Neurobiology of Addiction and Craving: Advances in our Understanding Scott E. Lukas, Ph.D. Director,...
-
Upload
miguela-londono -
Category
Documents
-
view
214 -
download
0
Transcript of Neurobiology of Addiction and Craving: Advances in our Understanding Scott E. Lukas, Ph.D. Director,...
Neurobiology of Addiction and
Craving: Advances in our Understanding
Scott E. Lukas, Ph.D. Director, Behavioral Psychopharmacology Research Laboratory
McLean HospitalProfessor of Psychiatry (Pharmacology)
Harvard Medical School
Neurobiología de la Adicción y el
“Craving”: Avances en su Comprensión
Simposium Innovación en Neurociencia de las
Adicciones
These studies were supported by National Institute on Drug Abuse (NIDA) Grants DA03994, DA11098 and DA00343.
Estos estudios fueron patrocinados por el National Institute on Drug Abuse (NIDA)Grants DA03994, DA11098 and DA00343.
Introduction Introducción• We are beginning to understand the “reward” circuitry in the brain.
• A number of neurotransmitters are involved in reward and many different drugs share reinforcing effects.
• Estamos empezando a entender el circuito de recompensa cerebral.
• Varios neurotrasmisores están involucrados en la recompensa y muchas drogas comparten efectos reforzadores.
Introduction• “Craving” or urge to use drugs accounts for the “loss of control” that can lead to abuse.
• New developments in imaging technology allow us to see these changes in brain function.
Introducción
• “Craving” es la urgencia o necesidad de consumir la droga que lleva a una “pérdida de control” que puede conducir al abuso
• Nuevos hallazgos en la tecnología de imágenes nos permite ver cambios en las funciónes del cerebro.
Introduction
• It is a psychiatric condition
• Out of control urges and desires for the drug
• Significant differences in mood swings may lead to experimentation
• Tolerance and dependence are hallmark effects
Introducción
• Es una condición psiquiátrica
• Impulsos y deseos descontrolados
• Diferencias significativos en cambios de humor pueden terminar en
experimentación• Tolerancia y dependencia son efectos fundamentales
IntroductionWe will discuss the
following topics:1) Reward circuitry.
2) EEG Markers of marihuana craving in adolescents and adults.
3) fMRI measures of cocaine craving.
4) fMRI measures of non drug reinforcers.
IntroducciónVamos a discutir los siguientes temas:1) Circuito de recompensa
2) Marcadores EEG del deseo por la marihuana en adolescentes y adultos
3) Medidas del “craving” por la cocaína por fMRI
4) Medidas de reforzdores diferentes a las drogas por fMRI
Basic brain circuitry in addiction
Circuitos cerebrales en adicciones
Alimentos
Agua
Sexo
Alimentos del Alma
Natural Rewards
Food
Water
Sex
Nurturing
Reforzadores Naturales
AdicciónAddiction
• A state in which an organism engages in a compulsive behavior.
• Behavior is reinforcing (rewarding or pleasurable).
• Loss of control in limiting intake.
• Estado en el cual el organismo adopta una
conducta compulsiva
• Comportamiento es reforzador
• Pérdida de control para limitar la ingesta.
Brain Electrical Activity (EEG)
Actividad Eléctrica Cerebral (EEG)
EEG
• Electrodes applied to scalp
• Amplifies small electrical currents generated by the brain.
• High speed computers used to create topographic EEG maps.
• Electrodos aplicados al cuero
cabelludo.
• Amplifica pequeñas corrientes electricas
generadas por el cerebro.
