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Nuovi aggiornamenti nella terapia dello scompenso cardiaco

Massimo Milli Cardiologia S. Maria Nuova (Firenze)

Ponikowski P et al. Eur Heart J. 21 May 2016

‘’No treatment has yet been shown, convincingly, to reduce morbidity or mortality in patients with HFpEF or HFmrEF’’

’’The goals of treatment in patients with HF are to improve their clinical status,

functional capacity and quality of life, prevent hospital admission and reduce mortality’’.

4

24%have signs of

congestion at discharge

Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2010

2KgMedian weight loss at

discharge

Lala A et al., Circ Heart Fail. 2015

496 AHF ptsFrom 2 trials:- DOSE-AHF- CARESS-HF


Pharmacological treatments indicated in patients with symptomatic (NYHA Class II-IV) HFrEF

Recommendations Class Level

An ACEi is recommended, in addition to a beta blocker, for symptomatic patients with HFrEF to reduce the risk of HF hospitalization and death

I A

A beta blocker is recommended, in addition an ACEi, for patients with stable, symptomatic HFrEF to reduce the risk of HF hospitalization and death

I A

An MRA is recommended for patients with HFrEF, who remain symptomatic despite treatment with an ACEi and a beta-blocker, to reduce the risk of HF hospitalization and death

I A

Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2013

ESC-HF LT

2015

(n. 12,440)

Età (aa) 71 (66)

Donne 37.3 (28)

ACE-I/ARBs (%) 89.2

Betabloccanti (%) 88.9

MRAs (%) 59.3

Diuretici (%) 83.6

Digossina (%) 20.3

Ivabradina (%) 8.5

Mondo «reale» vs mondo «reale reale»

ARNO

2008-2012

(n. 41,413)

78

51.4

65.8

52.3

42.1

84.2

26.8

1.5

ARNO

2008-2012

Cardiologia

73

39.8

72.2

68.6

47.3

79.7

21.6

2.7

15,1%

8,5%

39,9%43,9%

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

ACE-i/ARBs Betablockers ACE-i/ARBs Betablockers

% pts trattati con dosaggio

massimaleAderenza ad un anno

Li stiamo trattando in modo adeguato?

Nei residenti in Toscana dimessi per SC

Anno 2014:

USL Toscana centro

54.8% ACE-I o ARBs

45.8% Beta-bloccanti

Li stiamo gestendo in modo adeguato?

Nei residenti in Toscana dimessi per SC

Anno 2014:

USL Toscana centro

-36%

‘’Hospitals with early physician follow-up after discharge

show reduced 30-day readmission than those not taking

up this strategy’’.

<50% di reingressi a 30 gg rispetto a

coloro che non sono inseriti in un FU

% con visita di follow-up

post dimissione a 30 gg: 16%

Gruppo di lavoro Scompenso Cardiaco Area Vasta Centro Coordinatore Dr. Massimo Milli

Partecipanti:

Dr. R.Damone Commissario Area Vasta Centro Prof. N. Marchionni Università degli studi di Firenze (Careggi)Dr. G. Castelli (Cardiologia Careggi)Dr. F. Orso (Geriatria Careggi)Dr. A. Fortini (Medicina Interna ASF)Dr. M. Ruggeri (Medicina Generale Prato)Dr.ssa D. Biagini (Cardiologia Prato)Dr.ssa L. Magherini (Geriatria Prato) Dr. C. Biagini (ASL 3)Dr.ssa M.Parigi (Cardiologia Pistoia )Dr.ssa G. Italiani (Cardiologia Pescia)Dr. F. Venturi (Cardiologia Empoli )DR. P. Francesconi ARS Dr.ssa P.Scida ASL 5Dr.ssa L. Marcacci ASL 5 DR.ssa Cecchi (DEA Prato)Ip Cammilli A.Maria (Cardiologia ASF)

Pharmacological treatments indicated in patients with symptomatic (NYHA Class II-IV) HFrEF

Recommendations Class Level

Sacubitril/valsartan is recommended as a replacement for an ACEi to further reduce the risk of HF hospitalization and death in ambulatory patients with HFrEF who remain symptomatic despite optimal treatment with an ACEi, a beta-blocker and an MRA*

I B

Effetti del sistema NPIl sistema NP media effetti su cuore, vasi sanguigni, sistema nervoso e reni, che controbilanciano l’attività del RAAS

Adattato da Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8

ANP/BNP

Inibizione della fibrosie della proliferazione


ANP/BNP

CNP

Vasodilatazione



ANP/BNP

Desiderio di sale

Assunzione

d’acqua

ADH

Tono simpatico

Vasodilatazione

Frequenza e contrattilità cardiache

Diuresi


Effetti del sistema NPIl sistema NP media effetti sul cuore, i vasi sanguigni, il sistema nervoso e i reni, che agiscono controbilanciando l’attività del RAAS


