Unusual Course ofUnusual Course of Necrotizing Pneumonia in a 7 g

Year Old Boy

Dr. Michal Gur, Dr. Joseph RivlinCarmel Medical CenterPediatric Pulmonology MeetingOctober 2012October 2012 

Case Presentation 1Case Presentation ‐ 1

• A.S., 7 years old• Generally healthy (…)• 13.11.11 – admitted to Carmel Medical Center• 6 days high fever; clinical pneumonia→ Azenil• 6 days high fever; clinical pneumonia →  Azenil (outpatient clinic)No impro ement omiting LUQ abdominal pain• No improvement – vomiting, LUQ abdominal pain

• PE – fever 38.8; sat 98%; pale• Lungs –↓ air entry – lt.• LAB – WBC 20,000, 85% Neut; CRP 20 (0‐0.5), , ; ( )• CXR – LLL pneumonia;  patchy atelectasis LUL

13 11 1113.11.11

Case Presentation 2Case Presentation ‐ 2

• Admitted for IV ampicillin treatment• Slow resolution –• After 3d – WBC 20,600, 76% Neut; CRP 19CXR li htl i b h• CXR – slightly worse; air bronchogram

16 11 1116.11.11

Case Presentation 2Case Presentation ‐ 2

f• Admitted for IV ampicillin treatment• Slow resolution:• After 3d – WBC 20,600, 76% Neut; CRP 19CXR li htl i b h• CXR – slightly worse; air bronchogram

• After 7d – fever ↓, improved general condi on, no vomi ng → discharged with oral moxypen (7d)( )

Case Presentation 3Case Presentation ‐ 3

• 27.11.11 – one day after cessation of moxypen –fever, cough, vomiting

• CBC – WBC 25,300, Neut 80%; referred to hospitalhospital

• PE – ill, pale; no fever; normal sat.• Lungs ‐ ↓ air entry – lt.; CRP 11.2• CXR – worsening LLL infiltrateg

27.11.11

( d IV Zi f)29 11 11 (under IV Zinacef) 29.11.11

Case Presentation ‐ 4

• No improvement ‐ fever ↑, ill appearingp ↑, pp g• BAL  29.11‐ PCR ++ Strep. PneumoniaeT t t it h d t ft i li d i• Treatment switched to ceftriaxone + clindamycin

• BUT – initially ‐ clinical, lab and X ray deterioration• Clinical – fever ↑• Lab CRP↑↑ (max 30); WBC↑↑ (max 32 000)• Lab – CRP ↑↑ (max 30); WBC ↑↑ (max 32,000)• CXR – severe & worsening changes; consistent with necrotizing pneumonia (presented in pediatric infectious diseases meeting)

1 12 111.12.11

3.12.11

Case Presentation 5Case Presentation ‐ 5

• Continued ceftriaxone + clindamycin• Next few days ‐ very slow improvement – fever y y pgradually ↓; CRP  to normal; WBC 19,000

• CXR lt side improving; changes appear on rt lung;• CXR – lt. side improving; changes appear on rt. lung; apparent granulomas

7.12.11

Case Presentation ‐ 6• Detailed history –

– Age 4yrs – multiple infected lesions following varicella– Recurrent perianal abscesses; surgery X 2– Recurrent folliculitis (summer)

Suspected immune deficiencyI l b li + I G b l t• Immunoglobulins + IgG subclasses; response to immunizations ‐ normal

• Discharged after 20d with moxypen & clindamycin (14d)

• Ambulatory follow up

Follow UpFollow Up

• Clinical & lab improvement• CXR – worsening changes rt.; lt. improvingCXR worsening changes rt.; lt. improving 

26.12.11

Follow UpFollow Up

• Clinical & lab improvement• CXR – worsening changes rt.; lt. improvingg g ; p g• CT – cavitary lesion (10mm) left, smaller right; bilateral granulomas; DD pyogenic process in abilateral granulomas; DD – pyogenic process in a patient with immune deficiency or a 

l t digranulomatous disease 

• History & clinical course & imaging →→ suspected CGDsuspected CGD

CT 1CT - 1

CT 2CT - 2

CGD – Chronic Granulomatous Disease

• A rare immunodeficiency disorder• 1/200,000‐250,000 live births in the USA (Khanna et / , , (

al., RadioGraphics 2005)

