Neuroblastoma Infantil: reportey revisión de un caso

Gabriela Ivankovich1, Roberto Cruz2, Carlos Rodríguez3

, José Carlos Barrantes4

1 Médico General, Universidad de Costa Rica. Coordinadora Investigación Clínica, Servicio deInfectología, Hospital Nacional de Níños "Or. Carlos Saénz Herrera", Profesora Interina, Escuela deMedicina, Universidad de Costa Rica.2 Médico General.3 Pediatra Asistente, Servicio de Oncología, Hospital Nacional de Niños "Or. Carlos Sáenz Herrera"4 Jefe, Servicio de Oncología, Hospital Nacional de Niños "Or. Carlos Sáenz Hererra"

Correspondencia a: Dra. Gabriela Ivankovich-Escoto, Hospital Nacional de Niños, tel (506) 382-7190, fax(506) 258-2173, email: gabLivankovich@hotmail.com

Acta Pediátrica Costarricense 2004, volumen 18, número 3.

RESUMEN

Los autores presentan un caso de unpaciente de tres años de edad con historiade un mes de evolución de fiebre, dolorabdominal y constipación; asociado alexamen fisico presenta palidez, edemabipalpebral y adenopatías cervicales,supraclaviculares e inguinales. Se le realizaultrasonido y tomografía axial computarizadaabdominal que evidencian masa sólida sobrepolo superior del riñón izquierdo. La biopsiarevela neuroblastoma con infiltración amédula ósea. Recibe tratamiento conquimioterapia (7 ciclos). Reingresaposteriormente por recidiva tumora\.

PALABRAS CLAVE: neuroblastoma, masaabdominal, cáncer infantil, recidiva tumoral.

CASO CLlNICO

Paciente masculino de 3 años de edad,vecino de Pérez Zeledón, con historia de unmes de evolución de fiebre, dolor abdominal yconstipación. Al examen físico de ingreso seaprecia pálido, con edema bipalpebral,abdomen con dolor difuso a la palpación yadenopatías cervicales múltiples, móviles, nodolorosas; más adenopatías supraclaviculares einguinales bilaterales.

Se le realiza ultrasonido abdominal quemuestra una masa sólida heterogénea

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suprarrenal izquierda que mide 8.3X6X5.2 cm,de bordes irregulares que hace cuerpo con elpolo superior del riñón izquierdo. La tomografíaaxial computarizada (TAC) de abdomenevidencia la presencia de una masa suprarrenal(figura 1).

Figura 1: lAe de abdomen que muestra masasuprarrenal izquierda

Es llevado a sala de operaciones dondese practica una laparotomía, se realiza biopsiade la masa y médula suprarrenal. El diagnósticode la biopsia corresponde a un neuroblastomacon infiltración a médula ósea, por lo que secataloga como un estadio IV. Se decide iniciartratamiento quimioterapeútico conCiclofosfamida, Adriamicina y Vincristina (sieteciclos). Se le realiza ultrasonido de abdomencontrol que fue normal.

Actualmente se ingresa con la historiade un mes de evolución de edema bipalpebral,fiebre y anorexia. Se le realiza nuevoultrasonido abdominal que evidencia recidivatumoral con masa retroperitoneal paravertebralizquierda de 6.7 x 6.4 x 4.2 cm, en proyección ala glándula suprarrenal izquierda decaracterísticas sólidas y heterogéneas (figura 2).

Figura 2: Masa retroperitoneal paravertebralizquierda de 6.7 x 6.4 x 4.2 cm, en proyección a laglándula suprarrenal izquierda de característicassólidas y heterogéneas

REVISiÓN DEL TEMA

Los cánceres más frecuentes de lainfancia son las leucemias, tumores de SNC, detejido conectivo y óseos (1); claramente uncontraste con los adultos. El neuroblastoma(NB) es el tumor maligno más frecuente en laprimera infancia y el tercero más de todas lasedades, con 7.5 casos por cada 100 000 niñosmenores de 15 años (2). Es predominantementeun tumor de la primera infancia; dos tercios delos casos se presentan en niños menores de 5años de edad (3). La edad promedio dediagnóstico es los 2 años y 90% se diagnosticanen los primero 5 años (1). La incidencia eslevemente más alta en varones y en blancos (1).