Vasodilatazione

Natriuresi

Diuresi

ANP/BNP

GFR

Ang-II Aldosterone

Renina

Vasodilatazione

La neprilisina è responsabile della degradazione degli NPNon è specifica per gli NP, ma catalizza anche la degradazione di peptidi vasocostrittori, come Ang II

Metabolismo di ANP e di altri ormoni peptidici da parte di NEP1,2,8,9

Frammenti

inattivi

NEP catalizza la degradazione di altri peptidi vasoattivi:

• Peptidi vasodilatatori

Sostanza P6

Bradichinina1

Peptidi vasocostrittori

ET-17

Ang II1

BNP, ma non NT-proBNP, è un substrato di NEP6

1. Erdos, Skidgel. FASEB J 1989;3:145–51; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Stephenson et al. Biochem J 1987;243:183–7; 4. Lang et al. Clin Sci 1992;82:619–23;5. Kenny et al. Biochem J 1993;291:83–8; 6. Skidgel et al. Peptides 1984;5:769–76. 7. Abassi et al. Metabolism1992;41:683–5; 8. Murphy et al. Br J Pharmacol 1994; 113:137–42. 9. Jiang et al. Hypertens Res 2004;27:109–17

Proendotelina Endotelina

ANP

NPR-A

GTP

Guanilato

ciclasi

Ang II

Sostanza P

Bradichinina

Adrenomedullina

Diuresi

Natriuresi

Vasodilatazione

Antiproliferazione/

Anti-ipertrofia

enzima

NEP

NPR-C

+ +

+

Clearance

di ANP

Frammenti inattivi

(ET1)

+

cGMP

L’inibizione della solo neprilisinaè associata a un aumento dei livelli di Ang II, che controbilancia i potenziali benefici dell’inibizione della neprilisina

NPR-A NPR-B

GTP GTP

cGMP

Vasodilatazione

Fibrosi/ipertrofia

cardiaca

Natriuresi/diuresi

Vasocostrizione

Fibrosi/ipertrofia

cardiaca

Ritenzione idrosalina

ANP BNP

recettore B1 recettore AT1

Espressione genica;

↑ sintesi proteica;

↑ proliferazione cellulare

recettore AT2

Neprilisina ACE

GTP GTP

cGMP

Vasodilatazione

CNP

Ang IIAng II

Ang IIAng II

Minoreattività di

NEP su Ang II

Potenziamentodel sistema dei

peptidi natriuretici Potenziamentodel sistema BK come gli ACEI

(1 via)

Nessunademodulazionedel sistemaRAAS

Potenziamentodel sistema

RAAS

Volpe, Carnovali et. Clinical Science (2016) 130, 57–77 doi: 10.1042/CS20150469 Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9.

BK BK Ang I

Ang I

Inibizione della neprilisina + soppressione del RAAS con ACEI (omapatrilat)Nell’HFrEF dimostra un trend verso una ridotta morbilità e mortalità, ma è stata interrotta per un’aumentata frequenza di angioedema

NPR-A NPR-B

GTP GTP

cGMP

Vasodilatazione

Fibrosi/ipertrofia

cardiaca

Natriuresi/diuresi

ANP BNP


Vasocostrizione

Fibrosi/ipertrofia

cardiaca

Ritenzione idrosalina

Espressione genica;



recettore AT2

Neprilisina ACE

GTP GTP

cGMP

Angioedema

CNP

BK BK

Ang IIAng II

Ang II

Ang IIprodotta tramite

altre vie


peptidi natriuretici

Iperpotenziamentodel sistema BK

Minore attività del sistema RAAS

Adattato da Volpe, Carnovali et. Clinical Science (2016) 130, 57–77 doi: 10.1042/CS20150469

NPR-A NPR-B

GTP GTP

cGMP

Vasodilatazione

Fibrosi/ipertrofia

cardiaca

Natriuresi/diuresi

Vasodilatazione

Fibrosi/ipertrofia

cardiaca

Natriuresi/diuresi

ANP BNP


Espressione genica;



recettore AT2

Neprilisina ACE

GTP GTP

cGMP

Vasodilatazione

CNP

Ang II


peptidi natriuretici

Potenziamentodel sistema delle

bradichinine

Soppressionedel RAAS

Potenziamentodegli effettiAT2-mediati

BK BK Ang I

Inibizione della neprilisina + blocco del recettore AT1 con ARBIl meccanismo d’azione di sacubitril/valsartan consente un trattamento efficace e ben tollerato del CHF Sacubitril/

valsartan

S V

Adattato da Volpe, Carnovali et. Clinical Science (2016) 130, 57–77 doi: 10.1042/CS20150469

