Neoadjuvant/Adjuvant Treatment of RCC

Giuseppe ProcopioFondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori Milano

HIGHLIGTHS IN ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA MANAGEMENT

Rome

February 24, 2012

HIGHLIGTHS IN ADVANCED RENAL CELL CARCINOMA MANAGEMENT

Rome

February 24, 2012

MEDITERRANEAN

SCHOOL

OF

ONCOLOGY

MEDITERRANEAN

SCHOOL

OF

ONCOLOGY

Background:Background:

Renal Cell Ca: 7,000 cases/yr in UK (increasing incidence).Renal Cell Ca: 7,000 cases/yr in UK (increasing incidence). 88thth most common cancer in men, and 14 most common cancer in men, and 14thth in women in UK. in women in UK. M:F=2:1M:F=2:1 75% are clear cell subtype.75% are clear cell subtype.

Risk factors: smoking; obesity; diet; acquired cystic disease; Risk factors: smoking; obesity; diet; acquired cystic disease; analgesics; genetics (<5%).analgesics; genetics (<5%).

1. Neoadiuvante terapia medica sistemica in pazienti in cui il tumore primitivo è in sede e possono essere presenti o meno metastasi a distanza

• Pazienti con malattia localizzata o in stadio localmente avanzato

• Pazienti M1 alla diagnosi

Terapia neoadiuvante

Dopo nefrectomia totale o parziale nei pazienti senza metastasi e senza residui di malattia evidente

Terapia adiuvante post metastasectomia

Terapia adiuvante

Vantaggi potenziali della terapia neoadiuvante con farmaci target

Malattia localizzata

Riduzione del volume del tumore primario con maggiore facilità all’exeresi chirurgica e alla nefrectomia parziale)

Anticipo terapeutico

Valutazioni in vivo della risposta

Possibilità di studi bio-molecolari “in vivo”

Grosso tumore renale polare

Grosso tumore con trombo cavale

Karakiewicz PI, Eur Urol. 2008

Indicazioni a terapia neoadiuvante 3 scenari

1 Tumorectomia

possibile

2Tumorectomia non possibile

3Metastatici

alla diagnosi

T1 e T2 (selezionati)

No studi??

T2-T4, N0-N2

Solo studi fase 2Piccole serieEps: RR, tox

M1

Solo studi di Fase 2, casistiche

retrospettive

Stato dell’arte

Non ci sono evidenze scientifiche per sostenere l’efficacia di un trattamento neoadiuvante

Finora solo dati retrospettivi, con casistiche ridotte, istotipi diversi e terapie diverse

End point degli studi: Localmente avanzati Risposte e complicanze

chirurgiche

Metastatici sopravvivenza totale

Studi di neoadiuvante con terapia target Efficacia

Autore N. Casi

Farmaco % Pazienti con

Riduzione T primitivo

Decremento Medio (range) del T

primitivo

Amin 2008 9 Suni/Sora

90% 12% (1-54%)

Veldt 2008 17 Sunitinib 76% 12%

Cowey 2010 30* Sorafenib

82% 13% (1.40%)

Thomas 2009

19 Sunitinib 53% 9% (0-24%)

Bex 2009 10 Sunitinib 60% 14%

Jonash 2010

50 Beva/Beva+ Erl

52% <10% (1-30%)

Studi di neoadiuvante con terapia target

Complicanze

Autore N. Farmaco Complicanze Perioperatorie

Amin 2008 9 Suni/Sora Nessuna

Veldt 2008 17 Sunitinib Non riportate

Cowey 2010

30 Sorafenib 6% (deiescenza ferita, IMA)

Thomas 2009

19 Suni/Sora/Beva

16% (emorragia, ascesso, deiescenza ferita)

Bex 2009 10 Sunitinib Non riportate

Jonash 2010

50 Beva/Beva+Erl

2 morti (emorragia, CID e infezioni)

Margulis 44 Beva/Suni/Sora

39% neoadiuvante vs 28% chirurgia upfront (p = 0.287)

Indicazioni dagli studi di fase 2

Terapia neoadiuvante fattibile

Riduzione in media del 10-15% del volume del T primitivo nel 50-80% dei casi

Complicanze chirurgiche che sembrano nell’ordine di quelle osservate con chirurgia upfront

Risposte talvolta dissociate ed effetto imprevedibile sui trombi venosi

Neoplasie metastatiche: vantaggi potenziali della terapia

neoadiuvante con farmaci target

Dare subito a tutti un trattamento sistemico attivo, prima della nefrectomia

Evitare di non trattare una quota di pazienti con malattia a rapido decorso dopo la chirurgia

