nasal Spray No Drip

8/9/2019 nasal Spray No Drip

1/8

USOO5854269A

Ulllted

States Patent

[ 1 9 ] [ 1 1 ] P a t e n t N u m b e r : 5 , 8 5 4 , 2 6 9

Haslwanter e t a l . [ 4 5 ] Date o f

P a t e n t :

D e c . 2 9 , 1 9 9 8

[ 5 4 ] NASAL SPRAY COMPOSITIONS [ 5 1 ]

I n t . C l . 6

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A61K

1/355

[52] USl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 514/385

[ 7 5 ] I n v e n t o r s

Joseph A-

Haslwanter,

Germamown;

[ 5 8 ] F i e l d

o f

Search . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514/385

W i l l i a m R e n c h e r ,

C o r d o v a , b o t h

o f

T e n n ‘ [ 5 6 ] R e f e r e n c e s C i t e d

[ 7 3 ] A s s i g n e e :

S c h e r i n g - P l o u g h H e a l t h c a r e P r o d u c t s ,

Us ATENT DOCUMENTS

I n c . ,

K e n i l w o r t h , N J .

5,114,979 5/1992

Kielley

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. .

514/783

[ 2 1 ]

A p p l .

N o . : 6 4 0 , 7 6 7

_ Primary

Examiner—Zohreh

Fay

[ 2 2 ] PCT l l e d N O V ‘

1 7 ’

1 9 9 4 A t t o r n e y , A g e n t , o r

Firm—Arthur

Mann; J o h n

J .

M a i t n e r

[ 8 6 ] PCT

N o . :

PCT/US94/12945

[ 5 7 ]

ABSTRACT

§ 371 D at e:

Aug.

,

1996

An q u e o u s

n a s a l

d e c o n g e s t a n t c o m p o s i t i o n

c o n t a i n i n g o x y

§ 1 0 2 ( 6 ) D a t e : Aug. 5 , 1 9 9 6 m a t a Z o l i n e i s d i s c l o s e d W h i c h

d o e s

n o t c o n t a i n m e r c u r ia l

t '

[ 8 7 ]

PCT

u b . N o . :

WO95/13810

p r e s e r v a

Wes

PCT P u b . D a t e : M a y

2 6 ,

1 9 9 5 8

C l a i m s ,

N0

D r a w i n g s


2/8

5 , 8 5 4 , 2 6 9

1

NASAL

SPRAY

COMPOSITIONS

BACKGROUND OF THE INVENTION

T h i s

i n v e n t i o n r e l a t e s

t o a n a q u e o u s , t o p i c a l ,

n a s a l decon

g e s t a n t c o m p o s i t i o n c o n t a i n i n g o X y m e t a Z o l i n e o r a p h a r m a

c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

s a l t t h e r e o f , a n a q u e o u s c a r r i e r

W h i c h

d o e s n o t

r e q u i r e

u n d e s i r a b l e m e r c u r i a l a n t i - m i c r o b a l a g e n t s .

A q u e o u s , t o p i c a l ,

n a s a l

d e c o n g e s t a n t c o m p o s i t i o n s

c o n

t a i n i n g o X y m e t a Z o l i n e h y d r o c h l o r i d e , t h e l o n g e s t

a c t i n g

n a s a l d e c o n g e s t a n t c u r r e n t l y

a v a i l a b l e ,

a r e a p p l i e d t o t h e

n a s a l

p a s s a g e s

o f mammals

e s p e c i a l l y

human

b e i n g s t o

e f f e c t t e m p o r a r y

r e l i e f

o f n a s a l c o n g e s t i o n a s s o c i a t e d

W i t h

c o l d s ,

h a y f e v e r

a n d

s i n u s i t i s .

I t

i s

knoWn

t h a t one o f

t h e most

common o m p l a i n t s o f

p a t i e n t s

a n d

consumers t h a t

u s e

n a s a l

s p r a y

p r o d u c t s i s

t h e

d r y i n g

a n d a s s o ci a t e d s t i n g i n g W i t h i n t h e

n a s a l

c a v i t y . O t h e r

common n a s a l

p r o d u c t

n e g a t i v e

a t t r i b u t e s i n c l u d e o d o r a n d

p r o d u c t t a s t e . A d d i t i o n a l l y , d u e t o

t h e

p r o p e n s i t y o f

n a s a l

p r o d u c t s

t o become

m i c r o b i a l l y

c o n t a m i n a t e d ,

t h e

u s e

o f

a

t W o p r e s e r v a t i v e i n g r e d i e n t

f o r m u l a t i o n

i s p r e f e r r e d .