PARADIGM-HF: il più grande trial su mortalità e morbilità in pazienti con HFrEF

McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:817–25

0

1.000

3.000

4.000

2.000

5.000

6.000

8.000

9.000

10.000

7.000

Num

ero

di p

azie

nti

N=2569

N=3834

N=1798

N=2548

N=6505

N=2737

N=8442

RAFTHEAALCHARM-AddedSOLVD-T PARADIGM-HFEMPHASIS-HFSHIFT

2003–20092001–20051999–20011986–1989 2009–20132006–20102006–2009Reclutamento

Studio PARADIGM-HF: obiettivo primario

Razionale per la scelta dell’endpoint

• L’ end point primario di morte per cause CV o ospedalizzazione per HF è stato scelto come quello che meglio rispecchia l’importante carico di mortalità e morbilità nell’HFrEF1,2

– ~80% dei decessi nelle sperimentazioni recenti in pazienti con HFrEF è legato a cause CV35

– L’HF è associato a un rischio elevato di ospedalizzazione,6 rappresentando la causa principale di ospedalizzazione nei pazienti di età ≥65 anni69

• È l’end point primario più comunemente usato nelle sperimentazioni recenti sull’HF: CHARM-Added, SHIFT e EMPHASIS-HF1

• Valutare l’effetto di Sacubritil/valsartan 200 mg BID rispetto a enalapril 10 mg BID, in aggiunta al trattamento convenzionale per HFrEF, nel ritardare il tempo al primo evento di morte per cause CV o di ospedalizzazione per HF1

1. McMurray et al. Eur J Heart Fail 2013;15:1062–73; 2. Dunlay et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:68–75; 3. McMurray et al. Lancet 2003;362:767–77; 4. Swedberg et al. Lancet 2010;376:875–88; 5. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11–2; 6. Cowie et al. Oxford Health policy Forum 2014; 7. Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1–90; 8. Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327; 9. Rodriguez-Artalejo et al. Rev Esp Cardiol 2004;57:163–70

PARADIGM-HF: disegno dello studio

Sacubritil/

valsartan

200 mg BID§

Randomizzazione

n=8.442

2 sett. 1–2 sett. 2–4 sett.

Periodo di run-in con

farmaco attivo in cieco

Periodo di trattamento

in doppio cieco

In aggiunta alla terapia standard per HFrEF (esclusi ACEI e ARB)

Follow-up mediano di 27 mesi

Sacubritil/

valsartan

100 mg BID‡

Enalapril

10 mg BID*

Enalapril 10 mg BID#

Sacubritil/valsartan 200 mg BID§

*Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) per 1–2 settimane seguito da enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) come dose ottimale di partenza del run-in per quei pazienti trattati con ARB o ACEI a bassa dose; ‡200 mg TDD; §400 mg TDD; #20 mg TDD

McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail 2014;16:817–25; McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

. N Engl J Med 2014

8442 ptsNYHA II, III, or IV EF ≤ 40%

LCZ696 200 mg bidor

Enalapril 10 mg bid

Caratteristiche del paziente ideale per Sacubitril/valsartan1

Classe NYHA: II-IIIFE: ≤35%*

PAS: ≥100 mmHg

eGFR: ≥30 ml/min/1,73m²

Potassio sierico: ≤5,4 mmol/l

In trattamento con dosi stabili di ACE-I o sartani

1. Entresto. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

*Per valori di eGFR≤30 ml/min/1,73m2 Sacubitril/valsartan deve essere usato con cautela ad una dose iniziale di 24mg/26mg bid (lento incremento della dose ogni 3-4 settimane).

Sacubitril/valsartan nella pratica clinica: washout e titolazione1

Sacubitril/valsartan è indicato in pazienti adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica con ridotta frazione di eiezione1

Come iniziare la terapia con sacubitril/valsartan1 – Già in terapia con ACE-I*

*Al dosaggio raccomandato. Per ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

1. Sacubitril/valsartan. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sacubitril/valsartan

Sacubitril/valsartan nella pratica clinica: washout e titolazione1

Sacubitril/valsartan è indicato in pazienti adulti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica con ridotta frazione di eiezione1

Come iniziare la terapia con Sacubitril/valsartan1 – Già in terapia con sartano*

*Al dosaggio raccomandato. Per ulteriori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

1. Sacubitril/valsartan Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Sacubitril/valsartan

Sacubitril/valsartan nella pratica clinica: popolazioni speciali1

Lieve Moderata Grave

Pazienti concompromissioneepatica

Child-Pugh A● nessuna modifica posologica

Child-Pugh B o AST/ALT >2 × ULN● usare con cautela● dose iniziale raccomandata: 24

mg/26 mg due volte al giorno

Child-Pugh C● controindicato

Pazienti concompromissionerenale

eGFR 60-90 ml/min/1,73 m²● nessuna modifica posologica

eGFR 30-60 ml/min/1,73 m²● dose iniziale raccomandata: 24

mg/26 mg due volte al giorno

eGFR <30 ml/min/1,73 m²● usare con cautela● dose iniziale raccomandata:

24 mg/26 mg due volte al giorno

ESRD● non raccomandato

Pazienti anziani

La dose deve essere in linea con la funzione renale del paziente


Vi è una limitata esperienza in pazienti che non stanno assumendo un ACE inibitore o un Sartani o che stanno assumendo basse dosi di questi medicinali, pertanto in questi pazienti è raccomandato un dosaggio iniziale di 24 mg/26 mg due volte al giorno e un lento incremento della dose (raddoppio della dose ogni 3-4 settimane).1 Per ulteriori informazioni, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Interazioni farmacologiche

Non associare Interazioni che richiedono precauzioni

Interazioni NON significative

ControindicazioniACE-IAliskiren nei pazienti diabetici o nefropatici*

*eGFR <60 ml/min/1,73 m²

Associazioni NON raccomandateSartaniAliskiren

Farmaci CVFurosemideNitrati (es. nitroglicerina)Integratori di potassioSostituti del sale contenenti potassioDiuretici risparmiatori di K

(triamterene, amiloride)MRA (spironolattone, eprenolone)EparinaStatine (e altri substrati OATP1B1 e

OATP1B3)

AntinfiammatoriFANS, COX-2 inibitori

IpoglicemizzantiMetformina

Farmaci SNCLitio

AntinfiammatoriPDE5-inibitoriTrasportatori OATP1B1 e OATP1B3 (es.

rifampicina, ciclosporina, tenofovir, cidofovir, rironavir)

Farmaci CVAmlopdipinaCarvediloloDigossinaIdroclorotiazideWarfarin

AltriFarmaci a metabolismo CYP450Levonorgestrel/etinilestradiolo/

omeprazolo

In caso di ipotensione, considerare un aggiustamento del dosaggio dei diuretici e degli antipertensivi concomitanti1


Outcomes, follow-up and next steps (III)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

1 2 3 4 5

BNP (ng/L)

NT-proBNP (ng/L)

BNP, brain natriuretic peptide; NT-proBNP, N-terminal fragment of proBNP

Key learnings and conclusions

● Sacubitril valsartan can be useful in paucisymptomatic patients

● patients experience a rapid subjective improvement

● diastolic function and mitral regurgitation improved, while systolic

function and volumes were unchanged

● No side effects were noted, and no changes in other HF

therapies were necessary

● NT-proBNP can be used as a surrogate biomarker for HF

severity in patients on Entresto®, while BNP cannot.

BNP, brain natriuretic peptide; BP, blood pressure; HF, heart failure; HR, heart rate; NT-proBNP, N-terminal

fraction of pro-BNP.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

Outcomes, follow-up and next steps (III)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

1 2 3 4 5

Aldosterone (ng/L)

Epinephrine (ng/L)

Norepinephrine (ng/L)

• Stable renal function, blunted neurohormonal activation

001

001

001

001

001

001

001

001

001

001

002

1 2 3 4 5

1

2

3

4

5

Riassunto dei risultati: tollerabilità

McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004

• La superiorità di sacubitril/valsartan rispetto a enalapril non è risultata accompagnata da importanti problemi di tollerabilità

• Un numero minore di pazienti ha interrotto il farmaco in studio a causa di un evento avverso nel gruppo di sacubitril/valsartan rispetto al gruppo di enalapril

• Non è emerso alcun aumento del tasso di interruzioni dovute a possibili eventi avversi legati a ipotensione, nonostante un tasso più elevato di ipotensioni sintomatiche nel gruppo di sacubitril/valsartan

• Un numero minore di pazienti ha sviluppato compromissione renale, iperkaliemia o tosse nel gruppo di sacubitril/valsartan rispetto al gruppo di enalapril

• Il gruppo di sacubitril/valsartan ha evidenziato una proporzione più elevata di pazienti con angioedema non grave, ma sacubitril/valsartan non è risultato associato a un aumento dell’angioedema grave

Sacubitril/valsartan: avvertenze e precauzioni1

Usare cautela Uso non raccomandato

Uso controindicato Non iniziare il trattamento

Compromissione epatica moderata

Nefropatia terminale (ESRD)

Compromissione epatica grave, cirrosi biliare, colestasi

Iperkaliemia (potassio >5,4 mmol/l)

Grave insufficienza renale

Primo trimestre di gravidanza

Storia nota di angioedema Pressione arteriosa sistolica <100 mmHg

NYHA IV Secondo e terzo trimestre di gravidanza

Stenosi dell’arteria renale


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