Montagskonferenz der Universität Heidelberg, 5. Dezember 2011K. Schlaefer, Umwelt-Epidemiologie,...

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Montagskonferenz der Universität Heidelberg, 5. Dezember 2011 K. Schlaefer, Umwelt-Epidemiologie, DKFZ, Heidelberg Klaus Schlaefer, DKFZ, Heidelberg In Zusammenarbeit mit Brigitte Schlehofer, DKFZ, Heidelberg Joachim Schüz, International Agency for Research on Cancer, Lyon Gabriele Berg, University of Southern Denmark, Esbjerg Maria Blettner, Universität Mainz Können Handys Hirntumore verursachen?

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Montagskonferenz der Universität Heidelberg, 5. Dezember 2011 K. Schlaefer, Umwelt-Epidemiologie, DKFZ, Heidelberg

Klaus Schlaefer, DKFZ, HeidelbergIn Zusammenarbeit mitBrigitte Schlehofer, DKFZ, HeidelbergJoachim Schüz, International Agency for Research on Cancer, LyonGabriele Berg, University of Southern Denmark, EsbjergMaria Blettner, Universität Mainz

Können Handys Hirntumore verursachen?

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Entwicklung der Teilnehmerzahlen

Quelle: Bundesnetzagentur

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Quelle: Bayrisches Staatsministerium für Landesentwicklung und Umweltfragen

Frequenzbereich der Handys

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Fragestellung

Haben elektromagnetische Felder unterhalb der Grenz-werte biologische Wirkungen?

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Krankheiten

Mit elektromagnetischen Feldern werden folgenden Erkrankungen in Verbindung gebracht:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen• neurodegenerativen Erkrankungen• Krebserkrankungen, insbesondere:

Leukämie Hirntumoren (Gliom, Meningeom, Akustikusneurinom) Melanom des Auges

... und andere

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Beschwerden und Befindlichkeitsstörungen

Speziell der Mobilfunk wird mit gesundheitlichen Beschwerden und Befindlichkeitsstörungen in Verbindung gebracht.

Berichtet wird über:

• Kopfschmerzen• Konzentrationsbeschwerden• Herzrasen• Unruhe• Schlafstörungen• Tinnitus

... und andere

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Untersuchungsmodell

Zelle – in vitro Experimente Tier – in vivo Experimente (Maus /Ratte)Mensch – Experimente / Epidemiologische Studien

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Epidemiologische Studientypen

Exponierte

Nicht-Exponierte

erkrankt

erkrankt

nichterkrankt

nichterkrankt

Fälle(erkrankt)

Kontrollen(nicht erkrankt)

exponiert

exponiert

nichtexponiert

nichtexponiert

Kohortenstudie= prospektive Studie

Fall-Kontroll-Studie= retrospektive Studie

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Kurzer Exkurs in die Statistik

Das Ergebnis epidemiologischer Studien werden angegeben als

• Relatives Risiko (RR)• Odds Ratio (OR)• p-Werte und • 95%-Konfidenzintervalle

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Kurzer Exkurs in die Statistik

Was bedeutet dies?

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OR (Odds Ratio) = Das Verhältnis zweierChancen eine Krankheit zu bekommen,wenn eine bestimmte Exposition vorliegt.

Die Nicht-Exponierten bilden die Basis Die „1“ ist hierbei der neutrale Wert

2 bedeutet eine Verdoppelung, 0,5 eineHalbierung des Risikos

Kurzer Exkurs in die Statistik

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Konfidenzintervall: Vertrauensbereich p-Wert: Angabe der Wahrscheinlichkeit

Alle Studienergebnisse basieren auf statistischen Auswertungen und damit aufeiner Wahrscheinlichkeit für das Ergebnis

Kurzer Exkurs in die Statistik

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Konfidenzintervall p-Wert

geben an, wie wahrscheinlich das Ergebnis ist

Üblicherweise wird ein Zusammenhang als „richtig“ angenommen, wenn sein p-Wert kleiner als 5% ist, bzw. wenn der neutrale Wert nicht im 95%-KI liegt

Kurzer Exkurs in die Statistik

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Beispiel:

In einem Dorf leben1000 Menschen, davon 800 mit grünem Haar 200 mit blauem Haar

Welche Haarfarbe hat die Mehrheit?

