Nouvelles perspectives de traitement pour les patients...

Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 2ère partieClaus Garbe, MD

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Nouvelles perspectives de traitement pour les patients présentant un mélanome métastatique : 2ère partie

Public cible Cette activité éducative est destinée à un public international de professionnels de santé, à l’exclusion des professionnels de santé aux États-Unis.

Cette activité est destinée aux oncologues, radiothérapeutes, chirurgiens en oncologie, dermatologues, pathologistes et autres professionnels de santé impliqués dans le diagnostic, la prise en charge et le traitement des patients atteints de mélanome métastatique.

ObjectifL’objectif de cette activité est de présenter aux participants des cas cliniques réalistes relatifs à la prise en charge du mélanome métastatique et d’encourager une prise de décision fondée sur les dernières découvertes en termes de nouvelles approches thérapeutiques.

Objectifs d’apprentissageÀ la fin de cette activité, les participants devraient être en mesure de :

1. Résumer les dernières données cliniques relatives aux nouveaux traitements émergents pour le mélanome métastatique, y compris le blocage de CTLA-4 et l’inhibition de BRAF

2. Comprendre à la fois, la cinétique particulière de réponse au blocage de CTLA-4, le rôle des biomarqueurs sériques, et leurs implications respectives dans l’évaluation de l’efficacité clinique et de l’impact des nouvelles thérapeutiques sur la progression de la maladie chez les patients atteints de mélanome métastatique

3. S’être familiarisé avec les événements indésirables spécifiques associés au blocage de CTLA-4 et à d’autres protocoles d’immunothérapie et mettre en œuvre des stratégies pour anticiper, identifier et gérer ces effets indésirables 4. Discuter de nouveaux schémas thérapeutiques et identifier les patients atteints de mélanome métastatique qui seraient de bons candidats pour les protocoles d’immunothérapie, que ce soit en première ou en deuxième ligne de traitement

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Pour toute assistance technique, contacter [email protected]

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www.medscape.org/case/melanomapart2

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Les auteurs et leurs déclarations

Expert

Claus Garbe, MD

Professeur de Dermatologie, Chef de la division d’Oncologie dermatologique, Département de dermatologie, Centre médical universitaire, Tübingen, Allemagne

Déclarations : Claus Garbe, MD, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes :

J’ai assuré les fonctions de conseiller ou consultant pour les Laboratoires Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmith Kline, Merck Sharp & Dohm, Philogen S.p.A., Roche, Swedish Orphan Biovitrum (Sobi) J’ai assuré les fonctions de conférencier ou j’ai fait partie d’une agence de conférenciers travaillant pour le compte des Laboratoires Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Roche, Swedish Orphan Biovitrum (Sobi)

J’ai reçu des subventions des Laboratoires Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Roche, Swedish Orphan Biovitrum (Sobi), à des fins de Recherche Clinique.

Dr Garbe n’a pas l’intention de discuter d’utilisations hors indications de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou de tests diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.

Dr Garbe a l’intention de discuter de médicaments, dispositifs médicaux, produits biologiques ou de tests diagnostiques expéri-mentaux non approuvés par l’Agence européenne des médicaments.

Éditeur

Bruce Wilson, BSc

Directeur Scientifique, WebMD Global, LLC

Déclarations : Bruce Wilson, BSc, n’a aucune relation financière pertinente à déclarer.

Rédacteur

Kate Hasal, MSc

Rédacteur médical, WebMD Global, LLC

Déclarations:KateHasal,MSc,n’aaucunerelationfinancièrepertinenteàdéclarer.

Examinateur du contenu

Nafeez Zawahir, MD

Directeur clinique CME

Déclarations : Nafeez Zawahir, MD, n’a aucune relation financière pertinente à déclarer.

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Cas clinique 1 Cecascliniqueconcerneunefemmede58ansavec,en2001,undiagnosticinitialdemélanomede0,5mmàextensionsuperficiellesurlacuisse.D’autresdétailsnesontpasconnus.Enmars2011,leganglionlymphatiqueinguinaldelapatienteaétéexcisé en raison de métastases et, en avril, un scanner a montré des métastases hépatiques diffuses (figure 1).

Figure 1. Coupetomodensitométrique(TDM)axialemontrantdesmétastaseshépatiquesdiffuses(avril2011).

ImagegracieusementfournieparleDrClauseGarbe.

Enavril2011,lemélanomedelapatienteaétéidentifiécommeporteurdelamutationBRAFV600E.Lapatienteaétéinclusedansune étude et traitée par un inhibiteur de MAPK (« mitogen-activated protein kinase », protéine kinase activée par mitogène)/ERK (« extracellular signal regulated kinase », kinase régulée par un signal extracellulaire) plutôt que par chimiothérapie classique. En mai2011,bienquelapatienteaitréponduàlathérapie,elleaétéexcluedel’étudeenraisond’unetoxicitécardiaquedegrade4provoquée par la réponse au traitement.

Mélanome positif pour la mutation BRAFLe processus de transformation des mélanocytes normaux en cellules malignes peut impliquer plusieurs mutations progressives et des changements épigénétiques qui altèrent la différenciation, la prolifération et l’apoptose cellulaires et augmentent également la susceptibilité aux rayons ultraviolets[1-3]. Plusieurs mutations ont été identifiées comme base du mélanome en fonction de l’intensité et des modalités de l’exposition au soleil. Plusieurs cibles de mutations sur lesquelles on peut agir ont été identifiées, y compris les mutations de BRAF(protéinekinasesérine-thréonineB-RAF)présentesdans40%à50%descas,lesmutationsdeNRASprésentesdans15%à20%descas,etlesmutationsde c-KITprésentesdans7%à10%descas[4]. La grande majorité(90%)desmutationsdugèneBRAF, qui fait partie intégrante de la voie MAPK favorisant la croissance, sont appelées mutations de BRAFV600Ecarlavalineenposition600desacidesaminésaétésubstituéeparl’acideglutamique[5]. Les données suggèrent que la présence de cette mutation peut être associée à une hyperstimulation de MEK, entrainant une expression altérée des gènes, une baisse des taux d’apoptose, une augmentation de l’activité métastatique, un pouvoir invasif accru et enfin l’angiogenèse[5,6].