I t

i s a l s o W e l l

knoWn t h a t

a r o m a t i c

i n g r e d i e n t s ,

s u c h

a s

m e n t h o l ,

camphor

a n d

e u c a l y p t o l

a r e u s e d

t o p r o m o t e t h e

o p e n i n g ,

d r a i n i n g

a n d

s u b s e q u e n t

r e l i e f o f s i n u s

p r e s s u r e i n

n a s a l s p r a y p r o d u c t s . U n f o r t u n a t e l y ,

s u c h

i n g r e d i e n t s

a r e

n o t

s o l u b l e

i n

W a t e r and

r e q u i r e

t h e

a d d i t i o n

o f s o l u b i l i Z e r s t o

t h e

f o r m u l a t i o n . I t

i s a l s o u n f o r t u n a t e t h a t t h e r e q u i r e d

amount

and s o l u b i l i Z e r s ,

s u c h a s

P o l y s o r b a t e

80

a n d a l c o h o l

s o l v e n t s

s i g n i ? c a n t l y

a d d s t o

t h e

a s s o c i a t e d u n p l e a s a n t o d o r

a n d s t i n g i n g W i t h i n t h e n a s a l c a v i t y . I t

i s

a l s o W e l l knoWn

t h a t t h e

a d d i t i o n o f s u r f a c t a n t s ,

s u c h a s P o l y s o r b a t e 80

g r e a t l y r e d u c e s t h e

a n t i m i c r o b i a l

a c t i v i t y

o f

b e n Z a l k o n i u m

c h l o r i d e . As

a

r e s u l t

o f t h i s m i c r o b i a l a c t i v i t y r e d u c t i o n

i n

benZalkonium

c h l o r i d e ,

o t h e r W e l l

knoWn

m e r c u r i a l

p r e s e r v a t i v e s ,

s u c h a s t h i m e r o s a l a n d p h e n y l m e r c u r i c

a c e t a t e

a r e

r e l u c t a n t l y u s e d .

A e n t h o l ? a v o r e d

c o m p o s i t i o n

c o n t a i n i n g

v a p o r s o f

m e n t h o l , e u c a l y p t o l a n d c a m p h o r

i n

a d d i t i o n

t o

o X y m e t a

Z o l i n e h y d r o c h l o r i d e a n d a n a q u e o u s c a r r i e r

i s

c u r r e n t l y

a v a i l a b l e a s a n OTC r o d u c t

under

t h e

tradename

AFRIN®

M e n t h o l N a s a l S p r a y f r o m

S c h e r i n g - P l o u g h

H e a l t h C a r e

P r o d u c t s , L i b e r t y C o r n e r , N]. The a q u e o u s c a r r i e r

o f

t h i s

p r o d u c t c o n t a i n s

b e n Z a l k o n i u m c h l o r i d e , g l y c e r i n e ,

p h e

n y l m e r c u r i c

a c e t a t e ,

s o r b i t o l , p o l y s o r b a t e 8 0 a n d W a t e r .

The u s e o f m e r c u ri a l p r e s e r v a t i v e s , e . g .

p h e n y l m e r c u r i c

a c e t a t e ,

i n

n a s a l c o m p o s i t i o n s ,

h a s

b e e n q u e s t i o n e d a n d

e l i m i n a t i o n

o f m e r c u r i a l

p r e s e r v a t i v e s

i s

d e s i r a b l e .

We a v e

s u r p r i s i n g l y d i s c o v e r e d

t h a t

i n c o rp o r a t i o n o f a n

a r o m a t i c a l c o h o l ,

e . g .

b e n Z y l a l c o h o l a n d p h e n y l e t h y l

a l c o h o l ,

i n m e n t h o l

t y p e

n a s a l s p r a y s

c o n t a i n i n g o X y m e t a

Z o l i n e

a l l o W s

removal o f t h e u n d e s i r a b l e m e r c u r i a l p r e s e r

v a t i v e s f r o m

t h e n a s a l

s p r a y c o m p o s it i o n s .

I t h a s b e e n

d i s c o v e r e d

t h a t

t h e i n c o r p o r a t i o n

o f b e n Z y l

a l c o h o l

i n m e n t h o l

t y p e a r o m a t i c n a s a l s p r a y s h a s g e n e r a t e d

b e n e ? t s b e y o n d W h a t Would

b e

n o r m a l l y

e X p e c t e d

a s “ W e l l

knoWn” W i t h i n

t h e

f o r m u l a t i o n a r t s .

I t

h a s

been

found

t h a t

t h e

c h a r a c t e r i s t i c o d o r o f

t h e

a r o m a t i c

a l c o h o l s

i s e f f e c t i v e l y

c o v e r e d

by

t h e

m e n t h o l

t y p e o d o r . T h i s r e s u l t e d i n t h e

d e v e l o p m e n t o f a p r o d u c t W i t h a p l e a s a n t a r o m a t i c

o d o r .

I t

h a s

a l s o been d i s c o v e r e d t h a t t h e a d d i t i o n

o f

a r o m a t i c

a l c o h o l s

a l l o W e d

f o r

t h e

u n e x p e c t e d a n d

d e s i r e d r e d u c t i o n ,

and o r

e l i m i n a t i o n o f r e q u i r e d

s u r f a c t a n t s . As s u r f a c t a n t s a r e

10

1 5

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2

l k o n i u m c h l o r i d e , a l l o W i n g r e m o v a l o f m e r c u r i a l p r e s e r v a

t i v e s and

t i l l

m a i n t a i n

a

p r e s e r v a t i v e system based on tWo

i n g r e d i e n t s .

SUMMARY

OF THE

INVENTION

The

p r e s e n t i n v e n t i o n p r o v i d e s

a n

a q u e o u s , t o p i c a l n a s a l ,

d e c o n g e s t a n t c o m p o s i t i o n c o m p r i s i n g a n amount o f

o X y m e t a Z o l i n e o r a p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

s a l t t h e r e o f

s u f ? c i e n t t o e f f e c t

n a s a l

d e c o n g e s t i o n and a n aqueous

c a r r i e r

W h i c h

i s f r e e

o f m e r c u r i a l p r e s e r v a t i v e s .

