Curación de la mucosa y riesgo para malignidad

linfoproliferativa en la enfermedad celiaca

Benjamin Lebwohl, MD, MS; Fredrik Granath, PhD; Anders Ekbom, MD,

PhD; Karin E. Smedby, MD, PhD; Joseph A. Murray, MD; Alfred I. Neugut,

MD, PhD; Peter H.R. Green, MD; and Jonas F. Ludvigsson, MD, PhD

Ylse Gutiérrez Grobe R2GE

Ann Intern Med. 2013;159:169-175

Instituto Karolinska

• Es una universidad médica en

Estocolmo

• Es la institución universitaria de

alta educación más grande del

mundo

• Comité encargado del Nobel de

Fisiología y Medicina

• El Instituto Karolinska fue fundado

entre 1810 y 1811, después de la

guerra finlandesa para entrenar

cirujanos del ejército

Benjamin Lewohl

Jonas F Ludvigsson

Antecedentes

• Enfermedad celiaca (EC) afecta hasta 1% de la población

se está incrementando su prevalencia

• Estudios donde se observa un riesgo aumentado de

malignidad linfoproliferativa en pacientes con EC

• El riesgo aparentemente disminuye posterior al diagnóstico

y el tratamiento libre de gluten

Elevado con respecto a la población general

BMJ 2004;329:716-9

• 4,732 personas con enfermedad celiaca comparada con 23,620

controles

J Natl Cancer Inst 2011;103:436–444

• Estudio en 28 centros hospitalarios en Suecia• Se estudiaron biopsias de pacientes con enfermedad celiaca de

1969 al 2008

J Natl Cancer Inst 2011;103:436–444

Introducción

• La razón se desconoce

• ¿Atrofia persistente de vellosidades?

• La curación de la mucosa con dieta libre de

gluten es indispensable para hacer el dx de EC

• Diversos estudios muestran que hay una

proporción de pacientes sin curación de la

mucosa

Objetivos

• Determinar si la presencia de atrofia de vellosidades en

biopsias de seguimiento se asocia a mayor riesgo de

neoplasias linfoproliferativas en comparación con la mucosa

curada

• Cuantificar el riesgo de neoplasias linfoproliferativas en los

pacientes con persistencia de atrofia comparados con la

población general

Métodos• Octubre del 2006 y febrero del 2008

• Datos de biopsias de 28 departamentos de

patología en Suecia (1969 a 2008)

• Datos:

– Fecha de biopsia

– Características morfológicas

– Información topográfica

• Definición de EC: Atrofia de vellosidades (Marsh

3)

• Se identificaron los pacientes que tuvieran

biopsia de seguimiento para documentar la

curación de la mucosa

• Biopsia entre 6 meses y 5 años de la biopsia

inicial

• Curación: resolución de la atrofia de vellosidades

- Linfocitosis intraepitelial y la hiperplasia de

criptas persisten frecuentemente

• Se cuantificó la ocurrencia de neoplasias

pareando la cohorte con la clasificación

internacional de enfermedades

• Linfoma no Hodgkin

– Células B

– Células T

Estadística

• Se calcularon:

– Los riesgos estandarizados del riesgo de neoplasia

usando la población sueca como referencia

– Las tasas esperadas de neoplasias de acuerdo al

sexo, grupo de edad y año de la biopsia de

seguimiento

– Intervalos de confianza asumiendo una

distribución normal

Estadística

• Se comparó el riesgo de neoplasia de pacientes

con mucosa curada vs atrofia de vellosidades con

regresión de Cox

• El periodo de seguimiento empezó el día de la 2ª

biopsia y terminó el día de la muerte, migración

o diagnóstico de neoplasia o 31 dic del 2009

• Se reportó el riesgo para subtipos de tumores

– Linfoma no hodgkin

– Células B

– Células T

– LLA

– LLC

– Plasmocitoma

– Mieloma

• Se calcularon riesgos separados para los distintos grados de

atrofia

Estadística

• Se calculó el riesgo en función del tiempo

– 1 año

– Año 1 a 5

– Más de 5 años

• Chi cuadrada para comparar las variables

categóricas

• p < 0.05

• SAS versión 9.2

Resultados

• 9725 pacientes con EC confirmada y biopsia de

seguimiento

• 2077 biopsias en los primeros 6 meses o

después de 5 años

• 23 excluidos debido a que la neoplasia fue

diagnosticada antes de la biopsia de seguimiento

• Se incluyeron 7625 pacientes

Edad media 25 años

Duración entre el diagnóstico y la biopsia de seguimiento 1.3 años

Persistencia de atrofia en la 2ª biopsia en 43%

Seguimiento 10.6 años; 8.6 años posterior a biopsia

53 (0.7%) pacientes desarrollar

on neoplasia

El tiempo promedio 4.9 años después de la biopsia de seguimiento

Incidencia 67.9 por 100 mil

HR 2.81 (95% CI, 2.1 a 3.67)

Resultados

• Persistencia de atrofia:

– Incidencia de 102.4 por 100mil años

persona

– Riesgo 3.78 (CI 2.71 a 5.12)

• Curación de mucosa

– Riesgo 1.5 (0.77 a 2.62)

1er año HR 3.67 (CI 0.8 a 16.86)

2 a 5 años HR 1.99 (CI 0.63 a 6.31)

>5 años HR 1.99 (CI 0.79 a 4.97)

P=0.77

Resultados

• Atrofia parcial: 57%

– HR 1.9 (CI, 0.7 a 5.19)

• Atrofia subtotal o total en 43%

– HR 3.96 (CI, 1.65 a 9.5)

• Linfoma T atrofia total o subtotal

– HR9.23 (CI, 1.66 a 51.34)

Discusión• Riesgo incrementado de neoplasia en

comparación con la población general

• En especial en quienes no lograban curación de

las vellosidades

• El riesgo en los pacientes con atrofia persistente

es mas alto en el primer años y disminuye con el

tiempo

Limitaciones

• No se tienen datos de la adherencia a la

dieta

• No se tiene información confiable sobre los

subtipos de linfoma previos al 2000

• A pesar del tamaño de muestra, el poder

estadístico puede ser limitado en algunos

análisis

Conclusiones

• El riesgo incrementado para neoplasias puede ser

afectado por la curación de la mucosa

• Requiere mayor evaluación para establecer la

curación de la mucosa como una meta del

tratamiento en la EC