Agents ciblés sur le mélanomePlusieurs agents ciblés, y compris le sunitinib, l’imatinib, le trastuzumab, et le sorafenib, ont démontré une certaine activité contre le mélanome, mais plusieurs semblent également affecter la fonction cardiaque[7]. Bien qu’il existe des données suggérant que le sorafénib double le taux de réponse et la survie sans progression (SSP) chez les patients atteints de mélanome métastatique, les résultatsd’ungrandessaicliniquedephaseIIInesontpasdisponibles[8]. Le sunitinib et l’imatinib ont montré une activité chez les


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patients atteints de mélanome métastatique présentant une mutation de c-KIT[9,10].UnerécenteétudedephaseIIIimpliquantuninhibiteur sélectif de MEK, le trametinib, chez des patients atteints de mélanome métastatique porteur de la mutation BRAF V600EamontréuneaméliorationdelaSSPetdelasurvieglobale(SG)parrapportàladacarbazineouaupaclitaxel.Latoxicitécomprenait une réduction rare, asymptomatique et réversible de la fraction d’éjection cardiaque[6].

Les inhibiteurs de BRAF, vemurafenib et dabrafenib Le vemurafenib est une molécule de bas poids moléculaire administrée par voie orale, inhibitrice de BRAF muté, plus précisément de BRAFV600E,unepartieintégrantedelavoieMAPKdetransductiondusignalquiimpliqueRAS-RAF-MEK-ERKetestimpliquéedans la régulation de la croissance, la prolifération, la différenciation, et la survie cellulaires en réponse aux cytokines, facteurs de croissance et hormones[11]. Vemurafenib est approuvé aux États-Unis dans le traitement de première ligne des mélanomes métastatiques et non opérables présentant la mutation BRAFV600Eetparl’Agenceeuropéennedesmédicamentsenmonothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de mélanome porteur de la mutation BRAFV600,nonopérableoumétastatique[12].Troisgrandsessaiscliniques,appelésInhibiteurduBRAFdanslemélanome(BRIM)dephaseI(BRIM-1),phaseII(BRIM-2),etphaseIII(BRIM-3),ontévaluél’efficacitéetlasécuritédevemurafenibdanslemélanomemétastatique.Dansl’étudeBRIM-1,26patientssur32(81%)ontobtenuuneréponsetumoralecomplèteoupartielle,avecdesréponsesradiologiquesetcliniques survenant très rapidement au niveau de tous les sites de tumeurs secondaires[11,13].L’étudeBRIM-2,quiatestélevemurafenib exclusivement chez les patients présentant un mélanome porteur de la mutation BRAFV600etquiavaientététraitésprécédemment,adonnédesréponsescomplètesoupartiellesconfirméespour53%despatients,avecuneSSPmédianede6,8mois[11,14].Iciaussi,lesréponsesétaientrapides,maisladuréemédianedelaréponseétaitdemoinsde7mois.Lesderniersrésultatsdelagrandeétudeprospective,randomiséeBRIM-3impliquant675patientsontétéprésentésen2012aucongrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology[15]. Dans cette étude, des patients naïfs de traitement présentant un mélanomemétastatiquenonopérabledestadeIIIouIV,porteurdelamutationBRAFV600E,ontreçulevemurafenibà960mgparvoieoraledeuxfoisparjour,ouladacarbazineà1000mg/m2parvoieintraveineuse(IV)toutesles2semaines.Soixanteàsoixante-dix pour cent de ces patients avaient une maladie de stade M1c et/ou un taux élevé de lactate déshydrogénase caractéristique d’un stade avancé de la maladie et d’un mauvais pronostic[11]. En comparaison avec la SG médiane de 9,7 mois des patientstraitésparladacarbazine,lespatientstraitésparvemurafenibavaientuneSGde13,6mois.Lasurvieà6mois(85%vs66%)etàlasurvieà12mois(56%vs44%)étaientégalementsignificativementmeilleuresavecletraitementparvemurafenibpar rapport à la dacarbazine[15]. Suite aux résultats positifs lors de l’analyse des données intérimaires, les patients traités par dacarbazine ont été autorisés à passer au traitement par vemurafenib[11]. Globalement, le traitement des patients atteints de mélanome métastatique porteur de la mutation BRAFV600parvemurafenibadémontréunrisquedemortalitédiminuéde30%[15].

Dabrafenib est un nouvel inhibiteur de BRAF qui fait actuellement l’objet d’essais cliniques. Comme vemurafenib, dabrafenib est une substance de bas poids moléculaire qui inhibe directement BRAFV600E,entraînantunerégulationnégativedelavoieMAPK.Dansl’étudedephaseIIIBREAK-3,ledabrafenibaétécomparéàladacarbazinechezdespatientsnaïfsdetraitementprésentantunmélanomemétastatiquenonopérabledestadeIII-IVporteurd’unemutationdeBRAF[16]. Les patients du bras dacarbazine étaient autorisés à passer à l’autre bras de traitement en cas de progression de la maladie. Le dabrafenib a été associé àunediminutionde70%durisquedeprogressiondelamaladieparrapportàladacarbazine(surviesansprogressionmédiane:5,1vs2,7mois)[16].Lesévénementsindésirableslesplusfréquents(≥25%)danslebrasdabrafenibétaienthyperkératose(37%),céphalées(32%),pyrexie(25%degrade1/2;3%degrade3)etarthralgie(27%).Enaoût2012,ledabrafenibaétésoumisàapprobation pour l’obtention de l’AMM dans l’indication, chez l’adulte, du mélanome non opérable ou métastatique porteur de la mutation BRAFV600,àl’Agenceeuropéennedesmédicaments

Question :Étant donné que la patiente de ce cas présentait un mélanome porteur de la mutation BRAFV600E,lequeldesagentssuivantsserait approprié ?

Réponses proposées :

Vemurafenib

Trametinib

Infliximab

Sorafenib

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Cas clinique 1 (suite) Enjuin2011,unscannerarévéléunerégressionlégèreàmodéréedesmétastaseshépatiquesdiffuses.Aprèssonretraitdel’étude,lapatientes’estrapidementremisedelacardiotoxicitéet,enjuin2011,acommencéuntraitementavecipilimumabà3mg/kg.Après le deuxième cycle de traitement en juillet, la patiente a signalé une arthralgie de grade 2 et a été traitée avec de l’ibuprofène à400mg,avecunsuccèsmodéré.Lapatienteaensuitechangédetraitementpourl’étoricoxib.

Thérapie ciblée contre CTLA-4 avec ipilimumabCTLA-4 est une molécule de régulation négative. Actuellement, un inhibiteur de CTLA-4, l’ipilimumab, anticorps monoclonal entièrement humain de type immunoglobuline G1, est disponible. Un autre, le tremelimumab, anticorps monoclonal entièrement humain de type immunoglobuline G2, est en développement clinique. L’ipilimumab à reçu l’AMM de la « Food and Drug Administration » (FDA) aux États-Unis et de l’Agence Européenne des Médicaments dans l’indication du mélanome non résécable ou métastatique, à une dose de 3 mg/kg toutes les 3 semaines pour un total de 4 doses chez les patients préalablement traités.L’ipilimumabfonctionneraitparinhibitiondel’interactionentrelesmoléculesco-stimulatricesB7.1etB7.2(CD80etCD86)et la liaison de CTLA-4. En supprimant le signal d’inhibition de CTLA-4, le système immunitaire du patient, libéré, peut réagir naturellement contre les cellules cancéreuses grâce à l’amélioration de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T[17].

