3) S-Strabismus (motility restriction)� 4) A-Appearence/ expossure
� Score 20 --- > de 5 : tto mas agresivo
VISA VS EUGOGO, J Ophthamol., vol 2015; 2015:
EVALUAR CADA 1-3 MESES LA PROGRESION
SEVERIDADCompromiso de tejidos blandos
Apertura palpebral
Proptosis
Motilidad ocular
EVALUANDO LA OG
Motilidad ocular
Compromiso de la córnea
Compromiso del nervio óptico
VISA VS EUGOGO, J Ophthamol., vol 2015; 2015:
CALIDAD DE VIDA
COMPROMISO DE LA VISION
OG leve
OG con amenaza para la visión
•Neuropatía óptica distiroidea (DON)•Ruptura corneal.
OG moderada a severa•Retracción palpebral ≥2 mm•Compromiso moderado a severo de los tejidos blandos.•Exoftalmos ≥3 mm por encimade lo normal para raza y sexo,•Diplopía inconstante o constante.
OG leve•Retracción palpebral mínima (<2 mm)•Compromiso leve de los tejidos blandos•Exoftalmos <3 mm porencima de lo normal para razay sexo•Diplopía ausente o transitoria•Exposición corneal que responde a lubricantes EUGOGO Consensus Statement EJE 158:273–285, 2008
Factores de riesgo de desarrollo o
Factores genéticos
Sexo
Niveles de TRAb
Tabaquismo
de desarrollo o progresión de OG
Edad
Raza
Disfunción tiroidea
Tratamiento del hipertiroidismo
con 131I
FACTORES DE RIESGO NO MODIFICABLES
� Genética: HLA-DR3, CTLA-4, IL-1, TSHR.
� Sexo: � Mujeres: más frecuente.
Hombres: más severa� Hombres: más severa
� Raza: caucásicos> asiáticos� Ancianos
TABAQUISMO Y OG
� Factor de riesgo para:� -Desarrollo de novo� -Deterioro de OG preexistente � OR 1.9-20
� Relación entre Nº de cigarrillos fumados por día
� Efectividad de los tratamientos atenuada� Riesgo aumntado de desarrollo o
deterioro OG luego de I 131.Thornton et al Eye 21:1135–1145, 2007.
TABAQUISMO Y OG
TBQ
Hipoxia Radicales libres del oxígeno
Nicotina y humo
↑ síntesis GAG en fibroblastos
orbitarios
↓receptor soluble de IL-1
↑ IL-1
↑ citoquinas
↑ adipogénesis
Recomendar y apoyar activamente a los pacientes
para abandonar el tabaquismo
NIVELES DE TRAB
OG leve OG severa
Eckstein et al JCEM 91: 3464–3470, 2006
DISFUNCIÓN TIROIDEA
Hipertiroidismo Hipotiroidismo
Autor Hallazgos
Prummel 1989 Mejora de la OG luego de restablecer eutiroidismo con antitiroideos
Prummel 1990 Mayor proporcion de hipertiroidismo no controlado en pacientes con OG moderada a severa que en aquéllos con OG leve
Karlsson 1989 Desarrollo de OG durante hipotiroidismo no controlado
Tallstedt 1994 Menor progresión de OG luego de 131I si se corrige rápidamente el hipotiroidismo
MANEJO DEL HIPERTIROIDISMOEN PRESENCIA DE OG
MANEJO DEL HIPERTIROIDISMO Y LA OG
� EUGOGO: restablecer y mantener el eutiroidismo.
� Sin embargo, no hay posición clara con respecto de si se debe adoptar un respecto de si se debe adoptar un tratamiento más conservador (antitiroideos) o si se debe tomar una conducta más agresiva (tiroidectomía, radioyodo).
DROGAS ANTITIROIDEAS
�Beneficio indirecto por restauración del eutiroidismo y por disminución de los niveles de TRAb.�No riesgo de radiación.�No riesgo anestésico o quirúrgico.�No hipotiroidismo permanente
�Alta tasa de recurrencia (>50%).�Necesidad de control frecuente.�Efectos adversos leves comunes (5-10%).�Riesgo de efectos adversos potencialmente letales.�Mayor riesgo de recidiva en pacientes con OG severa.
VARIACIÓN DE TRAB SEGÚN TRATAMIENTO
Laurberg EJE 2008,158: 69–75
RESPUESTA A ANTITIROIDEOS Y SEVERIDADDE OG
60%
70%
80%
90%
100%
Ta
sa
de
re
mis
ión
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
OG Leve OG Severa
Ta
sa
de
re
mis
ión
Eckstein Clin Endocrinol 2007
CIRUGÍA
�No afecta el curso de la OG.�Tratamiento definitivo de la EG.
�Necesidad de internación.�Riesgo anestésico y quirúrgico.�Tratamiento definitivo de la EG.