The

p r e s e n t

i n v e n t i o n

a l s o p r o v i d e s

a n

a q u e o u s , ? a v o r e d ,

t o p i c a l

n a s a l d e c o n g e s t a n t

c o m p o s i t i o n c o m p r i s i n g

a n

amount o f o X y m e t a Z o l i n e o r a

p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

s a l t

t h e r e o f

s u f ? c i e n t

t o

e f f e c t

n a s a l

d e c o n g e s t i o n and

a n

a q u e o u s c a r r i e r c o m p r i s i n g :

7 0 t o 90 b y W e i g h t / v o l u m e o f W a t e r ;

0 . 1 0 t o 5.00

by

W e i g h t / v o l u m e

o f

a n a r o m a t i c

a l c o h o l ;

0 t o 0.3 by W e i g h t / v o l u m e

o f

a n o n - m e r c u r i a l

a n t i

m i c r o b i a l

p r e s e r v a t i v e

0 t o

10

by W e i g h t / v o l u m e o f a m o i s t u r i Z i n g

a g e n t ;

0

t o

0.10

by W e i g h t / v o l u m e

o f a n

a n t i o X i d e n t ;

0

t o

2.00


o f a s u r f a c t a n t ;

0

t o

0 . 7 5 %

b y


o f me n t h o l ;

0 t o

0 . 1 5 %

b y W e i g h t / v o l u m e

o f c a m p h o r ;

0

t o

0 . 1 5 %

b y

W e i g h t / v o l u m e o f

e u c a l y p t o l ;

a n d

a s u f ? c i e n t amount o f a p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e

b u f f e r t o m a i n t a i n t h e

p H f

t h e

c o m p o s i t i o n W i t h i n

t h e

r a n g e o f a b o u t 4 . 0 0 — 8 . 0 0 ;

and S a t e r .

The

p r e s e n t i n v e n t i o n f u r t h e r

p r o v i d e s a method

o f

t r e a t

i n g

n a s a l

c o n g e s t i o n

b y

a d m i n i s t e r i n g

t o a

n a s a l

p a s s a g e o f

a

p a t i e n t W i t h

n a s a l c o n g e s t i o n

a n

a q u e o u s ,

t o p i c a l

n a s a l

d e c o n g e s t a n t


o f t h e

p r e s e n t

i n v e n t i o n .

DETAILED

DESCRIPTION

OF THE

INVENTION

The n o v e l n a s a l c o m p o s i t i o n s o f t h e

p r e s e n t i n v e n t i o n

c o n t a i n o X y m e t a Z o l i n e and a n

aqueous

c a r r i e r .

The amount o f o X y m e t a Z o l i n e o r p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e

s a l t

t h e r e o f

f o u n d s u f f i c i e n t t o e f f e c t

n a s a l

d e c o n

g e s t i o n i s i n t h e r a n g e

o f

a b o u t 0.01 t o a b o u t 0.1 b y

W e i g h t / v o l u m e o f t h e

t o p i c a l

n a s a l d e c o n g e s t a n t c o m p o s i

t i o n . T y p i c a l l y , 0 . 0 5 % b y


o f o X y m e t a Z o l i n e

( a s

t h e

HCl

a l t )

i s

s u i t a b l e

f o r

a d u l t s

a n d

c h i l d r e n

a b o v e ? v e

y e a r s o f

a g e .

O X y m e t a Z o l i n e HCl

s

c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e

f r o m S c h e r i n g L a b s .

K e n i l W o r t h , N . J . S e e

a l s o

The Merck

I n d e X .

T e n t h

E d i t i o n ,

1 9 8 3

p . 6 8 3 8 . By t h e

t e r m

“ p h a r m a

c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e s a l t ”

a s

u s e d h e r e i n i s

meant t h e a c i d

a d d i t i o n s a l t f o r m e d b y a d m i X i n g

o X y m e t a Z o l i n e

W i t h a

p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e a c i d s u c h a s H C l , H F ,

H 2 S O 4 ,

HNO3, m a l o n i c ,

s u c c i n i c ,

t r i ? u o r o a c e t i c a c i d s

a n d t h e

l i k e .

The c o m p o s i t i o n s o f

t h e

p r e s e n t i n v e n t i o n c o n t a i n a n

a r o m a t i c a l c o h o l

s e l e c t e d

f r o m t h e g r o u p

c o n s i s t i n g

o f

b e n Z y l

a l c o h o l a n d p h e n y l

e t h y l

a l c o h o l . T h e a m o u n t o f

a r o m a t i c a l c o h ol p r e s e n t i n t h e c o m p o s i t i o n i s f r o m a b o u t

0 . 1 0

t o

5 . 0 0 % b y W e i g h t / v o l u m e o f t h e

t o t a l

c o m p o s i t i o n .

R a n g e s o f

0 . 2 0 — 3 . 0 0 % by W e i g h t / v o l u m e o f t h e t o t a l

com

p o s i t i o n

a r e p a r t i c u l a r l y

s u i t a b l e ,

a n d

a

r a n g e o f 0 . 2 5

t o

1 . 0 0 % b y W e i g h t / v o l u m e o f t h e t o t a l c o m p o s i t i o n b e i n g

m o s t

p r e f e r a b l e .


3/8

5 , 8 5 4 , 2 6 9

3

W e i g h t / v o l u m e o f t h e t o t a l c o m p o s i t i o n . R a n g e s o f 0 t o

1 . 5 0 % by


o f t h e t o t a l c o m p o s i t i o n a r e p a r

t i c u l a r l y s u i t a b l e , a n d a r a n g e

o f

0 t o 1.25

b y W e i g h t /

v o l u m e o f t h e t o t a l c o m p o s i t i o n b e i n g m o s t


The

c o m p o s i t i o n s

o f t h e p r e s e n t i n v e n t i o n may

c o n t a i n

m o i s t u r i z i n g

a g e n t s ,

eg

r o p y l e n e

g l y c o l .