Un premier essai clinique a été conduit, à raison de 3 mg/kg d’ipilimumab toutes les 3 semaines pour un maximum de 4 traitementsenassociationàunvaccincomposédeglycoprotéine(gp100).CetessaivisaitàdémontrerunavantagesignificatifdutraitementparipilimumabsurlasurviedespatientsprésentantunmélanomemétastatiqueavancénonrésécabledestadeIVetchezquilamaladieavaitprogressésousdacarbazine,témozolomide,fotémustine,carboplatineouinterleukine-2(IL-2).LesdonnéesontmisenévidenceuneSGmédianede10,0moischezlespatientsayantreçul’association,etde6,4moischezlespatients ayant reçu le vaccin seul[18].Plusrécemment,uneautreétudedephaseIIIaétéréalisée,portantsur502patientsnaïfsdetraitementatteintsdemélanomemétastatiquetraitésparipilimumabà10mg/kg,plusdacarbazineà850mg/m2,versusdacarbazine seule. Les données ont montré des résultats positifs similaires[19]. L’association ipilimumab plus dacarbazine a entraînéuneaugmentationdelaSGmédianede2,1mois(11,2vs9,1mois),etlerisqueglobaldemortalitéaétéréduitde28%.

Vitesse et durabilité de la réponse avec vemurafenib et ipilimumabLa rapidité et la durabilité de la réponse à ces 2 agents peuvent avoir des implications importantes dans le traitement des patients atteints de mélanome avancé, surtout si la maladie progresse rapidement. La rapidité d’action du vemurafenib est généralement élevée et associée à un taux de réponse plus élevé par rapport à la lente apparition de la réponse tumorale et le taux de réponse objective généralement bas observés avec le traitement par ipilimumab[20,21]. Cependant, une résistance au vemurafenib, intrinsèque et/ou acquise, peut se développer en quelques mois après le début du traitement, conduisant à des réponses moins durables, souvent seulement d’une durée de 7 mois ou moins[22]. En comparaison, l’analyse continue des patients traités par ipilimumab a démontré que les taux de survie sont systématiquement plus élevés dans le groupe traité par l’association ipilimumab-dacarbazineversusdacarbazineseule.Parexemple,lasurvieétaitrespectivementde47.3%vs36.3%à1an,de28.5%vs17.9%à2ans,etde20,8%vs12,2%à3ans[19]. Une autre préoccupation est la rapidité avec laquelle la progression de la pathologie peut reprendre après l’échec du traitement par vemurafenib. Lorsqu’une progression de la maladie se produit, cette dernière progresse très rapidement chez près de la moitié des patients traités par vemurafenib : de nombreux patients meurent dansles28joursaprèsleurdernièredosedevemurafenib[23,24]. Ces considérations sont importantes, car l’ipilimumab peut ne pas constituer un choix approprié pour les patients dont la pathologie progresse rapidement[25]. En outre, si une stratégie de traitement séquentiel est envisagée, en accordance avec les données récentes qui suggèrent que cette dernière pourrait être efficace chez certains patients, le traitement initial avec vemurafenib peut aussi ne laisser que très peu de temps pour l’instauration d’un traitement ultérieur par ipilimumab si le traitement par vemurafenib échoue[26]. C’est pourquoi, chez certains patients, il serait avantageux de commencer le traitement avec ipilimumab et d’administrer ensuite le vemurafenib. Cependant, actuellement l’ipilimumab n’a l’indication en Europe qu’en deuxième ligne de traitement, ce qui représente un obstacle pour la mise en place d’une telle stratégie.

Cas clinique 1 (suite)Bien que l’état de la patiente se soit stabilisé, aucune amélioration n’a été notée, et, par conséquent, le quatrième cycle avec ipilimumabn’apasétéadministré.Desglucocorticoïdes(prednisoloneà50mg/jourpendant5jours)ontétéadministrés.Enjuin2011,lapatienteaprésentéuneréponsemixteavecdesmétastaseshépatiquesstabilisées(figure 2), cependant, de nouvelles métastasescutanéesetganglionnairesontapparuenseptembre2011(figure 3).


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Figure 2. Lesmétastaseshépatiquesontrégresséentaille(métastaseshépatiquesdiffuses;partiellementenrégressionmodérée,partiellementenrégressionimportante)(juin2011).


Figure 3. Métastaseshépatiquesayantrégresséentaille(septembre2011).


Un ganglion lymphatique inguinal et les ganglions lymphatiques iliaques droits de la patiente ont été enlevés par exérèse chirurgicale.L’examentomodensitométriqueenoctobre2011etjanvieretavril2012amontréunestabilisationdelamaladielaquelleétaitégalementàpeinedécelableàl’échographieabdominale.Enavril2012,unetomodensitométrieaxialeamontréunecertaine régression des lésions hépatiques avec métastases hépatiques éparses (figure 4).

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Figure 4. Coupetomodensitométriqueaxiale(avril2012).


<<niveau 1>>Le défi d’évaluer avec précision la réponse au traitement par ipilimumabTraditionnellement, la réponse à la chimiothérapie tend à se produire dans les jours ou semaines suivant le début du traitement. L’ipilimumab quant à lui, est associé à un modèle unique de réponse, avec de grandes variations dans le temps, le délai et la nature de la réponse au traitement, liées au mécanisme d’action des immunothérapies et inhérentes aux différences interindividuelles en matière de réponse immunitaire. Les oncologues n’ayant pas l’expérience des traitements par immunothérapie peuvent trouver qu’il est particulièrement difficile d’évaluer la réponse au traitement et de prendre les décisions thérapeutiques nécessaires aux étapes suivantes du traitement. Le déroulement de la réponse qui a eu lieu dans ce cas, chez un patient lourdement pré-traité, atteint de mélanome avancé et qui a progressé en début de traitement par ipilimumab, est similaire à celui observé au cours des essaiscliniquesavecipilimumab.Ilaétéétabliquelecontrôledelamaladiepeutêtreretardésoustraitementparipilimumabou même survenir après une progression initiale de la pathologie. En fait, des semaines ou des mois peuvent s’écouler avant de constater une infiltration immunitaire des lésions néoplasiques. Au cours de la phase d’induction de 12 semaines, les tumeurs peuvent également sembler progresser en raison de l’augmentation transitoire de leur masse[27,28]. Si les cliniciens ne sont pas au fait de cette forme singulière de réponse aux protocoles d’immunothérapie, ils pourraient arrêter le traitement prématurément[28].