�No riesgo por radiación.�Rápida normalización del hipertiroidismo.
�Riesgo anestésico y quirúrgico.�Hipoparatiroidismo (1-2%).�Lesión del recurrente (1-2%)�Riesgo de sangrado, infección.�Hipotiroidismo postquirúrgico.
La tiroidectomía no es un tratamiento que modifique el
curso de la enfermedad.
No hay diferencias entre tiroidectomía subtotal o total sobre la evolución de la OG.
TERAPIA CON YODO RADIOACTIVO
�Tratamiento definitivo de la EG.�Control de hipertiroidismo en 50-90% con una dosis.
�Potencial riesgo por radiación.�Adherencia a pautas de aislamiento.90% con una dosis.
�Normaliza tamaño tiroideo.
�No riesgo quirúrgico o anestésico.�Bajo costo.�Efectos adversos poco frecuentes, leves y transitorios.
aislamiento.�Hipotiroidismo
Riesgo de desarrollo o progresión de OG en 15-20% de los pacientes.
Archarya et al Clin Endocrinol 69,943-950, 2008
TERAPIA CON IODO RADIOACTIVO
Factores de riesgo para
Tabaquismo Altos niveles de TRAb
Factores de riesgo para progresión de OG post I
131
Severidad del hipertiroidismo
Hipotiroidismo post 131I
Tanda Clin Endocrinol 2008
HIPOTIROIDISMO POST 131I
� La terapia temprana con LT4 (2 semanas luego de la dosis) puede disminuir este riesgo. (Tallstedt EJE 1994; Perros JCEM 2005)
La presencia de hipotiroidismo en la primera � La presencia de hipotiroidismo en la primera evaluación de la función tiroidea post dosis es un fuerte predictor de evolución adversa de la OG (OR 3.3). (Stan Thyroid 2013, 23:620-5)
Restaurar
la dosis de I
Restaurar rápidamente el
eutiroidismo luego de la dosis de 131I
¿Se puede prevenir la progresión de la OG luego del tratamiento con 131I?del tratamiento con 131I?
Profilaxis con corticoides
PROFILAXIS CON CORTICOIDES ORALES
Autor Tipo de esteroide Dosis Momento
de inicio Duración Resultados
Bartalena1989
Prednisona 0.4-0.5 mg/kg por 1 mes, ↓ gradual 3 meses
2-3 d luegodel 131I
4 meses 52% mejoría48% sincambios
Gamstedt1991
Betametasona 6 mg/d por 5 d y luego descenso gradual
3 semanas antes de 131I
7 semanas
0% progresión
gradual
Vaisman1997
Prednisona 0.5 mg/kg por 1 mes, ↓ gradual 3 meses
Día del 131I 4 meses Evolución menos favorable en los no tratados
Bartalena1998
Prednisona 0.4-0.5 mg/kg por 1 mes, ↓ gradual 2 meses
2-3 d luego del 131I
3 meses 67% mejoría0% progresión
Lai 2010 Prednisona Bajas dosis 0.2 mg/kg vs dosis más altas 0.3-0.5 mg/kg
1 d luego del 131I
6 semanas
Bajas dosis igual de efectivas
PROFILAXIS CON CORTICOIDESORALES EN OG� La dosis, momento de inicio y duración del
tratamiento no están bien definidos.� Prednisona 0.3-0.5 mg/kg 2-3 d luego del
131I por 3 meses, con disminución gradual de la dosis inicial. de la dosis inicial.
� Dosis menores por períodos más cortos serían probablemente efectivas.
� Sin efectos adversos significativos.
EUGOGO Consensus Statement EJE 2008Ponto Thyroid 2010
TERAPIA CON RADIOYODO PARA LA ENFERMEDAD DE GRAVES
Oftalmopatía• Activa
• Leve con factores de riesgo
Oftalmopatía•Inactiva
Leve sin factores de • Leve con factores de riesgo (tabaquismo, altos niveles de TRAb, hipertiroidismo severo, >60 años, sexo masculino)
•Moderada a severa
• Leve sin factores de riesgo
Profilaxis con corticoides
No profilaxis con corticoides
Adaptado de Ponto et al Thyroid 20:785, 2010
TRATAMIENTO DE LA OG TRATAMIENTO DE LA OG
MEDIDAS GENERALES
� Restaurar el eutiroidismo� Abandonar el tabaquismo� Lubricantes � Ungüentos lubricantes por la noche si
exposición corneal.exposición corneal.� Prismas en estrabismo
EUGOGO Consensus Statement EJE 158:273–285, 2008
OG LEVE
� Medidas generales.� Lagrimas artificiales� Anteojos de sol� “Wait and see”
Toxina botulinica� Toxina botulinica� Mullerectomia
� Selenio 200 ug/d por 6 m
Marcocci NEJM 2011
OG MODERADA A SEVERA
GLUCOCORTICOIDES
� Efecto antiinflamatorio� Efecto inmunosupresor� Interfiere con función de LT y LB� Disminuye el reclutamiento de monocitos y
macrófagosmacrófagos� Inhibe la liberación de mediadores
inflamatorios (citoquinas, prostaglandinas) � Disminuye la síntesis y secreción de GAG por
fibroblastos orbitarios.� Efecto beneficioso en compromiso de tejidos
blandos, agudeza visual, motilidad.� TBQ disminuye su efectividad.