Kurzer Exkurs in die Statistik

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Ziehen wir nun 1 (kleine) Stichprobe mit 10 Personen (= kleine Studie),

dann kann das ErgebnisGrünes Haar oder Blaues Haar sein

Kurzer Exkurs in die Statistik

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Wenn wir nun 100 Stichproben (= Studien)ziehen mit je 10 Teilnehmern und einem Signifikanzniveau von 5%,

dann werden 95 Stichproben uns sagen Grünes Haaraber 5 sagen uns

Blaues Haar

Kurzer Exkurs in die Statistik

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Bei einer Stichprobe mit 500 Teilnehmern

wird das Ergebnis ganz klar

Grünes Haarsein

Kurzer Exkurs in die Statistik

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Schlussfolgerung:

Verlässliche Ergebnisse in der Epidemiologie liefern entweder eine große Studie oder mehrere kleine, die die gleichen Resultate ergeben

Kurzer Exkurs in die Statistik

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Handynutzung und Hirntumore:Interphone-Studie

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Sterblichkeit bei Hirntumoren in Deutschland

Quelle: Krebsatlas

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Häufigkeit der Hirntumoren

Circles indicate rates for those aged 20–39 years, squares indicate rates for those aged 40–59 years, triangles indicate rates for those aged 60–79 years, and a solid line indicates the regression curve. A) Men, glioma. B) Men, meningioma. C) Women, glioma. D) Women, meningioma.

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Assoziation zwischen Hirntumoren und

Mobiltelefongebrauch Berufl. Exposition durch elektromagnetische Hochfrequenzfelder (HF-EMF)Andere berufliche RisikenAndere HF-EMF-ExpositionLärm (nur Akustikusneurinom)Medizinische VorgeschichteIonisierende StrahlenSpezielle LebensstilfaktorenSozioökonomischer Statusetc..

Ziele der Studie

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Deutsche Studiengruppe

Unit of Epidemiology and International Public Health, Universität Bielefeld

Gabriele Berg-Beckhoff

AG Umwelt-EpidemiologieDeutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg

Brigitte Schlehofer, Klaus Schlaefer , Jürgen Wahrendorf

Institut für Medizinische Biometrie, Epidemiologie, und Informatik (IMBEI)

Universität Mainz (Koordination)* Department of Biostatistics and Epidemiology Copenhagen

Maria Blettner, Joachim Schüz*, Eva Böhler,

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Studienteilnehmer:

Gliome: 366 Fälle 750 KontrollenMeningeome: 381 Fälle 785 KontrollenAkustikusneurinome: 97 Fälle 202 Kontrollen

844 Fälle 1737 Kontrollen

Deutsche Studiengruppe

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Alle inzidenten Fälle (Gliom, Meningeom, Akustikusneurinom) Diagnostiziert zwischen dem 15.10.2000 und 31.10.2003

Diagnosen verifiziert durch Histologie, Biopsie, Bildgebende Verfahren (Röntgen, CT, MRT)

Tumor Lokalisation: cerebral

Alter: 30 –59 (69) Jahre

Deutsch-sprechend

Mindestens 6 Monate pro Jahr in der Studienregion lebend

Proxy Interview möglich

Einschlusskriterien

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Glioma Meningioma Acoustic Neuroma

Ca n

Co n OR2 95% CI3 Ca

n Co n OR2 95% CI3 Ca

n Co n OR4 95% CI3

Regular cellular phone use

Never 228 449 1.00 277 528 68 120 1.00 -

Ever 138 283 0.98 0.74-1.29 104 234 0.84 0.62-1.13 29 74 0.67 0.38 - 1.19

Time since first regular use5

Never, < 1 year 232 454 1.00 284 548 1.00 69 121 1.00 -

1-4 years 82 187 0.87 0.63-1.20 73 164 0.86 0.62-1.20 20 43 0.78 0.40 - 1.50

5-9 years 39 80 0.97 0.63-1.50 18 41 0.84 0.47-1.51 8 27 0.53 0.22 - 1.27

10 years 12 11 2.20 0.94-5.11 5 9 1.09 0.35-3.37 0 3 - - 1 exposure at least 2 years before tumor diagnosis (reference date respectively) 2 from conditional logistic analysis for frequency-matched data sets, stratified for gender and study center, and adjusted for age, socioeconomic status, and living in a city (see Methods) 3 95 % confidence interval (CI) 4 odds ratio (OR) from conditional logistic regression for frequency matched data sets; adjusted for SES, living area urban/rural, age at diagnosis and study centre 5 Missing values for one glioma case and one meningioma case