Des semaines peuvent s’écouler, et dans certains cas jusqu’à 12 mois, avant que certains patients ne constatent une régression de la maladie avec un traitement par ipilimumab[29]. C’est pourquoi une durée de traitement de 12 semaines minimum est recommandée avant une première évaluation de l’efficacité du traitement par ipilimumab. Pour d’autres patients, la réponse peut être mixte, avec certaines lésions qui régressent et d’autres qui semblent progresser. Les patients présentant de nouvelles lésions infracentimétriques lesquelles n’étant ni associées à une détérioration de la clinique ni à une croissance tumorale explosive, et qui, par ailleurs, présentent un état général stable et sans dégradation de leurs paramètres d’analyses médicales, doivent faire l’objetd’unenouvellestadificationaprès6semaines.Ceciafindepouvoirdéterminersilaprogressionaréellementeulieuavantla prise de décision éventuelle de l’arrêt du médicament. Bien que certaines lésions puissent progresser en raison de la perte d’expression antigénique ou de l’expression de nouveaux déterminants antigéniques, d’autres lésions peuvent progresser, en apparenceseulement,enraisondel’inflammationlocaleoudecequel’onappelleuneréactiondeflambéetumoraleetpeuventêtre faussement considérées en progression[30]. Une nouvelle biopsie de la lésion peut être nécessaire pour vérifier si une progres-sion est en cours ou non[29].


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Évaluer la réponse peut être difficile avec le traitement par ipilimumab, car 4 schémas de réponse à l’ipilimumab différents ont été identifiés : (1) Réponse pour les lésions de référence, (2) une diminution lente et régulière de la charge tumorale, (3) une augmentation initiale de la charge tumorale suivie d’une réponse positive, et (4) l’apparition de nouvelles lésions suivie d’une réponse à la fois pour les nouvelles lésions et pour les lésions de référence[28,31].SilescritèresRECIST(«ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors », évaluation de la réponse sur les tumeurs solides) ou les critères modifiés de l’OMS étaient utilisés pour évaluer la réponse tumorale sous ipilimumab, de nombreux patients seraient classés comme présentant une progression de la maladieetseraientconsidérésenéchecdetraitementcarlescritèresRECISTneprennentpasencomptedescaractéristiquesspécifiques liés à la réponse immunitaire[28]. Ces critères définissent la réponse au traitement comme suit :

• Progression de la maladie :aumoins25%d’augmentationdelachargetumoraleparrapportaunadir(entoutpoint donné) lors de 2 observations consécutives et distantes de 4 semaines minimum

• Réponse partielle : ≥50%deréductiondelachargetumoraleparrapportàlaréférencelorsde2observationsdistantes de 4 semaines minimum

• Réponse complète : disparition de toutes les lésions lors de 2 observations consécutives distantes de 4 semaines minimum

• Maladie stable :Nepeuventêtreétablis,niunediminutionde50%delachargetumoraleparrapportauxvaleursde référence,niuneaugmentationde25%parrapportaunadir

Bien que sujets à débats et dans l’attente d’une validation, qui est en cours, ces critères de réponse liée à la réaction immunitaire peuvent être utiles aux cliniciens pour aider à l’évaluation de la réponse tumorale pendant le traitement par ipilimumab[32].

Question :Laquelle des propositions suivantes est exacte ?


L’ipilimumab est particulièrement utile pour traiter les patients après progression sous vemurafenib

L’ipilimumab est approprié pour les patients dont la maladie progresse rapidement

L’ipilimumab est caractérisé par une réponse rapide et durable

L’ipilimumab est caractérisé par une réponse lente mais durable

Question :Laquelle des propositions suivantes est correcte ?


L’ipilimumab a un effet direct antiprolifératif sur les cellules de mélanome

L’ipilimumab augmente l’inhibition de l’activation des cellules T par l’intermédiaire du récepteur CTLA-4

L’ipilimumab suscite des réponses des cellules tueuses naturelles (NK) contre les cellules de mélanome

L’ipilimumab peut provoquer des réactions auto-immunes contre les organes viscéraux

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Un événement indésirable typique du traitement par vemurafenib est l’hypotension

Uneffetsecondairefréquentdutraitementparvemurafenibestlafibrillationauriculaire(>20%)

Un événement indésirable typique du traitement par vemurafenib est une grave myélosuppression

Un événement indésirable typique du traitement par vemurafenib est l’apparition de cancers spinocellulaires de la peau

Cas clinique 2En1999,unhommede74ansaétédiagnostiquéavecunmélanomede0,90mm,deniveauIVsurl’échelledeClark.Cemélanome à extension superficielle au niveau du dos et a été retiré par exérèse chirurgicale une première puis une seconde fois. Enfévrier2009,onadiagnostiqué,chezcepatient,desmétastasespulmonaires,etilasubiunelobectomiesupérieuregauche.Enseptembre2009,larestadificationaconfirmél’existencedemétastasesquel’onsoupçonnaitauniveaudupoumon,delarate,del’œsophage,del’estomac,etduduodénum(figure5).

Figure 5. Métastases suspectes au niveau du poumon, de la rate, de l’œsophage, de l’estomac, et du duodénum.

ImagesgracieusementfourniesparleDrClauseGarbe.

Commec’estlecasici,leslésionsprimitivesaffectentletroncdans40%descas[33]. En outre, lors de l’autopsie, en dehors de la peau,lespoumonssontlesiteleplusfréquentpourlesmétastases,ilssonttouchésdans70%descas[34]. Les tumeurs métastatiquesdelaratesontrelativementrares,n’étantdiagnostiquéesquedans4%descasenviron.Cependant,lesmétastasesspléniquessontplusfréquemmentrencontréeslorsdel’autopsie(36%descas)[34].

Enavril2009,lepatientaétéinclusdansuneétudeetaététraitéavecladacarbazineetL19-IL-2.Unetomodensitométriederéférenceaétéeffectuéeenoctobre2009,alorsquelepatientprenaitL19-IL-2plusdacarbazine(figure6),etunerestadificationaétéréaliséeendécembre2009(figure7).Lepremièrerestadificationamontréquelesmétastasesspléniquesavaientlégèrementprogressé en taille.


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Figure 6. (à gauche)Tomodensitométrieaxialederéférence(octobre2009);(à droite)premièrerestadification(décembre2009).


Figure 7. (à gauche)tomodensitométrieaxialederéférencesousthérapieavecipilimumab;(à droite) restadification ne montrant aucun changement significatif dans les métastases spléniques multiples.