El tumor consiste de célulasneuroectodérmicas indiferenciadas provenientesde la cresta neural (2). Se origina en la médulasuprarrenal o en otros sitios paraespinalesdonde el tejido del sistema nervioso simpáticoestá presente (1-3). Incluye un espectro detumores de grado variable de diferenciación (4).

Se ha estudiado un gran número devariables biológicas en los niños que tienen este

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tumor. De particular importancia son lahistología de Shimada, la aneuploidía del ADNtumoral y la amplificación del oncogén N-myc enel tejido tumoral; ya que las decisiones detratamiento pueden basarse en estos factores(5).

El efecto genético que inicialmentedesencadena la formación de un NB esdesconocido (1). Se cree que hay una serie demutaciones ya sea prenatales o postnatales quese deben a factores genéticos y ambientales; sehan asociado a factores maternos y paternos deexposición química ocupacional (6). Seencuentra NB familiar únicamente en un 1-2%de los casos (4).

El aumento de la dosis génica ocurre de3 formas: amplificación de oncogenes,duplicación de pequeñas regiones que lleva aun desbalance genético y ganancia de unsegmento del cromosoma que produce aumentoen una región determinada (2). La amplificaciónse refiere a un cambio genómico localizado queresulta en un aumento en la dosis del gen ogenes afectados; es una vía de potencialoncogénica o proto-oncogénica que se activadurante la tumorogénesis (2). La amplificacióndel N-myc es típico del NB y corresponde a unaampliación de proto-oncogenes (7). Laduplicación del locus N-myc en la región 2p24se ha demostrado por métodos de FISH (8).Finalmente, el aumento de una regióndeterminada se ha demostrado medianteestudios citogenéticos en donde se encuentrauna translocación entre 1p Y 17q (9). Por otrolado, la pérdida de material genético también haintentado explicar la genésis del NB y se handetectado deleciones alélicas en múltiples loci:1p, 2q, 3p, 4p, 9p, 11q, 14q, 16p, Y 19q (2,10).

El NB, como se mencionó, se origina delas células precursoras de la cresta neural, queluego se diferencian en aquellas células queforman los ganglios simpáticos y la médulaadrenal (2). La alta incidencia de regresiónespontánea que presentan los NB coincide conla fisiología de la diferenciación neuronal y laapoptosis que se da en el SNC durante la vidaembrionaria y postnatal; similitud que sugiereque las células del NB mantienen el programagenético de sus contrapartes normales (2). Eldesarrollo adecuado de la línea celularsimpática y adrenal depende del complejo deneurotropina (factor de crecimiento nervioso,factor neurotrófico derivado del cerebro,

Tabla 1: Esquema del Grupo de Oncología Infantil para la asignación al Grupo de Riesgo de N8

INSS Etapa Edad MYCN Estado Shimada ADN Ploidia* RiesgoHistología Grupo

1 0-21 años Cualquiera Cualquiera Cualquiera Bajo2A128 < 365 dias Cualquiera Cualquiera Cualquiera Bajo

~ 365 d - 21 a No amplificado Cualquiera Bajo~ 365 d - 21a Amplificado Desfavorable Alto

3 < 365 días No amplificado Cualquiera Cualquiera Intermedio~ 365 d - 21 a No amplificado Favorable Intermedio~ 365 d - 21 a No amplificado Desfavorable Alto~ 365 d - 21 a Amplificado Cualquiera Alto

4 < 365 días No amplificado Cualquiera Cualquiera Intermedio< 365 días Amplificado Cualquíera Cualquiera Alto~ 365 d - 21a Cualquiera Cualquiera Alto

45 < 365 días No amplificado Favorable >1 Bajo< 365 dias No amplificado Cualquiera =1 Intermedio< 365 días No amplificado Desfavorable Cualquiera Intermedio< 365 días Amplificado Cualquiera Cualquiera Alto