• Defect in phagocytic “respiratory burst”p g y p y• Recurrent infections, usually with low grade pathogens; formation of abscesses & suppurativepathogens; formation of abscesses & suppurative granulomas; normal humoral and cellular i itimmunity

• Usual onset of symptoms – first 2 yrs

CGD – Clinical FeaturesCGD  Clinical Features• Purulent inflammation due to catalase‐positive, low p ,grade pyogenic bacteria

• Recurrent pulmonary infections – the most commonRecurrent pulmonary infections  the most common abnormality (Khanna et al., RadioGraphics 2005;  Kobayashi et al., Eur J Pediatr 2008; van den Berg et al., PLoS one 2009)

• 2 patterns of infection:– At interface between host & environment – pneumonitis;At interface between host & environment  pneumonitis; infectious dermatitis; perianal abscesses

– Deep‐seated infections: purulent lymphadenitis; HSM; p p y p ; ;hepatic/perihepatic abscess 

• Microbial prolifera on & leukocyte accumula on → p ygranuloma formation  

CGD – Clinical Features 2CGD – Clinical Features ‐ 2

• GI – gingivitis; esophagitis; rectal/ perianal abscess• Osteomyelitis – metacarpals, metatarsals, spine, y p , , p ,ribs

• Urinary GN; renal abscess; cystitis• Urinary – GN; renal abscess; cystitis• Lymphadenitis – chronic, suppurative, granulomatous; often requires drainage

• Skin – suppura ve lesions → granulomatous pp gnodules

• CNS – brain abscess• CNS – brain abscess

CGD – non‐infectious complications

• Pyloric stenosis – sterile granulomas in antrum• Lesions in bowel → abdominal pain, diarrhea, → p , ,malabsorption, obstruction (DD – Crohn’s)

• Granulomas in urinary bladder→ obstructive• Granulomas in urinary bladder → obstructive uropathy

• Autoimmune – systemic/ discoid lupus (also x‐linked carriers); ITP; JRA; IgA nephropathy

• Related to abnormal neutrophil apoptosis• Pyloric/ bladder granulomas respond to steroids• Pyloric/ bladder granulomas respond to steroids

CGD – Pulmonary ComplicationsCGD – Pulmonary Complications

• Pneumonia – 80% of CGD patients (Kendig’s 8th edition)• Pulmonary disease – major cause of morbidity & y j ymortality

• Up to 20% abscess/ empyema• Up to 20% ‐ abscess/ empyema• Usual clinical picture/ few signs & symptoms (esp. fungal infection)

• Staph. aureus (↓ with AB prophylaxis); p (↓ p p y );Aspergillus; B. cepacia – fulminant pneumonia

CGD – Pulmonary Complications ‐2

• CGD registry – 368 patients; most common cause of death – pneumonia/ sepsis – Aspergillus 1st, B. 

dcepacia 2nd (Winkelstein et al., Medicine 2000)

• CXR – extensive infiltration; hilar adenopathy; miliary pattern (hematogenous spread); may be – pleural effusion, pul. abscess, RML atelectasis

• Fungal infection – discrete nodular/ miliary/ pan‐lobular; hard to diagnose in early stages; g y g

• Aggressive treatment – to prevent spread into chest wall/ osteomyelitis of ribswall/ osteomyelitis of ribs

CGD - Diagnosisg• Screening assays:1) NBT test (nitroblue tetrazolium); NBT is reduced by O2

‐ → converted from yellow to purple Normal ‐ >95% cells reduce NBT Carriers – 2 population of cells

2) DHR – dihydrorhodamine – 123; fluorescence – basedMore quantitative – also partial reduction