Ici,lepatientaététraitéavecuneassociationdacarbazineplusL19-IL-2,uneimmunocytokinecomposéed’unfragmentd’anticorps spécifique aux exons EDB (présents sur les deux momomères composant la fibronectine qui est un marqueur d’angiogenèsetumorale)etl’IL-2humain[35].LefragmentL19dirigel’IL-2directementverslesvaisseauxsanguinsnouvellementformés.LaposologierecommandéedeL19-IL-2enmonothérapieétaitde22,5millionsd’unitésinternationalesd’équivalentIL-2.

Enaoût2010,lepatientacommencélathérapiesystémiqueparipilimumab.Depuisaoût2010,lepatientareçu3cyclesdethérapiesystémiqueparipilimumab.Le19novembre2010,1semaineavantlequatrièmerégimed’ipilimumab,lepatientadéveloppé une diarrhée avec une fréquence de 2 à 3 fois par jour. Selon les critères de terminologie standard pour les événements indésirables (CTCAE, « Common Terminology Criteria for Adverse Events », la diarrhée liée à l’ipilimumab a été considérée de grade 1 (légère) (tableau 1).

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Grade 1

Augmentation de < 4 de défécations par jour par rapportàlaréférence;légère augmentation de la production d’ostomies par rapport aux valeurs de référence

AVQ = activités de la vie quotidienne ; IV = intraveineuse.D’après«CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents»v3.0(CTCAE,critèresdeterminologiestandardpourlesévénements indésirables)[36].

Grade 3

Augmentation de ≥ 7 défécations par jour par rapportàlaréférence;incontinence;fluidesIVindiqués≥24heures;hospitalisation;augmen-tation importante de la production d’ostomies par rapport aux valeurs initiales;interfèreaveclesAVQ

Grade 2

Augmentationde4-6défécations par jour par rapportàlaréférence;fluidesIVindiqués<24heures;augmentationmodérée de la production d’ostomies par rapport auxvaleursinitiales;n’interfère pas avec les AVQ

Grade 5

Décès

Grade 4

Conséquences mortelles (par ex., collapsus hémo-dynamique

Tableau 1. Classification des grades de diarrhée

Gestion des diarrhées, colites, entérocolites dues à une réaction immunitaireAlorsquecertainsontnotéquelaréponsecliniqueàl’immunothérapieestencorrélationaveclagravitédesEIliésàlaréponse immunitaire, aucune corrélation systématique n’a été établie[37,38].Lestypesd’EIliésàlaréponseimmunitairelesplusfréquemment observés avec le traitement par anticorps anti-CTLA4 sont d’ordre gastro-intestinaux et dermatologiques Alors quel’inflammationdutractusgastro-intestinalsemanifesteleplussouventparunediarrhéeouunecolite,quelquescasdeperforations gastro-intestinales fatales sont survenus dans les premières phases du développement clinique de l’ipilimumab et en l’absence d’algorithmes de traitement appropriés[39]. Lors d’une analyse groupée de 14 essais cliniques sur ipilimumab portant surprèsde1500patients(n=1498),ladiarrhéeestsurvenuechez37%despatientset6,9%descasontétéclasséscommegraves(grade 3 ou 4) (tableau 2)[40]. Pendant le traitement par ipilimumab, la diarrhée peut aussi être associée à des signes et symptômes de colite, qui tendent à affecter le côlon descendant plus souvent que le côlon sigmoïde ou ascendant ou encore le rectum[41]. Dansl’analysegroupée,8%despatientsontprésentéunecolite,dont4,9%ontétéconsidéréescommegraves(grade3ou4)[40]. Deplus,desentérocolitessontsurvenueschez1,2%decespatientsdont0,6%ontétéconsidéréescommegraves(grade3ou4)[40]. Lacolitepeutentraînerdesobstructionsetdesperforationsintestinalesqui,danscertainscas,peuventnécessiterunecolosto-mie[20].Danslanoticedel’ipilimumab,ilestnotéquel’incidencedesperforationsintestinalesestinférieureà1%,survenantchez5patientssur511[18,19]. Dans une autre série de suivis à long-terme, un cas de perforation intestinale est survenu chez 1 patient sur 177[41].


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Tableau 2. Événements gastro-intestinaux indésirables lors d’essais cliniques groupés avec ipilimumab*

N=1498;*Rapportédans≥1%despatients;†Toutescauses;‡grade5=décèsD’aprèsIbrahimRA,etal.[40]

L’histologiedelacoliteassociéeàl’ipilimumabsembleêtredistinctedecelledesautrestypesdemaladiesinflammatoiresdel’intestin[42].Chez46%despatients,lacolitesecaractériseparuninfiltratdeneutrophiles,tandisque15%d’entreeuxprésententuninfiltratlymphocytaire,et38%présententuninfiltratmixteneutrophiles-lymphocytes[43]. Si une colite ou une entérocolite est suspectée, une coloscopie, une iléoscopie, et des biopsies duodénales peuvent être utiles pour catégoriser les changements inflammatoiresdansl’intestingrêleetlecôlon.Unecolitediffuseounonspécifiquepeutêtreprésente,oul’inflammationpeutapparaîtreparplaquesousegmentée.Labiopsiepeutmontrerunecryptiteetlaformationd’abcèscrypte,etl’histologiepeutmontrerunimportantinfiltratdecellulesTmaispasd’inflammationgranulomateuse[44].

Compte tenu de la gravité potentielle de ces problèmes de sécurité, des algorithmes de traitement, une liste énumérative des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire à l’intention des infirmiers, ainsi qu’une carte d’alerte patient à conserver en permanence dans son portefeuille ont été réalisés. Divers programmes d’évaluation et d’atténuation du risque ont également été mis au point afin de guider les cliniciens dans la gestion des évènements indésirables liés à la réponse immunitaire. En fait, un algorithme spécifique de traitement est décrit dans l’information du produit (figure 8)[45]. Pour commencer, les patients devraient être étroitement surveillés au niveau de tous signes et symptômes gastro-intestinaux, y compris diarrhée, douleurs abdominales, sang ou mucus dans les selles avec ou sans fièvre, signes péritonéaux compatibles avec une perforation de l’intestin, ou iléus[39]. Des étiologies infectieuses, telles que le Clostridium difficile, doivent être écartées, et l’endoscopie peut être utile pour évaluer les symptômes persistants ou graves[39]. En l’absence d’une autre hypothèse de diagnostic, une entérocolite d’origine immunitaire doit être considérée.

Évènement indésirable† Tout grade n (%) Grade 3/4 n (%) Grade 5 (%)‡

Diarrhée 554(37,0) 104(6,9) 0(0)

Colite 123(8,2) 74(4,9) 1(<0,1)

Entérocolite 18(1,2) 9(0,6) 0(0)

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Figure 8. Algorithme de gestion des diarrhées et colites/entérocolites associées à l’ipilimumab. CTCAE = « Common Terminology Criteria for Adverse Events » (critères de terminologie standard pour les événements indésirables).