Ploidía AON: índice AON (10) >1 Ó =1; tumores hípodiploides (con 10<1) deben ser tratados como un tumor conun /0>1. (Un índice AON <1 (hipodiploídes) se debe considerar una ploidía favorable).Fuente: DuBois SG, Ka/ika Y, Lukens JN, et a/.: Metastatic sites in stage /V and /VS neurob/astoma corre/ate with age, tumorbi%gy, and survival. J Pediatr Hemato/ Onco/21 (3): 181-9, 1999.

neurotrofina 4/5 Y neurotropina 3) que se acoplaa un sistema de tirosín quinanas (TRKA, TRKBYTRKC)(11).

El comportamiento del NB parece estarafectado por los factores neurotróficossecretados por las células tumorales yestromales del microambiente que regulan laproliferación, diferenciación y muerte de lascélulas tumorales (12). En las célulassimpáticas normales hay un cambio deexpresión de TRKB y TRKC por TRKA al finalde la vida embrionaria lo que se asocia con unaapoptosis neuronal; que se explica porque haydepleción del factor nervioso de crecimiento ylas células no son capaces de sobrevivir (2).Altas concentraciones de TRKA estánexpresadas en NB de pronóstico favorable queentran en remisión espontánea (13); y por otrolado la expresión de TRKA está disminuida enNB agresiva y ésto se asocia con la amplifiaciónde N-myc (2).

El NB se puede desarrollar en cualquierparte del tejido nervioso simpático, la mayoríase desarrollan en las glándulas suprarrenales oen los ganglios simpáticos del retroperitoneo (1­2). Un 30% se desarrolla en los ganglioscervicales, torácicos y pélvicos (1). Los sitiosmás comunes de metástasis son los huesoslargos, cráneo, médula ósea, hígado, ganglioslinfáticos y piel (1-2).

El NB presenta una serie de hallazgosclínicos que varían de acuerdo al sitio de origeny las metástasis; éstos varían desde dolor en elsitio, secreción de hormonas y síndromes

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paraneoplásicos (1-2, 14). Por otro lado,algunos son asintomáticos, por estar en etapainicial, y se detectan incidentalmente (2).

El dolor óseo se presenta en un 34% delos casos siendo el síntoma más común, otrosson: fiebre (28%), pérdida de peso (21%) y losdemás síntomas dependen de la masa tumoraly la extensión metastásica (1-2, 14). La fiebre,irritabilidad, falla para progresar y nódulossubcutáneos se asocian con enfermedadmetastásica (1,14). Si hay invasión retrobulbarse produce proptosis y equimosis periorbitaria;la invasión a la médula ósea se presenta comopancitopenia (2). Algunos secretancatecolaminas lo que produce sudoración,hipertensión y estimula la liberación del péptidointestinal vasoactivo produciendo una diarreasecretora (1).

Son raros los signos neurológicos comoprimera manifestación, pero se pueden citar:Síndrome de Horner por afección de ganglioscervicales (1), si hay afección torácica seinvaden los agujeros neurales, se comprime lamédula espinal y causa parálisis (2).

Los niños con NB presentan en rarasocasiones síntomas neurológicosparaneoplásicos, incluida la ataxia cerebelosa,opsoclono y mioclono (15). El síndromeopsoclono mioclono, llamado síndrome de losojos bailarines, es un desorden paraneoplásicoo postinfeccioso que afecta el movimiento;representa un signo clínico que debe seranalizado prontamente (16). Su

inmunopatogénesis no es conocida, pero seplantea que los epítopes de las células del NBevocan una respuesta inmunológica quereacciona de forma cruzada contra loscomponentes neuronales (16). Los pacientesque presentan este sindrome a menudo tienencaracterísticas biológicas favorables y esprobable que sobrevivan (17).

Generalmente se diagnostica por elhallazgo en la radiografía o TAC de abdomendonde se observan los múltiples ganglios,usualmente con hemorragias y/o calcificaciones(1). Los marcadores tumorales que seencuentran elevados son el ácido homovalinicoen orina (95% de los casos) y el ácidovalilmandélico (18). El diagnóstico definitivo seestablece con la biopsia de la lesión (14).