Evitare un intervento inutile nei pazienti non responsivi e a rapido decorso

Possibilità di studi bio-molecolari “in vivo”

Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte

1. E’ utile la nefrectomia prima della terapia target?

2. C’è vantaggio a fare una terapia target pre-chirugica vs post-chirurgica?

3. E’ utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

Choueiri T et al Journal of Urology, The 2011; 185:60-66

Nefrectomia prima di VEGF-TKis Serie retrospettiva

Choueiri T et al Journal of Urology, The 2011; 185:60-66

Nefrectomia prima di VEGF-TKis Serie retrospettiva

KPS ≥ 80 KPS ≤ 80

OS in patients with or without OS in patients with or without nephrectomynephrectomy

HR 0.59 (0.35 ; 0.98) p= HR 0.59 (0.35 ; 0.98) p= 0.0410.041

Time (months)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Pro

bab

ilit

y

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

No NephrectomyNephrectomy

Procopio G et al. Exp rev Anticancer ther 2011

OS according to ECOG PSOS according to ECOG PS

Curve Sopravvivenza per Ecog:

Time (months)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Pro

bab

ility

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Ecog 0Ecog 1Ecog 2

Procopio G et al. Exp rev Anticancer ther 2011

CARMENA Trial NCT00930033

Importanza della nefrectomia

PAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI

Sunitinib senza nefrectomia

576 Pazienti PS 0-1No precedenti terapie

Nefrectomia Sunitinib

End Point: Overall Survival

Sponsor: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Pfizer

Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte

1. E’ utile la nefrectomia prima della terapia target?

2. C’è vantaggio a fare una terapia target pre-chirurgica vs post-chirurgica?

3. E’ utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

Sunitinib x 3 Nefrectomia

458 pazienti PS 0-1Nessun pre-trattamento

Nefrectomia Sunitinib

End Point primario: PFS

Sponsor: EORTC

Trial: NCT01099423

Efficacia dei TKis pre-chirurgia

PAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI

Tumori M1 alla diagnosi: questioni aperte

1. E’ utile la nefrectomia prima della terapia target?

2. C’è vantaggio a fare una terapia target pre-chirugica vs post-chirurgica?

3. E’ utile ottenere una risposta obiettiva prima della chirurgia?

Sunitinib x 2 Nefrectomia

110 pazienti Malattia valutabileNessun pre-trattamento

Nefrectomia Sunitinib

End Point primario: Risposte Obiettive

Sponsor: Gruppo Italiano Carcinoma Renale

Trial: NCT00626509

Importanza della risposta

PAZIENTI METASTATICI ALLA DIAGNOSI

Altri studi ongoing di neoadiuvante (fase II, non randomizzati)

A Phase II Neoadjuvant Clinical Trial to Evaluate the Efficacy of Sorafenib in Metastatic Renal Cell Carcinoma NCT00126659 (M.D. Anderson Cancer Center) STUDIO COMPLETATO.

Pre-operative Sorafenib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Undergoing Cytoreductive Nephrectomy NCT00480389 (Toronto)

A Phase II Trial Examining Neoadjuvant Axitinib On Primary Tumor Response In Patients With Locally Advanced Clear Cell Renal Carcinoma NCT01263769 (M.D. Anderson Cancer Center).

Neoadjuvant Everolimus (RAD001) for Advanced RCC Before Cytoreductive Nephrectomy, With Correlative Tumor Studies NCT00831480

In conclusione, terapia “neoadiuvante” con farmaci target

Nei pazienti M0 consigliabile se: tumore esteso, difficilmente resecabile o bilaterale trials clinici

Nei pazienti M1:

Basso PS,volume metastasi rilevante,sedi fegato,osso,encefalo

Chirurgia complessa Non è noto se è meglio prima o dopo nefrectomia oppure da

sola senza nefrectomia

Terapia adiuvante:

Rationale behind adjuvant therapy for renal cell Rationale behind adjuvant therapy for renal cell cancer.cancer.

Overall 5 yr survival for RCC in England and Wales: 44%Overall 5 yr survival for RCC in England and Wales: 44%

70% have localised disease on diagnosis.70% have localised disease on diagnosis.