Dans une étude transversale menée sur l’efficacité des algorithmes de prise en charge de la diarrhée et de la colite dans les études sur l’ipilimumab, O’Day et ses co-investigateurs[46]ont démontré que l’application des lignes directrices spécifiques stipulées dans le protocole a conduit à la résolution des diarrhées et des colites pendant le traitement par ipilimumab. Des corticostéroïdes par voie systémique ont été utilisés pour traiter la majorité des événements de colite de grade élevé. En outre, il était démontré que la rapidité d’instauration du traitement par corticostéroïdes a son importance, avec une résolution plus précoce survenant après l’institutionrapidedelacorticothérapiedansles5jourssuivantl’apparitiondessymptômes[46].

Les diarrhées de faible intensité répondent habituellement bien au traitement symptomatique par lopéramide, à la réhydratation par voie orale, et aux électrolytes de remplacement[29]. Certains médecins ont rapporté avoir été efficace en recommandant à leurs patients de suivre le régime diététique de l’« American Dietary Association » pour les colites[29]. Les patients souffrant de diarrhée persistante ou de grade 2 ou plus doivent être évalués pour exclure les étiologies infectieuses en examinant les coprocultures, pour y effectuer une numération des leucocytes et une recherche du Clostridium difficile[29] dans les selles. Quelques succès ont été signalés avec l’utilisation de chlorhydrate de diphénoxylate et de sulfate d’atropine par voie orale 4 fois par jour et 9 mg de budésonide une fois par jour pour traiter les diarrhées de grade 2[17]. Les patients présentant un saignement rectal ou une diar-rhée persistante de grade 2 devraient être évalués par sigmoïdoscopie ou coloscopie pour exclure une rectocolite. Si une colite est présente et caractérisée par une ulcération diffuse et un saignement, le patient a un risque accru de perforation de l’intestin, et les stéroïdes par voie orale sont alors justifiés.

Question :A votre avis, une diarrhée de faible gravité associée au traitement par ipilimumab devrait être traitée par lequel des traitements suivants ?


Réhydratation par voie orale et électrolytes de remplacement,

Loperamide, réhydratation par voie orale et électrolytes de remplacement

Corticostéroïdes per os

CorticostéroïdesenIVdansles5jourssuivantl’apparitiondessymptômes


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Question : Une diarrhée de haut grade associée au traitement par ipilimumab doit être traitée avec lequel des énoncés suivants ?




CorticostéroïdesperosouenIVavecméthylprednisoloneà2mg/kg

Budésonide à 9 mg une fois par jour

Cas clinique 2 (suite)Depuisnovembre2010,ladiarrhéedupatient,associéeàl’ipilimumabaétéamélioréeparuntraitementsymptomatiqueparlopéramide.Cependant,le30novembre2010,lepatientaétéadmisauservicedesurgencesdansunmauvaisétatgénéral,présentant des diarrhées récurrentes et convulsives très douloureuses. La coloscopie a révélé dans le rectum, le sigmoide et le côlon descendant, plusieurs zones érythémateuses et œdémateuses, des érosions et des ulcères, correspondant à une colite sévère(figures9et10).

Figure 9. La coloscopie a révélé plusieurs zones érythémateuses et œdémateuses ainsi que des érosions.


Figure 9. La coloscopie a révélé plusieurs zones érythémateuses et œdémateuses ainsi que des érosions.


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Les patients souffrant de diarrhée de grade 3 ou 4 répondent généralement dans les 1-2 semaines à un protocole de méthylpred-nisoloneIVà125mgpuisdeprednisoneà1-2mg/kgperosunefoisparjouroudexaméthasoneà4mgtoutesles4heures,suivid’unediminutionprogressivedelaposologiesur30à45jourspourassurerunecomplèterésolutiondessymptômes.Cependant,uneréductionprogressiveetlentedeladosedecorticostéroïdessur6à8semainespeutêtrenécessairelorsdutraitementdepatients présentant des ulcérations diffuses et graves et/ou des saignements[29].SiletraitementparcorticostéroïdesIVsuivipardes corticostéroïdes per os à fortes doses ne commence pas à résoudre les symptômes dans les 2 à 3 jours, le traitement par infliximabà5mg/kgunefoistoutesles2semaines,semblableaurégimeutilisépourtraiterlespatientssouffrantdeMICIpeuts’avérer nécessaire[10,47,48].Ici,ànouveau,unefoisobtenulesoulagementdessymptômesavecl’infliximab,unediminutionlentesur45à60joursdesdosesdecorticostéroïdesdoitêtreobservée.Silessymptômescommencentàréapparaîtrealorsqueladosede corticostéroïdes est en cours de réduction, redémarrer la réduction progressive de la dose en reprenant sur un précédent palier plusélevéendosede80ou100mg;uneréductionplusgraduellepeuts’avérernécessaire[29]. Les cas de colite/entérocolite graves quinerépondentpasauxstéroïdesouàl’infliximabpeuventexigeruneiléostomieouunecolectomiepartielle/totale.Cependant,mêmependantletraitementavecdescorticostéroïdeset/oul’infliximab,laréponseanti-tumoralecontrelemélanomemétasta-tique est maintenue[42].

L’ipilimumab doit être interrompu chez les patients qui présentent des événements indésirables modérés liés à la réponse immunitaire jusqu’à ce qu’ils deviennent de gravité légère ou disparaissent complètement[39]. Dans tous les cas, les patients qui souffrent d’une entérocolite grave, ou mettant en cause le pronostic vital, devraient cesser définitivement l’ipilimumab. De même, l’ipilimumabdoitêtredéfinitivementarrêtésiuncycledetraitementcompletn’apasétéachevédansles16semainessuivantl’administrationdelapremièredose,ousilepatientnepeutpastolérerlaréductiondeladosedecorticostéroïdesà7,5mgdeprednisone ou équivalent par jour[39].

Cas clinique 2 (suite)Untraitementàfortedosedecorticoïdesavecprednisoloneà50mgaétéadministré,etlessymptômessesontaméliorés.Aufur et à mesure de la réduction progressive lente des doses de stéroïdes, les selles du patient se sont normalisées. Par la suite, la quatrième perfusion d’ipilimumab a été administrée.