Aproximadamente el 70% de lospacientes presenta enfermedad metastásica almomento del diagnóstico por lo que se debenrealizar los exámenes correspondientes:radiografía de huesos largos y cráneo,gammagrafía ósea y aspirado de médula ósea(1). El abdomen y el hígado deben evaluarsecon TAC o resonancia magnética (RM), ya quelas ecografías se consideran subóptimas parahacer mediciones tridimensionales precisas y sedebe examinar el tórax con radiografíasanteroposteriores y laterales (19-20). Se debeevitar la punción lumbar puesto que lametástasis al SNC es rara en el momento deldiagnóstico y estas pueden estar asociadas conuna mayor incidencia de desarrollo demetástasis del SNC (19). Además se debenrealizar estudios citogenéticos y molecularesque ayudarán a la clasificación y a determinar elpronóstico (1,19-20).

El criterio mínimo establecido por acuerdointernacional para diagnosticar un NB se basaen una de las características siguientes (19-23):

1. Un diagnóstico patológico inequívocorealizado por análisis del tejido tumoralcon microscopio de luz (con o sininmunohistología, microscopíaelectrónica o niveles elevados decatecolaminas séricas o de metabolitosurinarios).

2. La combinación de una muestra demédula ósea por aspiración o la biopsiapor trépano que contenga célulastumorales inequívocas (o sea sincitios o

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racimos de células inmuno-citológicamente positivas)

3. Niveles elevados de catecolaminasséricas o de metabolitos urinarios.

Un sistema c1inicopatológico deestadificación comprende la evaluación deespecímenes de tumores en cuanto al grado dedesarrollo estromático y de maduraciónneuroblástica y al índice de mitosis-cariorrexisde las células neuroblásticas; estos parámetroshistológicos junto con la edad del paciente seusan para definir el pronóstico (19-20).

El Sistema Internacional de Estadificacióndel NB (INNS, por sus siglas en inglés) hademostrado que identifica a grupos conpronósticos definidos (19-23). En Norteamérica,el Grupo de Oncología Infantil (COG) estáinvestigando un plan de tratamiento del NBbasado en el riesgo, que asigna a todos lospacientes a grupos de riesgo bajo, intermedio oalto; dependiendo de la edad, la estadificaciónen el INSS y la biología tumoral. La tabla 1detalla la asignación al grupo de riesgo del NB,sugerida por el esquema del COG. Dichaasignación determina el plan de tratamientopara cada paciente.

Básicamente el tratamiento y los factorespronósticos están determinados por la edad delpaciente, estadío, estatus N-myc, histología yalteraciones genéticas (4, 19-23); todo ellodeterminado en la clasificación antesmencionada. El riesgo de progresión del tumor y\a aparición de morbilidad y mortalidad se midesobre la base de la etapa del tumor, la edad delniño al momento del diagnóstico y la biologíatumoral (1, 14). Dado que el tratamiento no es elobjetivo de la presente revisión se hará un breveresumen al respecto.

Este plan de tratamiento del NB estábasado en el riesgo asigna a todos lospacientes a un grupo de riesgo bajo, intermedioo alto (4, 19-23). En los pacientes sinenfermedad metastásica, se practica la cirugíainicial para establecer el diagnóstico, resecartanto tumor primario como sea posible,estadificar en forma precisa la enfermedad pormedio de muestras de los ganglios linfáticosregionales que no están adheridos al tumor ypara obtener una cantidad adecuada de tejidopara estudios biológicos.

En los tumores de bajo riesgo el tratamientoconsiste principalmente en cirugíaexclusivamente, pero en los casos decompresión medular se hace cirugía combinadacon 6 a 12 semanas de quimioterapia. Laquimioterapia consiste de carboplatino,ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido (24).Cuando se clasifica como riesgo intermedio setrata con cirugia y 12 a 24 semanas del mismorégimen descrito anteriormente (25).