T h e

a m o u n t

o f

m o i st u r i Z i n g a g e n t

p r e s e n t

i n t h e c o m p o s i t i o n i s f r o m

a b o u t

0 t o

1 0 . 0 0 %


o f

t h e t o t a l c o m p o s i t i o n .

R a n g e s

o f

1 . 0 0

t o 4.00

b y


o f

t h e t o t a l


a r e

p a r t i c u l a r l y s u i t a b l e , and

a

r a n g e o f

1 . 5

t o

3 . 5 0 %

b y W e i g h t / v o l u m e o f t h e t o t a l c o m p o s i t i o n b e i n g

m o s t


The


o f t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n

ma y

c o n t a i n a n

a n t i o x i d a n t ,

e . g .

d i s o d i u m

EDTA. The amount

o f a n t i o x i

d e n t

p r e s e n t

i n

t h e


i s

f r o m

a b o u t 0 t o

0.10

b y


o f

t h e

t o t a l

c o m p o s i t i o n .

R a n g e s o f 0 . 0 1 t o

0.05 by


o f t h e

t o t a l

c o m p o s i t i o n a r e p a r

t i c u l a r l y s u i t a b l e , a n d

a

r a n g e o f 0 . 0 1 5 t o 0.030 by


o f

t h e t o t a l


b e i n g

m o s t p r e f e r

a b l e .

The c o m p o s i t i o n s

o f

t h e p r e s e n t i n v e n t i o n c o n t a i n s a t

l e a s t one

a n t i m i c r o bi a l p r e s e r v a t i v e

i n

t h e

r a n g e o f 0.01 t o

a b o u t

0 . 3 %

b y

W e i g h t / v o l u m e o f t h e c o m p o s i t i o n . T y p i c a l

s u i t a b l e

p r e s e r v a t i v e s f u n c t i o n

a s


a g e n t s a n d

i n c l u d e t h e c o m m e r c i a l l y a v a i l a b l e

p r e s e r v a t i v e s ,

e . g .

b e n

Zalkonium c h l o r i d e

i n t h e

r a n g e o f

a b o u t

0 . 0 2

t o a b o u t

0 . 0 2 5 % b y W e i g h t / v o l u m e .

The

c o m p o s i t i o n s o f

t h e p r e s e n t

i n v e n t i o n

a l s o i n c l u d e

p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e b u f f e r s s u f ? c i e n t t o a d j u s t a n d

m a i n t a i n

t h e

pH f

t h e

c o m p o s i t i o n s o f

t h e


i n

t h e

r a n g e o f a b o u t 4 . 0 t o a b o u t 8 . 0 , p r e f e r a b l y a b o u t 5 . 5

t o a b o u t

7 . 0

a n d 6 . 2 5 t o 6 . 7 5 b e i n g most p r e f e r a b l e . T y p i

c a l l y s u i t a b l e

b u f f e r s i n c l u d e c i t r a t e , p h o s p h a t e

a n d

g l y c i n e .

The

n a s a l

s p r a y


o f

t h e


i s

m a n u f a c t u r e d i n

a c o n v e n t i o n a l

manner by

t h o r o u g h l y

mix

i n g

t h e

i n g r e d i e n t s a t

a m b i e n t

o r e l e v a t e d t e m p e r a t u r e s

i n

o r d e r

t o

a c h i e v e

s o l u b i l i t y

o f i n g r e d i e n t s

W h e r e a p p r o p r i a t e .

A l l

p e r c e n t a g e s

a r e

b y

W e i g h t / v o l u m e .

The

d e ? n i t i o n s

o f

c o m p o n e n t s Whose c h e m i c a l c o m p o s i t i o n

i s

n o t immedi

a t e l y

c l e a r

f r o m

t h e name u s e d ,

s u c h

a s

“ P o l y s o r b a t e 8 0 ” ,

may

e f o u n d

i n t h e CTFA

o s m e t i c

I n g r e d i e n t s D i c t io n a r y ,

4 t h

E d i t i o n ,

1 9 9 1 ,

p u b l i s h e d

b y

C o s m e t i c T o i l e t r y

a n d

F r a g r a n c e A s s o c i a t i o n , I n c . ,

W a s h i n g t o n ,

D C .

T h e

f o l l o W i n g

e x a m p l e s

d e s c r i b e

i n d e t a i l t h e i n v e n t i o n .

I t W i l l b e a p p a r e n t

t o t h o s e

s k i l l e d i n

t h e

a r t t h a t modi?ca

t i o n s may

b e

p r a c t i c e d

W i t h o u t d e p a r t i n g

f r o m t h e p u r p o s e

a n d i n t e n t

o f

t h i s d i s c l o s u r e .

EXAMPLE

An

r o m a t i c

n a s a l

s p r a y f o r m u l a t e d W i t h

2.2 s o l u b i l i Z

i n g

a g e n t r e q u i r i n g a p r e s e r v a t i v e

s y s t e m

b a s e d o n m e r c u r i a l

c o m p o u n d s t o y i e l d

s a t i s f a c t o r y

m i c r o b i a l

a c t i v i t y .