Deutsche Studiengruppe

Ergebnisse

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Glioma Meningioma Acoustic Neuroma

Ca n

Co n OR2 95% CI3 Ca

n Co n OR2 95% CI3 Ca

n Co n OR4 95% CI3

Life-time number of calls 6

Never 202 445 1.00 - 274 528 1.00 - 67 120 1.00 -

1176 56 125 0.99 0.68-1.43 63 135 0.90 0.63-1.28 17 32 0.88 0.43 - 1.78

> 1176, 4350 24 81 0.66 0.40-1.08 16 47 0.64 0.35-1.17 9 19 0.87 0.36 - 2.09

> 4350 43 71 1.34 0.86-2.07 21 51 0.76 0.44-1.34 3 23 0.22 0.06 - 0.80

Life-time duration of calls7

Never 202 445 1.00 - 274 528 1.00 - 67 120

44 hours 61 132 1.02 0.71-1.45 61 130 0.91 0.64-1.29 16 27 1.00 -

> 44, 195 hours 27 68 0.86 0.52-1.41 14 56 0.47 0.25-0.87 7 21 1.04 0.51 - 2.16

> 195 hours 34 74 1.01 0.64-1.60 24 44 1.04 0.60-1.81 5 25 0.58 0.22 - 1.48 1 exposure at least 2 years before tumor diagnosis (reference date respectively) 2 from conditional logistic analysis for frequency-matched data sets, stratified for gender and study center, and adjusted for age, socioeconomic status, and living in a city 3 95 % confidence interval (CI) 4 odds ratio (OR) from conditional logistic regression for frequency matched data sets; adjusted for SES, living area urban/rural, age at diagnosis and study centre 6 Missings or excluded proxies: 41 glioma cases, 10 glioma controls, 7 meningioma cases, 1 meningioma control and 1 acoustic neuroma case 7 Missings or excluded proxies: 42 glioma cases, 13 glioma controls, 8 meningioma cases, 4 meningioma controls, 2 acoustic neuroma cases and 1acoustic neuroma control

Deutsche Studiengruppe

Ergebnisse

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Fälle: 2765 (65%) Gliom2425 (78%) Meningeom1121 (82%) Akustikus-Neurinom 109 (75%) Parotistumor

Kontrollen: 7658 bevölkerungsrepräsentativ;

1:1 Matching13 Länder: Deutschland Großbritannien Finnland Kanada JapanItalien Israel Dänemark AustralienFrankreich Schweden Norwegen Neuseeland

INTERPHONE-Studie

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Ergebnisse

Studienzentren Jahr Gliom Meningeom Akustikusneurinom    OR 95% KI OR 95% KI OR 95% KI

Dänemark Christensen et al. 03/05 1.1 / 0.6 06-2.0/0.4-0.9 0.8 0.5 - 1.3 0.9 0.5 - 1.6

Norwegen Klaeboe et al. 2006 0.5 0.4 - 0.9 0.8 0.5 - 1.1 0.5 0.2 - 1.0

Schweden Lönn et al. 04/05 0.8 0.6 - 1.0 0.7 0.5 - 0.9 1.0 0.6 - 1.5

Großbritannien (UK) Hepworth et al. 2006 0.9 0.8 - 1.1        

UK + Skandinavien Schoemaker et al. 2005         0.9 0.7 - 1.1

UK + Skandinavien Lahkola et al. 2007 0.8 0.7 - 0.9        

Japan Takebayashi et al. 06/08  1.2  0.5 - 2.4  0.70  0.4 - 1.2 0.7 0.4 - 1.2

Interphone Cardis et al. 2010 0.8 0.7 - 0.9 0.8 0.7 - 0.9

Jemals- vs Niemals-Nutzer

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Ergebnisse

Short-Term-Nutzer- vs Niemals-NutzerMeningioma Glioma

Cases Controls ORa (95% CI) Cases Controls ORa (95% CI)

Cumulative Call time (h) Non-regular users1147 1174 1.00 1042 1078 1.00

Short-term users: start of phone use 1–4 years before reference date

<5 h 150 186 0.92 (0.69–1.22) 127 182 0.68 (0.50–0.93)

5–114.9 401 500 0.74 (0.61–0.90) 449 533 0.82 (0.67–0.99)

115–359.9 95 126 0.79 (0.55–1.12) 121 154 0.74 (0.52–1.03)

360–1639.9 67 72 0.77 (0.49–1.20) 80 95 0.75 (0.50–1.13)

≥1640 22 5 4.80 (1.49–15.4) 23 8 3.77 (1.25–11.4)

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Ergebnisse

ConclusionOur results include not only a disproportionately high number of ORs < 1, but also a small number of elevated ORs.