• Usa computadoras de alta velocidad que crean
mapas topográficos
Joystick
Questionnaire Monitor
Cocaine Delivery Device
EEG Laboratory Setting
Drinking tube
Brain Imaging
Computer
EEG Polygraph
Blood Withdrawal Pump
Experimental ChamberComputer
67
11890
EKG/BP/°C
Escena del Laboratorio del EEG
Cámara de experimentación
Bomba de extracción sanguíneaComputadora de
imágenes cerebrales
tubo de beber
Computadora
Cue Reactivity and Drug Abuse
Reactividad a las Señales y Abuso de Droga
Effects of Drug Cue Exposure on Cue Reactivity Measured by Event-Related
Potential Responses in Marihuana-Dependent Adolescents
L.D. Nickerson, J.R. Berko, J.M. Rodolico and
S.E. Lukas
Supported by NIDA T32 DA15036-03 and KO5 DA00343
Efectos de la exposicion a Señales de Drogas en mediciones de Reactividad por Señal en base a
respuestas potenciales relacionadas a eventos en adolescentes dependientes a la Marihuana.
Introduction Introducción
• Adolescent marihuana use is at one of highest levels since 1979.
• A major problem for treatment is that teens must return to an environment strongly associated with drug use.
• El nivel de uso de marihuana entre
adolescentes es uno de los mas altos desde
1979.
• El problema con el tratamiento es que los
adolescentes regresan a un ambiente fuertemente asociado con el uso de
drogas.
Introduction• Studies of cue reactivity and cue- induced craving in adolescents are crucial for understanding adolescent drug use.
• Estudios de reacción a los
estímulos y craving inducido por señales son cruciales
para entender el abuso de marihuana en
adolescentes.
Introducción
Design Diseño
• Marihuana-dependent adolescents (13-18 years old).
• Recruited from the
Adolescent Residential Treatment Program at McLean Hospital.
• Adolescentes dependientes de
marihuana (13-18 años de edad).
• Reclutados del Programa de
Tratamiento Residencial Adolescente en el Hospital McLean.
Design• Study approved by the IRB and all participants gave informed consent.
• Up to five ERP laboratory visits to study response to drug pictures after exposure to drug paraphernalia and to neutral objects.
• El estudio esta aprobado por el IRB y los participantes dieron su consentimiento informado.• Se requieren hasta cinco visitas al laboratorio ERP para estudiar la respuesta producida al ver imagenes de drogas, luego de ver objetos relacionados con drogas y objetos neutrales.
Diseño
Design
Neutral items: paper clips, paper, pencils
-10
Cue Exposure (handle)
0 10 20 30 40-30
Elapsed Time (min)
Heart Rate & Skin Temp
Blood Pressure
P300 ERP
-20 50 60 70
Questionnaires
Objetos Neutrales: sujetapapeles, papel, lápiz
Drug items: pipe, rolling papers, roach clipObjetos de Droga: pipa, papel para fumar marihuana, grapa
Elapsed Time (min)
Señal de Exposición (asa)
P300 ERP
Ritmo de Corazón y Temperatura de Piel
Presión Sanguínea
Encuestas
Diseño
ERP Procedure Proceso de ERPNon specific
Arousing (20%)
Time (ms)
500 20000 250015001000 3000 3500 4000 4500
Press button 1
…
ISI = 1500 ms
Press button 1 Press button 2 Press button 1
Estimulación no específica (20%)
Neutral (60%)
Neutral (60%)
Drug-Related (20%)
Relacionado a droga (20%)
Neutral (20%)
Neutral (20%)
Pulsa botón 1 Pulsa botón 1 Pulsa botón 2 Pulsa botón 1
Tiempo (ms)
Results Resultados
Amplitude (µV)
Elapsed Time [ms]
Amplitud (µV)
-5
5
10
15
20
25
30
35
[µ V]
100 200 300 400 500 600 700 800 900
[ms]
Drug Pictures
Non - Specific Pictures
Neutral Pictures
Drug Paraphernalia Neutral Objects
-5
5
10
15
20
25
30
35
[µ V]
100 200 300 400 500 600 700 800 900
Drug-Related
Non-Specific
Neutral
Drug Paraphernalia Neutral Objects
Objects Handled
Pic
ture
s
Tiempo Transcurrido [ms]
Marihuana-dependent adolescents (N=15)
Adolescentes dependientes a la
Marihuana (N=15)Objetos Usados
Adornos de Droga Objetos Nuetrales
Results
Amplitude (µV)
-5
5
10
15
20
25
30
35
100 200 300 400 500 600 700 800 900-5
5
10
15
20
25
30
35
100 200 300 400 500 600 700 800 900
Non Specific Pictures
Neutral Pictures
Drug (cocaine) Pictures
Elapsed Time [ms]
Healthy Adults (N=26)14 males
ResultadosAdultos Sanos (N=26) 14 Hombres
Tiempo Transcurrido [ms]
Amplitud (µV)
Imagenes de Droga (cocaína)
Imagenes que no son especificos
Imagenes Neutrales
Findings• Adolescents have
greater P300 response to drug-related
pictures.• Responses are
increased further after handling marihuana-
related objects.• Adolescents have
greater responses than adults.