I n g r e d i e n t s t / V o l

W a t e r USP

p u r i ? e d

8 0 . 0 0 0 0

S o r b i t o l ( 7 0 %

s o l u t i o n )

5 . 7 1 0 0

G l y c i n e USP ( a m i n o a c e t i c a c i d ) 0 . 3 7 4 7

B e n z a l k o n i u m c h l o r i d e ( 1 7 %

s o l u t i o n )

0 . 1 1 6 9

P o l y s o r b a t e 8 0 NF

( T w e e n

8 0 2 . 2 0 0 0

L-Menthol USP 0.2000

C a m p h o r

USP

s y n t h e t i c )

0 . 0 4 0 0

E u c a l y p t o l 0 . 0 4 0 0

P h e n y l m e r c u r i c

A c e t a t e

0 . 0 0 2 4

5

10

1 5

20

25

30

35

40

45

50

60

4

EXAMPLE

A a t i s f a c t o r i l y p r e s e r v e d m e r c u r ia l

f r e e

a r o m a t i c n a s a l

s p r a y

i s

f o r m u l a t e d W i t h 1.0 B e n Z y l a l c o h o l e n a b l i n g

a

4 3 . 2 % r e d u c t i o n i n s o l u b i l i Z i n g a g e n t .


W a t e r

USP p u r i ? e d 8 0 . 0 0 0 0

Sodium

p h o s p h a t e m o n o b a s i c 0 . 5 5 2 5

Sodium

p h o s p h a t e d i b a s i c 0 . 0 9 7 5

Disodium EDTA 0.0200

B e n z y l

a l c o h o l

1 . 0 0 0 0


s o l u t i o n )

0 . 1 1 7 7

P r o p y l e n e g l y c o l USP

3 . 5 0 0 0

P o l y s o r b a t e 8 0 NF

( T W e e n

8 0 ) 1 . 2 5 0 0

L-Menthol

USP

0 . 1 7 5 0

C a m p h o r

USP

( S y n t h e t i c ) 0 . 0 3 0 0

E u c a l y p t o l 0 . 0 3 0 0

O x y m e t a z o l i n e

h y d r o c h l o r i d e

USP

0 . 0 5 0 0

W a t e r

USP

p u r i ? e d

QS

M e t h o d o f P r e p a r a t i o n

1 .

To

a n y a p p r o p r i a t e

r e a c t i o n

c o n t a i n e r , a d d t h e f o l l o W

i n g :

s o d i u m p h o s p h a t e m o n o b a s i c , s o d i u m

p h o s p h a t e

d i b a s i c , d i s o d i u m EDTA,

b e n Z y l a l c o h o l a n d o x y m e t a Z o l i n e

h y d r o c h l o r i d e t o 70 f t h e W a t e r

a t a

t e m p e r a t u r e o f

5 0 °

C .

C o n t i n u e

m i x i n g

t h e

a q u e o u s

m i x t u r e

W h i l e

c o o l i n g t o

3 0 °

C .

2 . I n a s e p a r a t e

c o n t a i n e r ,

a d d W i t h m i x i n g t h e f o l l o W i n g :

m e n t h o l ,

c a m p h o r ,

e u c a l y p t o l

a n d P o l y s o r b a t e

8 0

a n d c o n

t i n u e

t o

mix

u n t i l

a l l

i s

i n

s o l u t i o n .

3 . I n a

s e p a r a t e

c o n t a i n e r , add 1 0 o f

t h e

W a t e r and t h e

p r o p y l e n e

g l y c o l

a n d

mix

t h e s o l u t i o n

a t

3 0 °

C . f o r

a t

l e a s t

5 m i n u t e s .

4 .

T r a n s f e r t h e

s o l u t i o n

o f s t e p 2 t o t h e

s o l u t i o n

o f s t e p 3

and

mix

f o r

a t

l e a s t 5

m i n u t e s .

5 . T r a n s f e r t h e c o n t e n t s

o f

s t e p 4

i n t o

t h e a q u e o u s m i x t u r e

o f s t e p 1 .

6 . While m i x i n g , a d d t h e b e n Z a l k o n i u m

c h l o r i d e 1 7

s o l u t i o n

t o t h e aqueous

m i x t u r e

o f

s t e p

5 a n d

mix

f o r a t l e a s t

5 m i n u t e s .

7 . A d j u s t t h e

? n a l b a t c h

volume W i t h W a t e r ,

mix u n t i l

u n i f o r m a n d

t h e n

? l t e r .

EXAMPLE

A

a t i s f a c t o r i l y

p r e s e r v e d m e r c u r i a l

f r e e

a r o m a t i c

n a s a l

s p r a y i s

f o r m u l a t e d

W i t h 0.25 B e n Z y l a l c o h o l e n a b l i n g

a



W a t e r USP p u r i ? e d 8 0 . 0 0 0 0

Sodium


Sodium



B e n z y l a l c o h o l 0 . 2 5 0 0


s o l u t i o n )

0 . 1 1 7 7

P r o p y l e n e g l y c o l USP 1 . 5 0 0 0


8 0 ( T w e e n 8 0 ) 0 . 1 5 0 0

L-Menthol

USP

0.0900

C a m p h o r

USP

( S y n t h e t i c ) 0 . 0 3 0 0

E u c a l y p t o l

0 . 0 3 0 0



0 . 0 5 0 0

W a t e r USP

p u r i ? e d

QS


4/8

5 , 8 5 4 , 2 6 9

5

EXAMPLE

A a t i s f a c t o r i l y p r e s e r v e d m e r c u r ia l

f r e e

a r o m a t i c n a s a l

s p r a y i s f o r m u la t e d W i t h

0.25

B e n Z y l a l c o h ol e n a b l i n g

a


I n g r e d i e n t s

t / V o l

W a t e r

USP p u r i ? e d 8 0 . 0 0 0 0

Sodium

p h o s p h a t e

m o n o b a s i c

0 . 5 5 2 5

Sodium


Disodium EDTA

0.0200

B e n z y l a l c o h o l

0 . 2 5 0 0

B e n z a l k o n i u m c h l o r i d e ( 1 7 % s o l u t i o n )