• A posi ve screening test → quan ta ve test Bactericidal assays (E.coli, Staph) Bactericidal assays (E.coli, Staph) O2 consumption, 02‐ production, H2O2

Analysis of oxidase components Analysis of oxidase components

• Genetic analysis

NADPH OxidaseNADPH Oxidase• Res ng neutrophil → NADPH oxidase dormant• Phagocytosis → ac va on → transfer of electrons to 

molecular oxygen – “respiratory burst” → forma on of f di lfree oxygen radicals

• Cytochrome b558 – the main catalytic component; in i ll 80 90% i ifi l bi d NA Hresting cells – 80‐90% in specific granules; binds NADPH 

• 2 subunits – α (p22phox) and β (gp91phox)• S mula on → fuse with plasma membrane; cri cal for 

electron transfer• Cytosolic oxidase – p47phox, p67phox (complex in rest), 

p40phox• Interactions – complex‐membrane‐cytoskeletal elements 

– critical for oxidase activation

NADPH OxidaseNADPH Oxidase

(Kendig’s 8th edition)

CGD ‐ Genetics• Mutations in one of 4 genes encoding subunits (gp91phox, p22phox,     p47phox p67phox)p47phox, p67phox)• Most common – x‐linked recessive (gp91phox) – no NADPH oxidase activity• AR variants – milder disease• CGD registry – 76% X‐linked recessive; mean – 3yrs at diagnosis; AR –

7 8 hmean 7.8 yrs (Kendig’s 8th edition, Winkelstein et al., Medicine 2000)

CGD TreatmentCGD ‐ Treatment• Early diagnosis; prophylactic antimicrobials; vigorous• Early diagnosis; prophylactic antimicrobials; vigorous treatment of infectionP h l ti d il i ↓ b t i l• Prophylactic daily resprim ‐ ↓ severe bacterial infections by 70%

• IFN‐ɤ X3/week – thought to reduce incidence & severity of infections

• Daily itraconazole – no concensus in literature• During infection – aggressive AB treatment (broad g gg (spectrum until culture results); anti fungal

• Inflammatory conditions/ obstructive lesions –• Inflammatory conditions/ obstructive lesions respond to steroids

HSCT & Gene TherapyHSCT & Gene Therapy

• HSCT – hematopoietic stem cell transplantation –mixed results

• Best predictors of success – no overt pre‐existing infection at time of transplantation; Tx at earlyinfection at time of transplantation; Tx at early stage – before end‐organ damageC id i k b fit• Consider risk vs. benefit

• Gene therapy – still experimental; few reports –short – lasting positive effect (% normal neutrophils, relief of severe infections) (Malech et al., pProc Natl Acad Sci USA 1997; Ott et al., Nat Med 2006; Kang et al., Blood 2010)

M i l 49 6 AR 37 8 XLMean survival – 49.6 yrs AR, 37.8 yrs XL

van den Berg et al., PLoS one 2009

van den Berg et al., PLoS one 2009

van den Berg et al., PLoS one 2009

van den Berg et al., PLoS one 2009

ConclusionsConclusions• CGD – a rare immunologic disorder; defect in• CGD – a rare immunologic disorder; defect in phagocytic “respiratory burst”

• Pulmonary infections – most common, significant morbidity & mortality

• Most commonly X‐linked recessive; AR – milder formform

• Prophylactic AB & aggressive treatment of infections prognosis↑infections – prognosis ↑

• HSCT – consider risk vs. benefit• Gene therapy – experimental; future hope…

Back to Our Patient…Back to Our Patient 

• Referred to Prof. Wolach (Meir Medical Center) –confirmed diagnosis of CGD

• DNA analysis – homozygous for the exon 7 mutation in NCF‐1 (579‐G>A 193‐Trp>stop)mutation in NCF 1 (579 G>A 193 Trp>stop)

• Started on resprim prophylaxis → stable• CXR – 28.2.12 (3⅟2 months after 1sthospitalization) – marked improvement; atelectasis LUL

** Should itraconazole be added? Should itraconazole be added?

28.2.12

Slovenia summer 2012