• Los adolescentes tienen mayores respuestas P300 a imagenes
relacionadas a drogas.
• Las respuestas aumentan cuando manipulan
objetos relacionados a la marihuana.
• Los adolescentes presentan mas respuestas
que los adultos.
Resultados
Future Directions Futuras Direcciones• Repeat study using healthy adolescents (ongoing).• Use fMRI to detect changes in brain activation in adolescents and adults (healthy and marihuana-dependent).
• Repetir estudio utilizando adolescentes sanos (continuado).• Usar fMRI para detectar cambios en la activación cerebral en adolescentes y adultos (sanos y dependientes de marihuana).
Alcohol-Related Cues and Brain Activity
Señales relacionadas con alcohol y actividad cerebral
Introduction
• Studies with twins have shown that genetics can play a role in alcoholism.
• Family history of alcoholism can increase the risk of drinking, but how?
Introducción
• Estudios con gemelos han demostrado que la genética puede jugar un papel en el alcoholismo.
• La historia familiar del alcoholismo puede aumentar el riesgo de beber, ¿pero como?
Methods
• Subjects were recruited who either have (FH+) or do not have (FH-) alcoholic family members.
• Subjects sat in the EEG laboratory and were exposed to alcohol and neutral cues.
• Se reclutaron sujetos que tienen (FH+) o no tienen (FH-) miembros familiares alcohólicos.
• Los sujetos se sientan en el laboratorio de EEG y están expuestos a alcohol y a señales neutrales.
Métodos
Methods
• Brain wave activity, craving, skin temperature and saliva were measured.
• Fueron medidas: actividad de onda
cerebral, antojo,
temperatura cutánea y
saliva.
Métodos
Alcohol-Related Cues and Brain Activity
Procedure
Elapsed Time (min)
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220
Baseline Neutral Alcohol Recovery
Skin Temp
Heart rate
Saliva
P300/EEG
Questionnaires
Procedimiento
Señales relacionadas con alcohol y actividad cerebral
Linea de base
Señales neutrales
Señales de alcohol
Recuperación
Temperatura cutánea
Cuestionarios
Ritmo Cardiaco
Ski
n T
empe
ratu
re
( °C
Cha
nge
from
Bas
elin
e)
-3
-2
-1
0
1
2
3
Neutral Cue
Alcohol Cue
Recovery
FH - FH +
Alcohol-Related Cues and Skin TemperatureSeñales relacionadas con alcohol y temperatura cutánea
Cra
vin
g fo
r A
lcoh
ol
(Ch
ang
e fr
om
Ba
selin
e)
0
2
4
6
8
10
Neutral Cue
Alcohol Cue
Recovery
FH - FH +
Alcohol-Related Cues and Craving
-1
Señales relacionadas con alcohol y antojo
An
tojo
de
l alc
oho
l (c
amb
io d
e L
inea
de
bas
e)
P30
0 A
mpl
itude
(µ
V c
hang
e fr
om b
asel
ine)
-30
-20
-10
0
10
20
30
Neutral Cue
Alcohol Cue
Recovery
FH - FH +
Alcohol-Related Cues and Brain ActivitySeñales relacionadas con alcohol y actividad cerebral
Summary
• People who have a positive family history of alcoholism are more “reactive” to alcohol cues and so craving is increased.• But, they have more tolerance for alcohol, so they can drink more before getting drunk.