0 . 1 1 7 7

P r o p y l e n e

g l y c o l USP

1 . 5 0 0 0


8 0

( T w e e n

8 0 ) 0 . 1 5 0 0

L-Menthol USP 0.0400

C a m p h o r

USP S y n t h e t i c ) 0 . 0 1 0 0

E u c a l y p t o l 0 . 0 1 0 0



0 . 0 5 0 0

W a t e r

USP

p u r i ? e d

QS

T h e p r o c e d u r e f o r p r e p a r a t i o n o f t h i s c o m p o s i t i o n i s a s

d e s c r i b e d

i n

Example 2 .

EXAMPLE

A a t i s f a c t o r i l y p r e s e r v e d

m e r c u r i a l

f r e e a r o m a t i c

n a s a l

s p r a y i s f o r m u l a t e d W i t h 0.25

B e n Z y l

a l c o h o l a n d

r e d u c e d

a r o m a t i c

i n g r e d i e n t s

e n a b l i n g a

100.0 r e d u c t i o n

i n s o l u

b i l i Z i n g a g e n t .


t / V o l

W a t e r

USP

p u r i ? e d

8 0 . 0 0 0 0

Sodium

p h o s p h a t e

m o n o b a s i c

0 . 5 5 2 5

Sodium


Disodium EDTA

0.0200

B e n z y l a l c o h o l

0 . 2 5 0 0

B e n z a l k o n i u m c h l o r i d e

( 1 7 %

s o l u t i o n )

0 . 1 1 7 7

P r o p y l e n e

g l y c o l USP 1 . 5 0 0 0

E u c a l y p t o l

0 . 0 3 0 0



0 . 0 5 0 0

W a t e r USP p u r i ? e d

QS

T h e p r o c e d u r e

f o r

p r e p a r a t i o n o f t h i s c o m p o s i t i o n

i s a s

d e s c r i b e d i n Example 2 .

We l a i m :

1 .

An a q u e o u s , t o p i c a l , n a s a l d e c o n g e s t a n t


c o m p r i s i n g

a n amount o f

oxymetaZoline o r

a

p h a r m a c e u t i

c a l l y

a c c e p t a b l e

s a l t

t h e r e o f s u f ? c i e n t

t o

e f f e c t

n a s a l

d e c o n

g e s t i o n

a n d

a n

a q u e o u s c a r r i e r

c o m p r i s i n g :

7 0 t o 90 b y W e i g h t / v o l u m e o f W a t e r ;

0 . 1 0

t o 5.00

by


o f a n

a r o m a t i c a l c o h o l ;

0 . 0 1 t o 0.3

by

W e i g h t / v o l u m e o f a n o n - m e r c u r i a l

a n t i

m i c r o b i a l

p r e s e r v a t i v e ;

0

t o 1 0 by W e i g h t / v o l u m e o f a m o i s t u r i Z i n g

a g e n t ;

0

t o

0.10


o f a n

a n t i o x i d a n t ;

0

t o

2.00


o f a s u r f a ct a n t ;

0

t o

0 . 7 5 %

b y


o f m e n t h o l ;

0 t o

0 . 1 5 %


o f c a m p h o r ;

0

t o 0 . 1 5 % b y


o f


a

s u f f i c i e n t

amount

o f

a

p h a r m a c e u t i c a l l y a c c e p t a b l e

b u f f e r t o

m a i n t a i n

t h e

p H

o f t h e


t h e

r a n g e o f

a b o u t

4 . 0 0

t o 8 . 0 0 ; a n d

10

1 5

20

30

35

40

45

50

60

6

2 . T h e c o m p o s i t i o n o f c l a i m 1 c o m p r i s i n g :

0 . 0 5 % b y W e i g h t / v o l u m e o f o x y m e t a Z o l i n e ;

80 b y


o f W a t e r ;

0 . 2 5 — 1 . 0 0 %

b y W e i g h t / v o l u m e o f a n a r o m a t i c

a l c o h o l ;

0 . 0 2

t o

0.025 by


o f

a

n o n - m e r c u r i a l


p r e s e r v a t i v e ;

1 . 5 t o 3.5

b y


o f

a m o i s t u r i Z i n g

a g e n t ;

0 . 0 1 5

t o 0.03 b y W e i g h t / v o l u m e o f

a n

a n t i o x i d a n t ;

0 . 0 t o 1.25 by W e i g h t / v o l u m e

o f a s u r f a c t a n t ;

0 . 1 0

t o 0 . 2 0 % b y W e i g h t / v o l u m e o f

m e n t h o l ;

0 . 0 2 0 t o

0 . 0 3 5 %

b y


o f

c a m p h o r ;

0 . 0 2 0 t o

0 . 0 7 5 %


o f


a s u f ? c i e n t amount o f a p h a r m a c e u t i c a l l y

a c c e p t a b l e

b u f f e r t o m a i n t a i n t h e p H f t h e


t h e

r a n g e o f

a b o u t 6 . 2 5 t o 6 . 7 5 ; a n d

QS a t e r .

3 .

