Theranostics Enhancing Therapeutic Effects of Docetaxel-Loaded ...
Neue medikamentöse TherapieoptionenNeue … · Docetaxel randomisiert-> 1000 mg Abirateron oral...
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Neue medikamentöse TherapieoptionenNeue medikamentöse Therapieoptionen beim Prostatakarzinom
Dr. med. Katrin HarrerUrologische KlinikUrologische Klinik
Klinikum Sindelfingen-Böblingen
Stadieneinteilung Prostata-CaStadieneinteilung Prostata Ca
• UICC-Klassifikation:UICC Klassifikation:
T1-2 T3-4 N1 u/o M1N0 M0 N0 M0
Lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten/
metastasiert
Stadieneinteilung + TherapieStadieneinteilung + Therapie
T1-2 T3-4T1 2 T3 4N0 M0 N0 M0 N1 u/o M1
Lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten/
t t i tmetastasiert
AS/WWAS/WWRadikale ProstatektomieBrachytherapieRadiatio
S3-Leitlinien PCA 2010
Stadieneinteilung + TherapieStadieneinteilung + Therapie
T1-2 T3-4T1 2 T3 4N0 M0 N0 M0 N1 u/o M1
Lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten/
metastasiertmetastasiert
Primäre RadiatioP i ä d P t t kt iPrimäre rad ProstatektomieradPX+adjuvante Radiatio (bei R1)HDR-Brachytherapie+perkutane Radiatio (max T3)
S3-Leitlinien PCA 2010
Stadieneinteilung + TherapieStadieneinteilung + Therapie
T1-2 T3-4 N1 u/o M1T1 2 T3 4 N1 u/o M1N0 M0 N0 M0
Lokal begrenzt lokal fortgeschritten fortgeschritten/
metastasiert
Hormontherapie
Chemotherapie
S3-Leitlinien PCA 2010
Indikation Chemotherapie
Hormonrefraktäres Prostatakarzinomo o e a tä es ostata a o
Indikation Chemotherapie
Hormonrefraktäres Prostatakarzinom
KastrationsresistentesKastrationsresistentes
Indikation Chemotherapie
Hormonrefraktäres ProstatakarzinomHormonrefraktäres ProstatakarzinomKastrationsresistentes
- Symptomatik ?Symptomatik ?- Komorbiditäten?- Wunsch des Patienten?
Definition: Kastrationsresistentes Prostatakarzinom
Testosteron im Kastrationsniveau (< 50 ng/dl)
PSA-Progression oder Progression/Neuauftreten Metastasen
trotz sekundärer Hormontherapietrotz sekundärer Hormontherapie
3 konsekutive PSA-Anstiege in einem Abstand von 1 Woche
= 2 Anstiege um mind 50% über Nadir
Und bei einem PSA-Wert > 2 ng/ml g
EAU Guidelines 2010
Sekundäre Hormonmanipulation
K l tt A d bl k d (LHRH / O hi kt i +• Komplette Androgenblockade (LHRH / Orchiektomie + Antiandrogen)
• Ggf Wechsel des LHRH Präparates• Ggf. Wechsel des LHRH-Präparates• Auswechseln des Antiandrogens• Antiandrogen Entzug (mind 4 Wochen)• Antiandrogen-Entzug (mind. 4 Wochen)• Andere Medikamente
Cortison- Cortison- Östrogen (DES)
K t k l- Ketokonazol- Estramustin
Historie Chemotherapie
Goldstandard bis 2004:Goldstandard bis 2004:
Mitoxantron
> zytostatisches Antibiotikum-> zytostatisches Antibiotikum
-> Interkalation der DNA
• Mitoxantron+Hydrocortison vs. HydrocortisonN 242• N=242
• Gesamtüberleben: kein Unterschied (12,3 vs 12,6 Monate)• verzögerte Krankheitsprogressiong p g• verbesserte QoL (insb. Schmerzen)
Kantoff et al, USA, J Clin Oncol 1999
Historie Chemotherapie
Zulassung 2004:Zulassung 2004:
Docetaxel (Taxotere®)
> Zytostatikum-> Zytostatikum
-> stabilisiert Mikrotubuli im Zytoskelett
hi d t Z llt il-> verhindert Zellteilung
Landmark-Studien:
TAX327SWOG-9916SWOG-9916
TAX-327TAX 327
Erste Substanz mit signifikanterVerbesserungdes Überlebens (um 21%) !
Tannock et al,Toronto,N Engl J Med, 2004
Begleitende Therapie
Zoledronsäure (Zometa®)
-> Bisphosphonat-> Hemmung der Osteoklasten> zusätzliche Antitumor Wirkung?-> zusätzliche Antitumor-Wirkung?
• 4 mg Zometa alle 3 Wochen vs Placebo
• n=122 24 Monate Pat mit CRPC• n=122, 24 Monate, Pat. mit CRPC
• 11% weniger skeletal related events (38% vs 49%)
Saad et al, Canada,J Nat Cancer Inst,2004
Was gibt’s Neues???g
Was gibt’s Neues???