• Las personas que tienen una historia familiar positiva de alcoholismo son más "reactivas" a las señales de alcohol y esto aumenta el antojo.• Pero, tienen mayor tolerancia para el alcohol, así que pueden beber más antes de pasar a un estado de embriaguez.
Sumario
Summary
• These two factors may contribute to the increased risk of alcoholism and highlight the importance of genetics and environment.
• Estos dos factores pueden contribuir a un riesgo aumentado del alcoholismo y destacan la importancia de la genética y entorno.
Sumario
Locating the Source of Addiction
Localizando la Fuente de Addicción
Combine MRI and EEG Activity
MRI EEG
vitamin E capsules
EEG electrodes
Cz
T4
Oz
FPz
Source of Brain Wave Activity During Euphoria
El Origen de Actividad en el Cerebro Durante la Euforia
MRI de monipodio y actividad de EEG
cápsulas de
vitamina E
electrodos de EEG
Magnetic Resonance Imaging (MRI) and
Spectroscopy (MRS)
MR Technology
• No radioactivity• Strong magnetic field• Aligns electrical charges within the field• Body is pulsed with radio waves• Protons shift
Tecnología MR
• Sin radioactividad• Campo magnético fuerte• Alinea cargas electricas dentro del campo• El cuerpo es pulsado con olas de radio• Cambio de protones
• Briefly remove magnetic field• Protons return to natural state
MR Technology Tecnología MR
• Brevemente elimina el campo magnético• Los protones vuelven a su estado natural
• Radio waves are given off as protons • Tune a receiver to pick up the emitted waves• Perform mathematical reconstruction• Images represent the anatomy
MR Technology Tecnología MR
• Olas de radio son emitidas en forma de proton• Afina un receptor que anota las olas emitidas• Desempeña una reconstrucción matemática• Las imágenes representan la anatomía
• MR Spectroscopy measures the concentration of specific chemicals
MR Technology Tecnología MR
• MR Spectroscopy mide la concentración de químicos específicos
Functional magnetic resonance imaging of cue-induced cocaine craving in the human
brain
Supported by NIDA DA03994 and KO5 DA00343
MRI Funcional del Antojo de Cocaina inducido por señales en el Cerebro Humano
Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, Weiss RD, Daniels SL, Rogers VW, Kukes TJ, Renshaw PF.
Am J Psychiatry 1998; 155:124-6
Cue Reactivity
Drug-Related Cues• things associated with drug use• can be items, odors, sounds, or people• act as “reminders” of drug taking• can cause relapse after successful treatment
Reactividad por señalesSeñales relacionadas a drogas
• cosas relacionados con el uso de droga• pueden ser objetos, olores, sonidos, o gente• actuan recordatorios del consumo de droga• pueden causar recaídas despues de un tratamiento exitoso
neutralscenes
cocainescenes
neutralscenes
cocainescenes
0 2 1/2 7 1/25 10
time (minutes)
Stimuli Presentation
Cue Reactivity Reactividad por señales
Presentación de estímulo
tiempo (minutos)
escenas neutrales
escenas neutrales
escenas cocaína
escenas cocaína
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0 90 180 270 360 450 540
Rdlpfc
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0 90 180 270 360 450 540
Ldlpfc
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0 90 180 270 360 450 540
AC
cocaine: 0.15±0.14 neutral: 0.06±0.10