Bienqueladiarrhéedegrade2ouplussoitassociéeàuneinflammationducôlon,aucunbiomarqueursderéférencen’aétéidentifié qui puisse être utilisé pour prédire de manière fiable quels patients développeront une toxicité gastro-intestinale au cours du traitement par ipilimumab[49].IlaétédémontréqueleblocagedeCTLA-4parl’ipilimumabpeutcauserdesfluctuationsdanslanumérationdesanticorpsprésentsauniveaudelafloreintestinale,uneaugmentationdestauxdecalprotectine fécale dérivée des neutrophiles, et une infiltration de la muqueuse gastro-intestinale par les cellules immunitaires. Letypedeceschangementsgastro-intestinauxdiffèredeceluiobservéavecd’autresmaladiesinflammatoiresdel’intestin,cequisuggère l’implication d’un processus clinico-pathologique distinct.

Les métastases spléniques identifiées chez ce patient sont restées de taille stable lors de la restadification, d’après la tomodensitométrie (figure 11),jusqu’enjuin2012,dateàlaquelle3nouvellesmétastasescérébralesontétéidentifiées.Plusspécifiquement, l’utilisation d’une tomodensitométrie avec agent de contraste, a permis de déceler une nouvelle lésion étendue au niveau du cingulum frontal (figure 12).

Question : Une fois que des métastases cérébrales sont identifiées chez ce patient, laquelle des actions suivantes serait appropriée ?


Interrompreimmédiatementletraitementparipilimumabpourraisondesécurité

Interromprel’ipilimumabenraisondumanquedepreuvesdesonefficacitéchezlespatientsatteintsdemélanome métastatique présentant des métastases cérébrales

Poursuivre le traitement par ipilimumab seul

Continuer le traitement par l’ipilimumab avec une radiochirurgie stéréotaxique


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Figure 11. Coupe tomodensitométrique axiale montrant que les métastases spléniques sont restées de taille stable. (à gauche) Décembre2010:restadificationaprèsipilimumab,lesmétastasesspléniquesconnuesrestentdetaillestable;(à droite)février2011: restadification, aucun changement significatif dans les multiples métastases spléniques


Figure 12. Coupe TDM axiale montrant de nouvelles métastases cérébrales détectées dans le cingulum frontal. (à gauche) Juin 2012:restadification,métastasesspléniquesdetailleàpeineplusimportante,(à droite)juin2012,TDMavecagentdecontraste:lésion étendue nouvellement détectée dans le cingulum frontal.


IRMréaliséeenjuillet2012montrantles3métastasescérébrales,ycomprislagrossetumeurdanslecingulumfrontal (figure 13).

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Figure 13.IRMmontrant3métastasescérébrales.


Après la découverte de 3 nouvelles métastases cérébrales, le traitement recommandé a été une radiochirurgie stéréotaxique des grandes métastases cérébrales et le renouvellement de la thérapie par ipilimumab.

<<Niveau 1>> Ipilimumab et vemurafenib dans le traitement des métastases cérébralesEnviron37%despatientsatteintsdemélanomeprésenterontdesmétastasescérébrales[50]. Traditionnellement, les métastases cérébrales ont tendance à se produire tard dans le cours de la maladie et sont classées comme à haut risque avec une SG de moins de6mois[50].Àl’IRM,lesmétastasescérébralesontunaspectcaractéristiquedûàlaprésencedeferdanslamélanineàl’intérieurdes dépôts. A l’image, on voit souvent des lésions multiples, chaque lésion étant d’environ 1 à 4 cm de diamètre[51].

L’ipilimumab et le vemurafenib ont tous deux démontré une efficacité chez des patients présentant des métastases cérébrales de mélanome[32,52-54].Lorsd’uneétudeouvertedephaseIIportantsur72patientsprésentantdesmétastasescérébralesdemélanome,traitésparipilimumabà10mg/kgtoutesles3semaines,l’ipilimumabamontréuneactivité,enparticulierchezlespatients ayant de petites métastases cérébrales neurologiquement asymptomatiques[53]. Dans l‘analyse rétrospective d’un sous-groupe de 12 patients atteints de mélanome, le traitement par ipilimumab a été associé à 2 réponses partielles, 3 cas de maladiestabilisée,etuneSGmédianede14mois(allantjusqu’à56mois)[54]. Dans cette analyse, 2 patients ont présenté des événements indésirables du système nerveux central de grade 3 ou plus, comprenant des convulsions et œdème cérébral. Pour unepetitesériedecasportantsur10patientsatteintsdemélanome,traitésparipilimumabetprésentantdesmétastasescérébrales, 1 réponse complète et 2 réponses partielles ont été observées[55]. Cependant, une étude plus approfondie est nécessaire.

Aujourd’hui, la radiochirurgie stéréotaxique est largement utilisée, comme dans le cas présent. Une étude récente de Knisely et co-investigateurs[56] suggère que l’utilisation de l’ipilimumab accompagnée de radiochirurgie de soutien pour les patients présentant des métastases cérébrales de mélanome peut augmenter la durée de survie médiane de 4,9 à 21,3 mois et donne un tauxdesurvieà2ansde47,2%comparativementà19,7%sansl’ipilimumab.


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Les patients présentant des métastases cérébrales multiples ont une SG médiane de 9 mois

L’ipilimumab, mais pas le vemurafenib, peut avoir une activité sur les métastases cérébrales

Pour toutes les métastases cérébrales, la radiochirurgie stéréotaxique est actuellement le traitement de choix

Convulsions et œdème cérébral sont des effets indésirables typiques des métastases cérébrales

Explication de la réponse :Convulsions et œdème cérébral sont effets indésirables typiques des métastases cérébrales, la dernière réponse est donc le choix correct. La première réponse est fausse parce les patients atteints de mélanome avancé avec métastases cérébrales multiples ont tendanceàavoiruneSGdemoinsde6mois,etnonpasde9mois.Laradiochirurgiestéréotaxiqueestactuellementletraitementde choix pour les patients présentant un maximum de seulement 3 métastases cérébrales, mais pas pour toutes les métastases cérébrales. L’ipilimumab et le vemurafenib, et pas seulement l’ipilimumab, peuvent tous deux avoir une activité sur les métastases cérébrales.

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Réponses aux questions

Question :Étant donné que la patiente de ce cas présentait un mélanome porteur de la mutation BRAFV600E,lequeldesagentssuivantsserait approprié ?

Réponses proposées

Vemurafenib

Trametinib

Infliximab

orafenib

Explication de la réponse : Vemurafenib est la bonne réponse car cet agent est le seul choix ayant l’indication dans le mélanome métastatique. En outre, le vemurafenib est approuvé aux États-Unis pour le traitement de première ligne des mélanomes métastatiques non opérables présentant la mutation BRAFV600Eetparl’Agenceeuropéennedesmédicaments,dansletraitementenmonothérapiedespa-tients adultes atteints de mélanome porteur d’une mutation BRAFV600,nonopérableoumétastatique.