This could be taken to indicate

• an underlying lack of association with mobile phone use, • systematic bias from one or more sources, • a few random but essentially meaningless increased ORs, or • a small effect detectable only in a subset of the data.

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Akustikusneurinome (AKN)

Lönn et al. 2004 (Schweden): schwach erhöhtes Risiko für AKN und analoge Handys

Alle Handys: OR = 1,0 allgemein; > 10 Jahre OR = 1,9 Digitale Handys: OR = 0,9 allgemein; > 5 Jahre OR = 1,2 Analoge Handys: OR = 1,6 allgemein; > 10 Jahre OR = 1,8

Alle nicht signifikant

Ergebnisse

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Die Medien …

Süddeutsche Zeitung vom 30.1.2007:

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… und die (ganze) Wahrheit

Diese Meldung beruht auf einem Einzelergebnisaus der Arbeit von Lahkola et al.:

Entwicklung eines Glioms bei Handynutzer,die vor 10 Jahren ihr erstes Handy hatten, auf der Seite, auf der das Handy gehalten wurde: OR = 1,39; 95%-KI: 1,01 – 1,92

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Dieses Ergebnis ist mit Vorsicht zu interpretieren:

Das OR für beide Seiten ist 0,95; d.h. das Risiko für die Gegenseite muss dann deutlich darunter liegen. Es beträgt jedoch 0,98 !!!

Ferner:Die Berechnung beruht auf 296 Nutzern analoger und nur 16 Nutzern digitaler Handys

… und die (ganze) Wahrheit

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Ein anderes Einzelergebnisses aus der Arbeit von Lahkola et al.:

Entwicklung eines Glioms bei Handynutzer,die seit 10 Jahren ihr Handy regelmäßig nutzen, auf der Seite, auf der das Handy gehalten wurde: OR = 1,14; 95%-KI: 0,76 – 1,72

d.h.: kein erhöhtes Risiko!

… und die (ganze) Wahrheit

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Die Autoren selbst sagen zu diesem erhöhten Risiko:

„...findings related to ipsilateral use of mobile phonesare difficult to interpret ...“und„Recall bias ... leading to spuriously elevated risks.“

… und die (ganze) Wahrheit

Die Autoren selbst sagen zu diesem erhöhten Risiko:

„...findings related to ipsilateral use of mobile phonesare difficult to interpret ...“und„Recall bias ... leading to spuriously elevated risks.“

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Fall-Kontroll-Studien - Hirntumore allgemeinHardell et al. 1999: HT kein Risiko, leichte Seitentendenz bei analogen Handys (Studie mit organisatorischen Schwächen)

OR = 2,4; nicht signifikantHardell et al. 2002: leicht erhöhtes Risiko für HT

analoge Handys OR = 1,3 allgemein und OR = 2,5 gleiche Seite; (statistisch signifikant)

Hardell et al. 2003: leicht erhöhtes Risiko für HT analoge Handys: OR = 1,4 – 1,5 (statistisch signifikant)

Hardell et al. 2005: erhöhtes Risiko für HTanaloge Handys: OR bis zu 5,6 (statistisch signifikant) digitale Handys: OR bis zu 5,2 (statistisch signifikant)

Caveat: Die Arbeiten von Hardell werden in der Fachwelt sehr kritisch betrachtet

… und was sagen die anderen?

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Montagskonferenz der Universität Heidelberg, 5. Dezember 2011K. Schlaefer, Umwelt-Epidemiologie, DKFZ, Heidelberg0,001

0,01

0,1

1

10

100

short latency

long latency

Inskip2001

Hardell2002

analog

Hepworth2006

Lönn2005

Schüz2006

Hardell2002

digital

Hardell2005

digital

Hardell2005

analog

Christensen2004

HG-Glioma

Klaeboe2006

analog

Klaeboe2006

digital

Lahkola2006

Hardell2008meta

Takebayashi2008

Hours2007

Risiko für Gliome bei regelmäßiger Kurz- vs. Langzeitnutzung (< / >= 10-Jahre) OR

Interphone

Grafische Übersicht 1

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Montagskonferenz der Universität Heidelberg, 5. Dezember 2011 K. Schlaefer, Umwelt-Epidemiologie, DKFZ, Heidelberg