However, 30-50% will develop metastases after radical However, 30-50% will develop metastases after radical nephrectomy (occur at a median time of 1.3 yrs post nephrectomy (occur at a median time of 1.3 yrs post nephrectomy)nephrectomy)

Primary Tumour pT1a = 0 pT1b = 2 pT2 = 3

pT3a or worse = 4

Regional Lymph Nodes pNx or pN0 = 0 pN1 or pN2 = 2

Tumour Size <10cm = 0 >10cm = 1

Nuclear Grade 1 or 2 = 0 3 = 1 4 = 2

Histological Tumour Necrosis Present = 0 Absent = 1

Metastasis-free Survival after RCC ResectionLeibovich et al. Cancer, 2003

Adjuvant Immunotherapy Trials in RCC

Study Design N. of trials

Vaccine vs Obs 2

IFN vs Obs 2

HD IL-2 vs Obs 1

IL-2 + IFN vs Obs 1

IL-2 + IFN + 5FU vs Obs 2

HSPPC-96 vs Obs 1

Studi completati di terapia adiuvante nel RCC

Trattamento N. Autore Risultato Radioterapia vs Osservazione

72 Kjaer 1987 Nessuna differenza

MPA vs Osservazione

136 Pizzocaro 1987

Nessuna differenza.

Cellule tumorali autologhe + BCG vs Osservazione

120 Galligioni 1996

Nessuna differenza. DFS a 5 anni: 63% nei trattati vs 72% nei controlli (P=NS)

Alte dosi di IL-2 vs Osservazione

69 Clark 2003 Nessuna differenza. Recidive: 76% nei trattati vs 65% nei controlli (P=0.73)

IFN-α vs Osservazione

247 Pizzocaro 2001

Nessuna differenza. OS a 5 anni: 56.7% nei trattati vs 67.1% nei controlli (P=0.86)

IFN-a vs Osservazione

283 Messing 2003

Nessuna differenza. Sopravvivenza mediana: 5.1 anni nei trattati vs 7.4 nei controlli (p=0.90)

Studi completati di terapia adiuvante nel RCC

Trattamento N. Autore Risultato

Cellule tum. autologhe criopreservate vs Osservazione

558 Jocham 2004

Incremento significativo PFS a 5 anni: 77.4% nei trattati vs 67.8% nei controlli (P=0.02)

IL-2 + IFN-a + 5FU vs Osservazione 203

Atzpodien 2005

Nessuna differenza. DFS a 8 anni: 39% nei trattati vs 49% nei controlli (P=0.23)

IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310

Passalacqua 2007

Nessuna differenza. DFS a 10 anni 73% nei trattati vs 60% nei controlli (P=0.47)

Heat Shock Protein Peptide Complex (HSPPC-96) vs Osservazione

818 Wood 2008

Nessuna differenza. Recidive a 1,9 anni: 136 (37·7%) nel gruppo trattato vs 146 (39·8%) nei controlli (P=0·506).

Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine Progression Free survival

Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine Progression Free survival

Jocham et al: The Lancet 2004

RANDOMIZATION

IL-2 + IFN-α N=151

Randomization Scheme

OBSERVATION

N=152

N=310 Stratification Factors

• Stage

• Grading

Recurrence-Free Survival - All Patients

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

-10 2 14 26 38 50 62 74 86 98 110 122 134 146 158 170

Months

Pro

port

ion

Rec

urre

nt-F

ree

IL-2+IFNα Observation

Hazard Ratio= 0.81(95%CI: 0.51-1.27)

P=0.36

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Months

0,00

0,10

0,20

0,30

0,40

0,50

0,60

0,70

0,80

0,90

1,00

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Months

IL-2+IFNα (n=96) IL-2+IFNα (n=55)

Observation (n=87) Observation (n=65)

Recurrence-Free Survival

≥2 Factors (60%) <2 Factors (40%)

HR= 0.44 (0.24-0.82)P<0.01

HR= 1.81 (0.89-3.70)P=0.10

Interaction=0.24; p value=0.002

Studi ongoing

The ideal adjuvant therapy:The ideal adjuvant therapy:

Well tolerated.Well tolerated.

Effective.Effective.

Low impact delivery.Low impact delivery.

Be able to predict which patients are likely to benefit.Be able to predict which patients are likely to benefit.

Tyrosine Kinase Inhibitors:Biological Tyrosine Kinase Inhibitors:Biological Rationale:Rationale:

Inactivation of the VHL TSG in > 60% of clear cell renal Inactivation of the VHL TSG in > 60% of clear cell renal cell cancer.cell cancer.

VHL protein normally regulates HIF (hypoxia-inducible VHL protein normally regulates HIF (hypoxia-inducible transcription factor), and degrades it when enough O2.transcription factor), and degrades it when enough O2.