p = 0.22
cocaine: 0.25±0.10 neutral: 0.05±0.16
*** p = 0.027
cocaine: 0.29±0.15 neutral: 0.00±0.12
*** p = 0.0041
Average regional signal change (%)
Cue Reactivity-fMRI Reactividad por Señales-fMRI
Cambio promedio en el signo regional
02468
0 4 8 12 16 20
Change in Activity (%)
4
25
3 6
1
Indu
ced
Cra
ving
-2 0 2 4 6 8 10 12 14
4
25 1
6 3
02468
Results-- Craving and % Change in Activity
Anterior cingulate L DLPFC
Cue Reactivity-fMRI
Resultados—Antojo y % Cambio en Actividad
Reactividad por Señales-fMRIA
ntoj
o In
duci
do
Cambio en Actividad (%)
Effects of Social and Monetary Stimuli on the Reward Circuitry Activation in
Healthy Volunteers
I. Elman, B.B. Frederick, D. Ariely, S. Dunlap, J. Rodolico, D. Penetar, and S.E. Lukas
Supported by NIDA DA17959 (IE), DA14013 (BBF) and KO5 DA00343 (SEL)
Efectos del estimulo social y monetario en la Activación del Circuito de Recompensa en
Voluntarios Sanos
Mantenido por NIDA
Introduction
• Reward circuitry involves both cortical and subcortical structures in MFB and from VTA to NAc.
• Separate reward into its two primary dimensions: “liking” and “wanting”.
Introducción
• El Circuito de Recompensa involucra estructuras corticales y subcorticales en MFB y de VTA a NAc.• Separa la recompensa en sus dos dimensiones primarias: “gusto” y “querer”.
Aims Metas
• Use models of “social” and “monetary” reward to look at different aspects of the reward circuit.
• Identify sex-related differences in reward
• Uso de modelos de recompensa “social” y
“monetaria” para examinar diferentes
aspectos del circuito de recompensa.
• Identificar diferencias en recompensa
relacionados al sexo.
Methods
• A total of 19 healthy heterosexual volunteers (9 female), age 23.6 ± 1.5 years old.
• Two different types of stimuli presented during single MR session
Métodos
• 19 voluntarios sanos y heterosexuales (9 mujeres) de edad 23.6 ±1.5 de edad• Dos diferentes tipos de estímulo presentados durante una sesión MR
Social Reward Recompensa Social
• View human faces that are either male, female, average or beautiful.
• Show faces during scanning and ask them to push button in order to “see more” or “not see more” of a particular face.
• Observar rostros humanos de hombre, mujer, de facciones promedio o bellas.• Mostrar rostros durante el escaneo y pedir que pulsen el botón de “ver mas” o “ya no ver” a un rostro en particular.
• An arrow spins around a disk (spinner) and stops on one of 3 areas that represent different amounts of money that are earned or lost.
• A 6 second expectancy phase occurs just before the spinner is spun
Money Reward Recompensa Monteraria
• Una flecha da vueltas alrededor de un disco (hilador) y para en una de 3 areas que representan diferentes cantidades de dinero que se ganan o pierden• Una fase de espera de 6 segundos ocurre antes que el hilador comience a dar vueltas.
Examples of the 3 spinners used in this task
Bad Medium Good
-$6
-$1.50
-$1.50
+$2.50
+$10
+$2.50$0
- $6
-$1.50$0
- $1.50
+$2.50$0
+$10
+$2.50$0
Outcomes
Money Reward Recompensa Monteraria
Ejemplos de 3 hiladores usados en este ejercicio
• Given 115 trials of mixed order of possible spinner and outcome.
• All subjects win $78.50, but they are unaware of this during the study.