The

c o m p o s i t i o n o f c l a i m

1

W h e r e i n

t h e

a r o m a t i c

a l c o h o l i s b e n Z y l a l c o h o l ;

t h e

n o n - m e r c u r i a l

a n t i - m i c r o b i a l

p r e s e r v a t i v e

i s

b e n Z a l k o n i u m c h l o r i d e ; t h e m o i s t u r i Z i n g

a g e n t i s

p r o p y l e n e

g l y c o l ; t h e a n t i o x i d a n t i s d i s o d i u m

EDTA;

a n d

t h e

s u r f a c t a n t

i s p o l y s o r b a t e 8 0 .



t / V o l

W a t e r USP p u r i ? e d 8 0 . 0 0 0 0

Sodium


Sodium



B e n z y l

a l c o h o l

1 . 0 0 0 0

B e n z a l k o n i u m c h l o r i d e

( 1 7 % s o l u t i o n )

0 . 1 1 7 7

P r o p y l e n e g l y c o l USP 3 . 5 0 0 0

P o l y s o r b a t e 8 0 1 . 2 5 0 0

L-Menthol

USP

0 . 1 7 5 0

Camphor USP

0 . 0 3 0 0

E u c a l y p t o l 0 . 0 3 0 0



USP

0 . 0 5 0 0

W a t e r USP

p u r i ? e d Q S .



W a t e r USP p u r i ? e d 8 0 . 0 0 0 0

Sodium


Sodium



B e n z y l a l c o h o l 0 . 2 5 0 0


s o l u t i o n )

0 . 1 1 7 7

P r o p y l e n e

g l y c o l

1 . 5 0 0 0

P o l y s o r b a t e 8 0 1 . 1 5 0 0

L-Menthol

USP

0.0900

Camphor USP

0 . 0 3 0 0

E u c a l y p t o l 0 . 0 3 0 0



USP

0 . 0 5 0 0

W a t e r USP

p u r i ? e d

Q S .



t / V o l

W a t e r

USP

p u r i ? e d 8 0 . 0 0 0 0

Sodium


Sodium



5/8

5 , 8 5 4 , 2 6 9

- c o n t i n u e d - c o n t i n u e d


t / V o l


P r o p y l e n e

g l y c o l

1 . 5 0 0 0 S o d i u m p h o s p h a t e d i b a s i c 0 . 0 9 7 5

P o l y s o r b a t e 8 0 ( T W e e n 8 0 ) 1 . 1 5 0 0 5 D i s o d i u m E D T A 0 . 0 2 0 0

L - M e n t h o l

USP

0 . 0 4 0 0 B e n Z y l

a l c o h o l

0 . 2 5 0 0

C a m p h o r

USP S y n t h e t i c ) 0 . 0 1 0 0 B e n z a l k o n i u m

c h l o r i d e ( 1 7 % s o l u t i o n )

0 . 1 1 7 7

E u c a l y p t o l 0 . 0 1 0 0 P r o p y l e n e

g l y c o l

USP 1 . 5 0 0 0

O X y m e t a Z o l i n e

h y d r o c h l o r i d e USP 0 . 0 5 0 0 E u c a l y p t o l 0 . 0 3 0 0

W a t e r

USP

p u r i ? e d Q S . O X y m e t a Z o l i n e


0 . 0 5 0 0

1 0 W a t e r USP p u r i ? e d

Q S .

7 .

The

composition

o f

c l a i m 3 c ompr i s ing: _ _ _ _

8 .

A

ethod

o f t r e a t i n g n a s a l c o n g e s t i o n

WhlCh

c o m p r i s e s

a d m i n i s t e r i n g

t o a n a s a l p a s s a g e o f a

p a t i e n t

W i t h

n a s a l

I n g r e d i e n t s W t / V O I 1 5 c o n g e s t i o n

a n

a q u e o u s , n a s a l , d e c o n g e s t a n t c o m p o s i t i o n o f

W a t e r USP

p u r i ? e d

8 0 . 0 0 0 0 Clam

~

Sodium

p h o s p h a t e

m o n o b a s i c

0 . 5 5 2 5


6/8

‘UNITED STATES PATENTANDTRADEMARK

FFICE

CERTIFICATE

OF CORRECTION

PATENT NO. 5 , 8 5 4 ‘ 2 6 9

DATED

1

D e c e m be r 2 9 ,

1998

INVENTOR(S) J o s e p h

A .

H a s l w a n t e r , Germantown; W i l l i a m R e n c h e r , C o r d o v a ,

b o t h

o f

T ? ? f l

I t i s c e r t i f i e d t h a t e r r o r appears n t h e a b o v e - i d e n t i f i e d

p a t e n t

and

t h a t

s a i d L e t t e r s P a t e n t i s h e r e b y

c o r r e c t e d

as shown

b e l o w :

On

Title P a g e , beneath

t h e

e n t r y ,

[ 2 2 ]

PCT i l e d : November

7 ,

1 9 9 4 , i n s e r t :

- - Related US.

pplication Da ta

[ 6 3 ] C o n t i n u a t i o n

o f S e r .

No.