HIF regulates gene expression of VEGF, TGF and HIF regulates gene expression of VEGF, TGF and PDGF.PDGF.

S-TRAC

High-risk patients per UISSstaging system:

• T3 N0 or NX, M0, Fuhrman’sgrade ≥2, ECOG ≥1

OR

• T4 N0 or NX, M0, any Fuhrman’sgrade, and any ECOG status

OR

• Any T, N1-2, M0, any Fuhrman’sgrade, and any ECOG status

Sunitinib 50mg daily(4w/2w) for 1 year

Placebo for 1 yearR

and

om

isat

ion

Ran

do

mis

atio

n

Accrual goal: 600

Primary endpoint: disease-free survival

ECOG 2805 (ASSURE): study design

Accrual goal: 1332

Primary endpoint: disease-free survival

Sunitinib 50mg q.d. 4 weeks followed by rest 2 weeks for nine cycles†

Sorafenib 400mg b.i.d. for nine cycles†

STRATIFICATIONTumour–node–metastases Intermediate or high risk Very high risk

Histological sub-type Clear cell Non-clear cell

(except collecting ductor medullary)

ECOG PS 0 1

Surgery Laparoscopic Open Placebo

Ran

do

mis

atio

nn

=1

,33

2*

Ran

do

mis

atio

nn

=1

,33

2*

Nep

hre

cto

my

Nep

hre

cto

my

Pre

reg

iste

r*P

rere

gis

ter*

SORCE: study design

Patients with resected RCCand at high or intermediaterisk of relapse

Sorafenib 400mg b.i.d.3 years

Sorafenib 400mg b.i.d.1 year then placebo 2 years

Placebo3 years

Ran

do

mis

atio

nn

=1,

656*

Ran

do

mis

atio

nn

=1,

656*

www.clinicaltrials.gov

Accrual goal 1656

Primary endpoint: DFS

PROTECT : Adiuvante Pazopanib

pT2, G3 or G4, N0; or,pT3, G any, N0; or,pT4, G any, N0; or,pT any, G any, N1

Pazopanib for 1 year

Placebo for 1 yearR

and

om

isat

ion

Ran

do

mis

atio

n

Accrual goal: 1500

Primary endpoint: disease-free survival

NCT01235962 Start Ottobre 2010

Issue

1. No clear evidence of benefit

2. Inclusion criteria: mainly high risk patients (pT3, pT4 or N1-N2)

3. Immunotherapy could be beneficial in some subgroup

4. Effect of trial with target therapy are awaited

• Metastasectomia e Terapia adiuvante

Elementi a supporto:

Lungo intervallo libero dalla nefrectomia > 12 mesi;

Malattia limitata sede unica (polmone o pancreas);

Ottenimento di radicalità chirurgica;

Malattia a basso rischio; metacrona

Agevole fattibilità;

Non rilevanti comorbidità

Kavolius JP et al JCO 1998

Chirurgia delle metastasi

Chirurgia delle metastasi

Chirurgia delle metastasi: 141 pazienti Sopravvivenza globale 5 aa: 44%

Il post nefrectomia >12 mesi vs. IL <12 mesi OS 5 anni: 55% vs 9%

Malattia sede unica vs. malattia sedi multiple, OS 5 anni: 54% vs 29%

Età < 60 vs >60, OS 5 anni: 49% vs 35% Kavolius JP et al JCO 1998

RESORT Trial :Study Design

Randomized, open label, phase II study.

The study will be balanced with regard to the site of disease (lung vs non-lung) number of sites (unifocal vs multifocal)

Diagnosis Neph. Diagnosis Surgery * (Adv. RCC) (Metastases) (on Metastases) ----//---------------//---------------//------------------//-------------//--------//------ ↑_______↑ ↑ Neo Adj Sorafenib vs BSC (Allowed)*Elegibility Criteria: Radiological Complete Response Disease free margins histologically proven of resected surgical speciment

Primary endpoint :Recurrence free survival

NCT01444807.

Conclusion:Conclusion:

Renal cell cancer incidence is rising.Renal cell cancer incidence is rising. Currently no proven benefit for adjuvant therapies.Currently no proven benefit for adjuvant therapies. However, good evidence for multi-targeted tyrosine kinase However, good evidence for multi-targeted tyrosine kinase

inhibitors in the metastatic setting.inhibitors in the metastatic setting. Further research into these drugs neoadjuvantly.Further research into these drugs neoadjuvantly.