1.) Verlierer
2.) Gewinner
3.) Hoffnungsträger
1 ) V li1.) Verlierer
Satraplatin: orale Platin-ChemotherapieSatraplatin: orale Platin Chemotherapie -> verlängertes progressionsfreies Überleben, aber kein verlängertes Überleben in Phase-III-StudiegAtrasentan: Endothelin-A-Rezeptorantagonist-> zwei Phase-III-Studien ohne Nachweis einer zwei Phase III Studien ohne Nachweis einer verlängerten ÜberlebenszeitVerschieden Kombinationstherapien mit Docetaxel (z.B. p (Calcitriol/ Estramustin+Bevacizumab)-> Abbruch wegen ToxizitätSunitinib: Tyrosinkinaseinhibitor-> Abbruch Phase II-Studie wegen vermehrter Todesfälle
2.) Gewinner
Denosumab Denosumab
Monoklonaler Antikörper gegen RANK-LigandMonoklonaler Antikörper gegen RANK-Ligand
Verhindert Aktivierung von Osteoklasten
Hemmt Knochenabbau bei Osteoporose und Knochenmetastasen
Denosumabe osu ab
Randomisierte Phase III-Studie, 1468 Patienten unterAndrogendeprivation (HALT-Studie)
Erhöhte60 mg s.c. alle 6 Monate
Erhöhte Knochendichte und 62% weniger Wirbelbrüche unter Denosumab!
Smith et al NEJM 2009BMD=bone mineral density
DenosumabDenosumab
Prolia®Prolia®
60 mg s c alle 6 Mon60 mg s.c. alle 6 Monzugelassen seit 2010 zur Behandlung der
Osteoporose bei postmenopausalen Frauen sowie beiOsteoporose bei postmenopausalen Frauen sowie bei Männern unter Hormonablationstherapie
DenosumabDenosumab
Randomisierte doppelblinde Phase III-Studie:Randomisierte doppelblinde Phase III Studie: 1904 Patienten: Zometa vs Denosumab (120 mg s.c. alle 4 Wochen)
signifikanter Aufschub SRE (20 7 17 1von SRE (20,7 vs 17,1
Monate)kein Unterschied bzgl
Nebenwirkungen kein Unterschied bzgl.
Überleben/ Zeit bis Tumorprogress oder PSA-Verlauf
Fizazi et al,Paris,Lancet,Mar 2011
Xgeva®Xgeva®
120 ll 4 W h120 mg s.c. alle 4 Wochenseit 11/2010 in den USA zugelassen bei malignen
Erkrankungen (u a Prostata-Ca) mit ossärerErkrankungen (u.a. Prostata Ca) mit ossärer Metastasierung zur Verhinderung von SRE
Neue 2nd-line ChemotherapieNeue 2nd-line Chemotherapie
Cabazitaxel (Jevtana®)Cabazitaxel (Jevtana®)
Z l 3/2011Zulassung 3/2011
Zytostatikum aus der Gruppe der Taxane
Mikrotubuli-Inhibitor
hemmt die Ausbildung des Spindelapparates bei der Zellteilungg
TROPIC-Studie
R
Cabazitaxel 25 mg/m2
3-wöchtl. + Prednison(1 td I f i )
AND (1-std. Infusion)
n=378OMI
755 Patientenmit Progress I
SIE
mit Progress nachDocetaxel
Mitoxantron 12 mg/m2
3-wöchtl. + Prednison (15 30 i I f i )
ERUN (15-30 min. Infusion)
n=377NG
De Bono Lancet 2010
TROPIC-StudieTROPIC Studie
Verbesserung des Gesamtüberlebens (15 1 vs 12 7 Monate)(15,1 vs 12,7 Monate)
Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (2,8 vs 1,4 Monate)Monate)
Schmerzansprechen
Abb.1: Gesamtüberleben Cabazitaxel vs Mitoxantrone
vergleichbar
De Bono Lancet 2010
TROPIC-StudieTROPIC Studie
Abb.2: Intention-to-Treat-AnalyseDe Bono Lancet 2010
TROPIC-StudieTROPIC Studie
Alle Subgruppen profitieren
ältere Patienten profitieren mehr als jüngere
Abb.2: Intention-to-Treat-AnalyseDe Bono Lancet 2010
TROPIC-StudieTROPIC Studie
Erstlinientherapie mit Docetaxel sollte ausgereizt werden
Abb.2: Intention-to-Treat-AnalyseDe Bono Lancet 2010
TROPIC-Studie - NebenwirkungenTROPIC Studie Nebenwirkungen
Abb.3: NebenwirkungenDe Bono Lancet 2010
TROPIC-Studie - NebenwirkungenTROPIC Studie Nebenwirkungen
Patient über NWüber NW aufklären!
und engmaschig kontrollieren!