• After session, they are asked to rate their gains or losses
Money Reward Recompensa Monteraria
• Se entregaron 115 pruebas al azar de tipo de hilador y resultado• Todos los examinados ganan $78.50, pero no saben esto durante el estudio• Despues de la sesión, los examinados valoran sus ganancias o perdidas
fMRI Procedure
• All scans conducted at
McLean Hospital
NeuroImaging Center
• Images acquired on a
3 Tesla Siemens Trio
MR Imaging
system
(whole body
scanner)
El Proceso de fMRI
• Todos los examenes fueron conducidos en el Hospital McLean en el Centro de Neuroimaging• Las imagenes adquiridas en un sistema de Imaging 3 Tesla Siemens Trio (escaneo de todo el cuerpo)
ResultsSummary of brain activations
BrainRegion
cingulate
rt. putamen
rt. Lateral prefrontal
cortex
rt. insula
Social Stimuli(faces)
+
+
+
(expectancy)
+
(outcome)
+
Gambling Task
+
ResultadosResumen de activaciones cerebrales
Region del Cerebro
Estimulo Social (rostros)
Tarea de juego con apuestas(expectativa) (resultados)
Results-fMRI
• Group activation map of male subjects (beautiful female vs beautiful male faces)
rt. prefrontal and rt. insular cortex
Resultados-fMRI
• Mapa de activación de grupo de hombres examinados (rostro femenino bello contra rostros masculinos bellos)
Results-fMRI
• Group activation map of all subjects during expectancy (good vs bad spinner)
cingulate
Resulatados-fMRI
• Mapa de activación de grupo de todos los examinados durante la espera (hilador bueno contra hilador malo)
Results-fMRI
rt. putamen
• Group activation map of all subjects during outcome (best vs worse outcome)
Resulatados-fMRI
• Mapa de activación de grupo de hombres examinados durante resultados (mejor contra peor resultado)
Results-fMRI
• Group activation map of all subjects (wanted vs non-wanted faces)
negative activation in left nucleus accumbens
Resulatados-fMRI
• Mapa de activación de grupo de hombres examinados (rostros deseados contra no deseados)
activación negativa en el núcleo accumbens izquierdo
• These results suggest that two different types of reward share many features but also differ in brain activation areas.
• Gender-related differences in motivation and incentive exist.
• Estos resultados sugieren que dos diferentes tipos de recompensa comparten muchas características pero a la vez difieren en areas de activacion cerebral• Existen diferencias en motivación e incentivo relacionadas al género
Summary Sumario
• These data highlight the common and distinctive features of both types of stimuli and their potential role in reward circuitry.
• We are currently studying drug-induced reward (morphine injection)
• Estos datos destacan las características comunes y distintas de los dos tipos de estimulo y sus potenciales papeles en el circuito de recompensa.• Estamos actualmente estudiando la recompensa inducida por droga (inyección de morfina)
Summary Sumario
Conclusions
Conclusiones
Conclusions
• While detoxification is often easy to attain, relapse prevention is the key to long-term success.
• The reasons for relapse are not completely understood, but may involve three factors…
• Mientras que la desintoxicación es facil de alcanzar,
prevenir la recaída es la clave para el exito a
largo plazo.• Las causas de recaída
no estan completamente entendidas, pero pueden involucrar tres factores...
Conclusiones
1) Stress
2) “Priming” dose of the
drug
3) Cues associated with
drug use
1) Estres
2) “Primando” la dosis de droga
3) Señales asociados con el uso de droga
Conclusions Conclusiones
• Advanced brain imaging techniques can be used to explore the sources of reinforcement and track the reward circuitry.
• Se pueden usar tecnicas avanzadas en reproducir imagenes del cerebro para explorar los origenes de refuerzo y medir el circuito de recompensa.
Conclusions Conclusiones
• This knowledge will help us identify key factors in drug and nondrug reinforcement.
• Este conocimiento nos ayudara a identificar factores importantes en el refuerzo asociado o no asociado a drogas.
Conclusions Conclusiones
• Such knowledge can help us identify new and improved treatment methods and also help identify persons who are at greater risk for developing drug abuse
• Este conocimiento nos ayudara a identificar nuevos y mejores métodos de tratamiento y nos ayudara a identificar a las personas con mayor riesgo de desarrollar adiccion a las drogas
Conclusions Conclusiones
Muchas Gracias