0 8 / 1 5 5 , 0 5 2 ,

November 1 9 , 1 9 9 3 , a b a n d o n e d . -

Column

,

i m m e d i a t e l y

a f t e r

t h e

t i t l e ,

i n s e r t

t h e

f o l l o w i n g

p a r a g r a p h :

- -

The r e s e n t

a p p l i c a t i o n i s

t h e

U n i t e d S t a t e s n a t i o n a l

a p p l i c a t i o n

c o r r e s p o n d i n g t o

I n t e r n a t i o n a l A p p l i c a t i o n

N o . PCT/US 9 4 / 1 2 9 4 5 ,

? l e d

November 7 , 1 9 9 4 a n d

d e s i g n a t i n g

t h e U n i t e d S t a t e s , which PCT p p l i c a t i o n i s i n

t u r n

a c o n t i n u a t i o n o f US. A p p l i c a t i o n S e r i a l N o .

0 8 / 1 5 5 , 0 5 2 ,

? l e d

Nov ember 1 9 ,

1 9 9 3 , t h e b e n e f i t o f which

a p p l i c a t i o n s a r e claimed p u r s u a n t

t o

t h e p r o v i s i o n s of 35 U.S.C. 1 2 0 , 363

and

3 6 5 ( C ) .

-

S i g n e d

and

e a l e d t h i s

T w e n t i e t h

D a y

o f J u l y , 1999

Q . TODD ICKINSON

A r r e s t i n g O?icer A c l i n g C o m m i s s i o n e r o f P a t e n l x a n d T r a d e m a r k s


7/8

US005854269C1

1 2 ) EX PARTE REEXAMINATION CERTIFICATE

5 8 9 8 t h )

United S t a t e s

P a t e n t

US

5 , 8 5 4 , 2 6 9

C1

1 0 ) Number:

Haslwanter

e t

a ] . ( 4 5 )

C e r t i ? c a t e

I s s u e d : S e p . 2 5 , 2007

( 5 4 ) NASALSPRAY COMPOSITIONS ( 5 1 ) I n t . C l .

A 6 1 K 9 / 0 0

( 2 0 0 6 . 0 1 )

( 7 5 ) I n v e n t o r s : J o s e p h A . H a s l W a n t e r , G e r m a n t o W n , A61K 1 / 4 1 5 ( 2 0 0 6 , 0 1 )

TN

( U S ) ;

W i l l i a m

R e n c h e r ,

C o r d o v a ,

TN

Us)

(52)

U.S.

Cl.

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

514/385

( 7 3 ) A s s i g n e e z s c h e r i n g _ l ) l o u g h Healthcare Products, ( 5 8 ) F i e l d o f

C l a s s i ? c a t i o n

Search

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

None

I n c . ,

M e m p h i s , TN ( U S )

R e e x a m i n a t i o n

R e q u e s t :

N o .

9 0 / 0 0 7 , 4 4 2 ,

F e b . 2 5 , 2 0 0 5

Reexamination

C e r t i ? c a t e

f o r :

P a t e n t N o . :

5 , 8 5 4 , 2 6 9

I s s u e d : D e c .

2 9 , 1 9 9 8

A p p l .

N o . : 0 8 / 6 4 0 , 7 6 7

F i l e d : A u g .

5 , 1 9 9 6

C e r t i ? c a t e

o f C o r r e c t i o n

i s s u e d J u l . 2 0 , 1 9 9 9 .

( 2 2 ) PCT i l e d : N o v . 1 7 , 1 9 9 4

( 8 6 ) PCT

N o . :

PCT/US94/12945

§

3 7 1

( 0 X 1 ) ’

( 2 ) , ( 4 ) D a t e :

A u g . 5 ,

1 9 9 6

( 8 7 )

PCT P u b . N o . : WO95/13810

PCT P u b . D a t e : May 6 , 1 9 9 5

R e l a t e d

U . S . A p p l i c a t i o n

Data

( 6 3 ) C o n t i n u a t i o n

o f a p p l i c a t i o n N o .

0 8 / 1 5 5 , 0 5 2 ,

? l e d o n N o v .

1 9 ,

1 9 9 3 ,

n o w a b a n d o n e d .

S e e

a p p l i c a t i o n

? l e f o r c o m p l e t e

s e a r c h h i s t o r y .

( 5 6 )

R e f e r e n c e s C i t e d

U. . PATENT DOCUMENTS

3,975,536 A * 8/ 197 6 S t e v e ns on e t a l . . . . . . . . .

. .

514/456

5,562,908 A *

10 / 1 996

G e r i a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

424/434

OTHER PUBLICATIONS

C l a i s e n OG n d K v a m m e R . P h a r m . I n d .

3 9 , N r .

7

( 1 9 7 7 ) ,

p p .

7 2 6 4 7 3 0 . > X <

P h y s i c i a n ’ s

D e s k R e f e r e n c e F o r N o n p r e s c r i p t i o n D r u g s

( P D R ) 1 9 9 0

E d i t i o n ,

p . 684*

* c i t e d by

examiner

P r i m a r y

E x a m i n e r i E v e l y n

M e i H u a n g

( 5 7 )

ABSTRACT

An

q u e o u s

n a s a l d e c o n g e s t a n t c o m p o s i t i o n c o n t a i n i n g o x y

m a t a Z o l i n e i s d i s c l o s e d Which d o e s

n o t c o n t a i n

m e r c u r i a l

p r e s e r v a t i v e s .


8/8

US 5 , 8 5 4 , 2 6 9

Cl

1

2

EXPARTE

AS

A

RESULT OF REEXAMINATION,

I T

HAS BEEN

REEXAMINATION CERTIFICATE DETERMINED THATI

ISSUED

UNDER 5

U . S . C .

307

THE PATENT S HEREBYAMENDED AS

INDICATED BELOW. * * * * *

Claims

1 r e c a n c e l l e d .

nasal Spray No Drip

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