Question :Laquelle des propositions suivantes est exacte ?


L’ipilimumab est particulièrement utile pour traiter les patients après progression sous vemurafenib

L’ipilimumab est approprié pour les patients dont la maladie progresse rapidement

L’ipilimumab est caractérisé par une réponse rapide et durable

L’ipilimumab est caractérisé par une réponse lente mais durable

Explication de la réponseLa première réponse est incorrecte parce que l’utilisation séquentielle d’ipilimumab après vemurafenib n’a pas encore été étudiée lors d’essais cliniques. La deuxième réponse est incorrecte parce que l’ipilimumab est caractérisé par une réponse lente, ce qui rend son utilisation inappropriée chez les patients dont la maladie progresse rapidement. La troisième réponse est incorrecte parce que, même si l’ipilimumab est associé à une réponse durable, celle-ci n’est pas rapide.



L’ipilimumab a un effet direct antiprolifératif sur les cellules de mélanome

L’ipilimumab augmente l’inhibition de l’activation des cellules T par l’intermédiaire du récepteur CTLA-4

L’ipilimumab suscite des réponses des cellules tueuses naturelles (NK) contre les cellules de mélanome

L’ipilimumab peut provoquer des réactions auto-immunes contre les organes viscéraux


Pg.23

Explication de la réponse : L’ipilimumab peut générer des réactions auto-immunes au niveau de l’appareil gastro-intestinal et d’autres organes du corps, c’est pourquoi la dernière réponse est correcte. Contrairement aux agents cytotoxiques, l’ipilimumab n’a pas d’effet direct antiproli-fératifsurlescellulesdemélanome,cequipeutentraîneruntempsderéponsepluslentetuntypederéponsetumoraledifférentnécessitant de nouveaux critères de réponse liée à la réaction immunitaire. L’ipilimumab promeut les réponses des cellules T, mais pas de réponse des cellules NK, contre les cellules de mélanome. L’ipilimumab bloque l’inhibition de l’activation des cellules T par l’intermédiaire du récepteur au CTLA-4 mais ne l’augmente pas.



Un événement indésirable typique du traitement par vemurafenib est l’hypotension

Uneffetsecondairefréquentdutraitementparvemurafenibestlafibrillationauriculaire(>20%)

Un événement indésirable typique du traitement par vemurafenib est une grave myélosuppression

Un événement indésirable typique du traitement par vemurafenib est l’apparition de cancers spinocellulaires de la peau

Explication de la réponse :Letraitementparvemurafenibdespatientsatteintsdemélanomemétastatiqueaentraînéledéveloppementdecancersspinocel-lulaires de la peau. La dernière réponse est donc la bonne réponse. Le vemurafenib ne produit pas de grave myélosuppression. Un événement indésirable typique du traitement par vemurafenib est l’hypertension et non pas l’hypotension. En outre, le vemu-rafenibaunefaibleincidencedefibrillationauriculaire(<10%),alorsqu’ilexisteunemiseengardeetdesprécautionsconcernantl’allongement du segment QT.

Question :A votre avis, une diarrhée de faible gravité associée au traitement par ipilimumab devrait être traitée par lequel des traitements suivants ?




Corticostéroïdes per os

CorticostéroïdesenIVdansles5jourssuivantl’apparitiondessymptômes

Explication de la réponse : La première réponse est incorrecte parce que le lopéramide serait également recommandé. Typiquement, les corticostéroïdes per os ou intraveineux ne seraient pas indiqués pour traiter la diarrhée de faible gravité associée à un traitement par ipilimumab, c’est pourquoi les 2 dernières réponses ne sont pas correctes.

Question : Une diarrhée de haut grade associée au traitement par ipilimumab doit être traitée avec lequel des énoncés suivants ?




Corticostéroïdes per os ou en IV avec méthylprednisolone à 2 mg/kg

Budésonide à 9 mg une fois par jour

Pg.24


Explication de la réponse : Les 2 premières réponses sont incorrects parce que le lopéramide, la réhydratation par voie orale, et les électrolytes de remplace-ment ne seraient pas suffisants pour traiter la diarrhée de haut grade associées à un traitement par ipilimumab. Certaines données suggèrent que le budésonide à 9 mg/jour est efficace dans le traitement des diarrhées de grade 2, mais il ne serait généralement pas recommandé pour le traitement des diarrhées de haut grade (grade 3 ou 4) associées au traitement par ipilimumab. Une instaurationrapidedescorticostéroïdesperosouenintraveineusedansles5jourssuivantl’apparitiondessymptômesestrecom-mandée, et généralement, la méthylprednisolone est le médicament de choix.

Question : Une fois que des métastases cérébrales sont identifiées chez ce patient, laquelle des actions suivantes serait appropriée ?


Interrompreimmédiatementletraitementparipilimumabpourraisondesécurité

Interromprel’ipilimumabenraisondumanquedepreuvesdesonefficacitéchezlespatientsatteintsdemélanome métastatique présentant des métastases cérébrales

Poursuivre le traitement par ipilimumab seul

Continuer le traitement par l’ipilimumab avec une radiochirurgie stéréotaxique

Explication de la réponse :Les 2 premières réponses sont incorrectes car des études cliniques ont démontré l’efficacité du traitement par ipilimumab chez les patients atteints de mélanome métastatique sans autre problème de sécurité. Cependant, l’ipilimumab seul n’est pas actuellement considéré comme la meilleure marche à suivre, de sorte que la troisième réponse est également erronée. Dans ce cas, la poursuite du traitement par ipilimumab avec l’ajout d’une radiochirurgie stéréotaxique serait la meilleure marche à suivre pour traiter ce patient présentant un mélanome métastatique avec des métastases cérébrales.



Les patients présentant des métastases cérébrales multiples ont une SG médiane de 9 mois

L’ipilimumab, mais pas le vemurafenib, peut avoir une activité sur les métastases cérébrales

Pour toutes les métastases cérébrales, la radiochirurgie stéréotaxique est actuellement le traitement de choix

Convulsions et œdème cérébral sont des effets indésirables typiques des métastases cérébrales

Explication de la réponse :Convulsions et œdème cérébral sont effets indésirables typiques des métastases cérébrales, la dernière réponse est donc le choix correct. La première réponse est fausse parce les patients atteints de mélanome avancé avec métastases cérébrales multiples ont tendanceàavoiruneSGdemoinsde6mois,etnonpasde9mois.Laradiochirurgiestéréotaxiqueestactuellementletraitementde choix pour les patients présentant un maximum de seulement 3 métastases cérébrales, mais pas pour toutes les métastases cérébrales. L’ipilimumab et le vemurafenib, et pas seulement l’ipilimumab, peuvent tous deux avoir une activité sur les métastases cérébrales.

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