Por último, tos pacientes clasificados comode alto riesgo se tratan por lo general conquimioterapia combinada agresiva, que consisteen dosis muy altas de los medicamentosmencionados anteriormente, pero a menudoincluye también ifosfamida y dosis altas decisplatino. Después de que se obtiene respuestaa la quimioterapia, se debe intentar la reseccióndel tumor primario, seguida por quimioterapiamieloablativa, en ocasiones irradiación de todoel organismo y con transplante de célulasmadres autólogas. Con frecuencia se lleva acabo irradiación del tumor residual y el sitiooriginal de la metástasis antes durante odespués de la terapia mieloablativa. Después dela recuperación, los pacientes se tratan conácido 13- cis-retinóico oral, durante 6 meses(26).

En aquellos pacientes en los que sepresenta el síndrome opsoclono mioclonopueden responder clínicamente a la extirpacióndel NB, pero la mejoría puede ser lenta yparcial; con frecuencia es necesario tratar lossíntomas; se ha reportado que el tratamientocon la hormona adrenocorticotrópica, otrosameritan otras medidas (15-16).

El pronóstico de los pacientes con NBestá relacionado con la clasificación antesmencionada. Otras variables convencionales depronóstico incluyen el sitio del tumor primario ylas alteraciones genéticas. También se dice quees enigmático e impredecible debido a quealgunos presentan regresión espontánea o porel contrario cambio a un fenotipo altamenteagresivo (2). Los pacientes asignados a losgrupos de Bajo, Intermedio y Alto riesgo tienenuna supervivencia total de más de 90%, entre70 y 90% y más de 30%, respectivamente, tresaños después del diagnóstico (19-23).

Otros datos pronósticos que han sidoestudios son: el aumento de los niveles de ARNtelomerasa, la ferritina sérica elevada (27) la

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lactato deshidrogenasa sérica elevada (28) y lapersistencia de células del NB en la médulaósea durante o después de la quimioterapia(29).

La información actual no respalda ladetección sistemática del NB. El examensistemático de lactantes para detectar NBsinfantiles usando el análisis de metabolitos decatecolaminas urinarias comenzó en el Japón(30). El tamizaje a las 3 semanas, 6 meses o 1año de edad indicó que no se manifestó unadisminución en la incidencia de NBs en etapaavanzada, con características biológicasdesfavorables en niños mayores ni disminuyó lacantidad de fallecimientos a partir de NBs enniños estudiados sistemáticamente a cualquieredad (31). De esta manera, no parece haberbeneficios para la salud pública a partir deltamizaje de niños en casos de NB en estasedades (31).

Existe un reporte (32) donde se dice que el usode ácido fólico preconcepcional previene el NB,no ha sido comprobado, pero los autores estándándole seguimiento para determinar si existeun beneficio real.

CONCLUSIONES

El NB es el tercer tumor maligno másfrecuente. Se ha estudiado un gran número devariables biológicas en los niños que tienen estetumor; de particular importancia son la histologíade Shimada, la aneuploidía del ADN tumoral y laamplificación del oncogén N-myc en el tejidotumoral. Las decisiones de tratamiento puedenbasarse en estos factores. El SistemaInternacional de Estadificación del NB hademostrado que identifica a grupos detratamiento y pronósticos. Se sugiere que laidentificación de los cambios molecularespueden ayudar a estratificar el tumor de unamejor forma; por lo que en un futuro, otrascaracterísticas genéticas serán útiles en elpronóstico. Por otro lado, no se ha identificadouna manera.

El problema es que aproximadamente el70% de los pacientes presenta enfermedadmetastásica al momento del diagnóstico y no seha logrado identificar un método adecuado detamizaje. Existe gran cantidad de aspectospendientes por investigar en NB:comportamiento biológico, aspectos genéticos,tratamiento, tamizaje y prevención.

Agradecimientos:

Se le agradece a la Dra. Robles y a la Dra.Curling por la interpretación de los estudios deimágenes que ayudaron a diagnosticar el caso.

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