GC ORALES
� Prednisona 1 mg/kg/d de inicio � Disminución gradual hasta suspender luego
de 4-5 meses. � Respuesta general del 30-60%.� Es frecuente la recurrencia de los síntomas � Es frecuente la recurrencia de los síntomas
luego de la suspensión o cuando se baja la dosis.
� Asociada a efectos adversos (apariencia cushingoide, aumento de peso, HTA, DBT, deletéreos, osteoporosis).
EUGOGO Consensus Statement EJE 158:273–285, 2008Marcocci BEEM 2012
Glucocorticoides
Sistémicos Locales
Vía oral Vía endovenosa
70%
80%
Po
rce
nta
je d
e p
aci
en
tes
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Vía oral Vía endovenosa
Local
Po
rce
nta
je d
e p
aci
en
tes
Respondedores
No respondedores
GC EN PULSOS EV EN OG MOD A SEVERA
� Tasa de respuesta general ~80%.
EUGOGO Classification, Assessment and Management, 2015
GC EN PULSOS EV
� Riesgo de potenciales efectos adversos serios en 0.8% de los casos.
� Complicaciones cardio y cerebrovasculares.� Falla hepática aguda.
Hepatitis autoinmune.� Hepatitis autoinmune.� Eventos fatales reportados en pacientes que
recibieron dosis diarias o alternadas altas (1 g/d) y con dosis acumuladas mayores a 8 g.
OG moderada a severa y activa
Considerar pulsos de altas dosis de GC EV
Contraindicaciones Sin contraindicacionesContraindicaciones
�Hepatitis reciente�Disfunción hepática (enzimas 4-5 veces por encima de lo normal)�Morbilidad cardiovascular�HTA severa�DBT no controlada�Glaucoma
Sin contraindicaciones
�Metilprednisolona 500 mg/sem 6 sem y 250 mg/sem6 sem�Dosis acumulada <8 g�Monitorear función hepática, glucemia, ionograma, presión arterial.
RADIOTERAPIA ORBITARIA
� Efectos antiinflamatorios inespecíficos.� Radiosensibilidad de los linfocitos que
infiltran los tejidos orbitarios.� Tasa de respuesta del 60%.
Eficacia principal en motilidad ocular, y en � Eficacia principal en motilidad ocular, y en menor medida en tejidos blandos.
� Poca respuesta de exoftalmos, retracción palpebral.
EUGOGO Classification, Assessment and Management, 2015
RADIOTERAPIA ORBITARIA
� Dosis acumulada de 20 Gy, fraccionada en 10 dosis diarias por 2 semanas.
� El tratamiento combinado de RT con GC orales parece ser más efectivo
� Efectos adversos poco frecuentes.
� Evitar en menores de 35 años, HTA severa o retinopatía diabética .
TRATAMIENTO DE LA NEUROPATÍA ÓPTICADISTIROIDEA
� Altas dosis de GC EV.
� Metilprednisolona 1 g/día EV por 3 días consecutivos.
� Respuesta pobre o ausente en 1-2 semanas: descompresión orbitaria.
CIRUGÍA PARA OG
� 1º descompresión orbitaria.� 2º cirugía del estrabismo.� 3º cirugía de párpados.� La cirugía rehabilitante sólo debe realizarse
en pacientes con OG inactiva por al menos 6 en pacientes con OG inactiva por al menos 6 meses.
Pacientes con OG
• Restaurar eutiroidismo• Abandonar TBQ• Medidas locales
OG leve OG moderada-severa OG con amenaza a la visión (DON)
Medidas locales
Wait and seeProgresión Activa Inactiva
GC EV
Pobre respuesta Wait and see
Estable e inactiva
Cx rehabilitante (si necesaria)
GC EV +/-RT
Estable e inactiva
Cxrehabili-
tante
Pobre respuesta (2 sem)
Descompresión orbitaria
Activa
GC EV +/-RT
Estable e inactiva
Cx rehabili-tante
NUEVOS TRATAMIENTOS
Bahn NEJM 2010
NUEVOS TRATAMIENTOS: RITUXIMAB
Mitchell Clin Endocrinol 2013
J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb; 100(2): 422–431
EVALUACION DEL CAS
J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb; 100(2): 422–431
100% RTX 69% MP iv
NIVELES DE TRAB
MUCHAS GRACIAS
MUCHAS GRACIAS