Abb.3: NebenwirkungenDe Bono Lancet 2010
CabazitaxelCabazitaxel
In Zukunft auch als Erstlinientherapie???In Zukunft auch als Erstlinientherapie???
-> randomisierte Studie Docetaxel vs Cabazitaxel als Erstlinientherapie ist geplant
Neue TherapieansätzeNeue Therapieansätze
• Trotz med. oder chirurg. Kastration werden Androgenewerden Androgene produziert (z.B. NN)
CRPC Z ll• CRPC – Zellen erwerben Eigenschaft, NN-g ,Steroide in Androgene umzuwandelnumzuwandeln
Neue TherapieansätzeNeue Therapieansätze
• Trotz med. oder chirurg. Kastration werden Androgenewerden Androgene produziert (z.B. NN)
CRPC Z ll• CRPC – Zellen erwerben Eigenschaft, NN-g ,Steroide in Androgene umzuwandelnumzuwandeln
Abirateron
Anwendung: 1000 mg tgl oral
(4x 250 mg/d)
Zulassung in USA vorauss. 2011Verabreichung über „Härtefallprogramm“ seit 01/2011 möglich
selektiver irreversibler Inhibitor des CYP17A1-Enzymsy
senkt Hormonproduktion in Hoden, Prostata und Nebenniereund Nebenniere
Abirateron: WirkmechanismusAbirateron: Wirkmechanismus
Molina et al, Journal of Urol, 2011
COU-AA-301-Studie: Abirateron
Phase III-Studie seit 04/2009: 1195 Patienten nach Docetaxel randomisiert-> 1000 mg Abirateron oral tgl + Prednison 5 mg 2x/d vs Placebo + Prednison 5 mg 2x/d
45% höherer PSA-Abfall ≥ 50%
Verbesserung des Gesamtüberlebens von10,4 Monaten (Placebo) auf 14,8 Monate (Abiraterone), ( ) , ( )
Hauptnebenwirkung aufgrund erhöhterMi lk tik idbild (H k liä i H t i Öd )Mineralkortikoidbildung (Hypokaliämie, Hypertonie, Ödeme)-> begleitende Prednison-Einnahme erforderlich
De Bono ESMO Milan 10/2010
AbirateronAbirateron
Auch einsetzbar vor Chemotherapie???Auch einsetzbar vor Chemotherapie???
> Phase III Studie Abirateron+Prednison-> Phase III – Studie Abirateron+Prednison vs. Placebo+Prednison bei chemonaiven Pat läuft
Sipuleucel-T (Provenge®)
1. Immuntherapie für eine maligne Erkrankung
Seit 04/2010 in USA zugelassen für Max minimal metastastisches CRPC
IMPACT-Studie
LeukaphereseLeukapherese notwendig
Kosten: 93.000 $Kosten: 93.000 $Studie mit statist.
Schwächen
Kantoff et al NEJM 2010
3.) Hoffnungsträger
MDV 3100MDV 3100
Androgenrezeptor-Antagonist5-fach höhere Affinität zum Androgenrezeptor verglichen it Bi l t id i Ad t ti d T ll
noch nicht zugelassen
mit Bicalutamid, geringere Adaptation der TumorzellenPhase II Studie: PSA-Abfall >50% bei 57% (chemonaiv)
bzw 45% (postchemo)bzw. 45% (postchemo)Phase III Studien laufen:- AFFIRM: vs Placebo, post-docetaxel- PREVAIL: vs Placebo, chemonaive Pat.
Phase II Studie (TERRAIN) ab 03/2011: vs Bi l t id h i P tBicalutamid, chemonaive Pat.
Laufende StudienLaufende Studien
TAK-700Hemmung der 17,20-Lase -> verhindert Testosteronsynthese im adrenalen, testikulären und prostatischen Gewebeprostatischen Gewebe
OGX-011reduziert die Expression von Clusterin p(antiapoptotisches Protein) -> sensitiviert Prostata-Ca-Zellen für den zytotoxischen Effekt der ChemotherapieChemotherapie
Tasquinimod (TASQ)Unterdrückt immunsuppressive und neoangiogenetische Mechanismen
LenalidomidImmunmodulierende Effekte sowie direkte antitumorImmunmodulierende Effekte sowie direkte antitumor-und antiangiogenetische Wirkung
Take-Home-Message
Mit Cabazitaxel gibt es aktuell eine neue 2nd line
Therapie für das CRPC
D b kö t i Z k ft Z t lDenosumab könnte in Zukunft Zometa als
Begleittherapie zur Reduktion von Skelett-g p
komplikationen ablösen
Abirateron im Härtefallprogramm anwendbar
Sipuleucel-T: 1. Impfstoff für eine maligne ErkrankungSipuleucel T: 1. Impfstoff für eine maligne Erkrankung
bei fraglichem Nutzen und Durchführbarkeit
Derzeit intensive Forschung nach weiteren Therapien
Was gibt’s Neues???