0,0

0,0

0,1

1,0

10,0

100,0

ipsilateral

contralateral

Hardell2006

analog

Hardell2006

digital

Hepworth2005

Lönn2005

Klaeboe2006

Lahkola2007

Hardell2008

meta

Hours2007

Takebayashi2008

Risiko für Gliome bei ipsi- und kontra-lateraler NutzungOR

Grafische Übersicht 2

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• Kurze LatenzzeitenGeringe Anzahl an Langzeitnutzern

Tumor Progression: nicht klar

Hohes Risiko: nicht wahrscheinlich

aber: Kleines bis moderates Risiko für Langzeitnutzer kann nicht ausgeschlossen werden

Unterschiede zwischen analogen und digitalen Handys

Mögliche Risikosteigerung bei analogen Handys, vor allem, wenn Expositionszeitraum 10 Jahre≧

Zusammenfassung

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Die bisherigen epidemiologischen Studien lassen keinen Schluss auf eine Beteiligung der Nutzung digitaler Handy auf das Entstehen von Hirntumoren zu. Sie können es allerdings auch

nicht sicher ausschließen.

Fazit

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Viele offene Fragen ....

1: … carcinogenic to humans; 2A: …. probably …; 2B: possibly …; 3: not classifiable … ; 4: … probably not carcinogenic to humans …

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Weitere Forschung ist nötig.Vor allem bei

• Langzeitnutzern (10 Jahre und länger)• Kindern

Viele offene Fragen ....

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Ergebnisse

Langzeit-Nutzer

Dänische Kohortenstudie mit mehr als 350.000 Handy-Nutzern(Expositionserhebung 1990 und 1995):

Kein erhöhtes Risiko !BMJ. 2011 Oct 19;343:d6387. doi: 10.1136/bmj.d6387.Use of mobile phones and risk of brain tumours: update of Danish cohort study. Frei P., Poulsen AH, Johansen C, Olsen JH, Steding-Jessen M, Schüz J.

Among those with subscriptions of ≥10 years, ratios were 1.04 (0.85 to 1.26) in men and 1.04 (0.56 to 1.95) in women for glioma and 0.90 (0.57 to 1.42) in men and 0.93 (0.46 to 1.87) in women for meningioma. There was no indication of dose-response relation either by years since first subscription for a mobile phone or by anatomical location of the tumour — that is, in regions of the brain closest to where the handset is usually held to the head.

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Die Rolle der Mobilfunkbasis-

stationen

Beschwerden und Befindlichkeitsstörungen

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Graphik: Joachim Schüz, University of Mainz

Horizontale Ausbreitung

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Quelle: http://www.lubw.baden-wuerttemberg.de/servlet/is/40524/

Messungen des Landesumweltamtes BaWü

Gemessen am Mittwoch, 24. Oktober 2001 / 12:07

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Messungen der Bundesnetzagentur

Quelle: http://emf.bundesnetzagentur.de/gisinternet/index.aspx?User=1000&Lang=de

Messpunkte

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Auswahlkriterien der BNetzA

Die Messorte werden von der Bundesnetzagentur und den Landes-umweltministerien festgelegt.

Die Bundesnetzagentur trifft die Auswahl ihrer Messorte nach den folgenden Kriterien:

•  Nähe zu ortsfesten Funkanlagen (z.B. Rundfunksender, Betriebsfunkanlagen, Mobilfunkanlagen etc.)

•  öffentliche Wege und Plätze,•  Bereiche von besonderem Interesse (z.B. Kindergärten, Schulen,

Krankenhäuser usw.) und•  Messorte an denen bei früheren BNetzA Messungen  eine vergleichsweise 

hohe  Ausschöpfung  der Grenzwerte festgestellt wurde

Quelle: http://emf.bundesnetzagentur.de/gisinternet/index.aspx?User=1000&Lang=de

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Aktuelle Messung der BNetzA

Quelle: http://emf.bundesnetzagentur.de/gisinternet/index.aspx?User=1000&Lang=de

Beispiel einer aktuellen Messung in Lindau

Bed. 1+2: Amateurfunk, Rundfunk (LW, MW, KW)

Bed. 3+4: Betriebsfunk, Datenfunk, Mobilfunk, Polizeifunk, Rettungsfunk

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Querschnittsstudie zur Erfassung und Bewertung möglicher gesundheitlicher Beeinträchtigungen durch die Felder von Mobilfunkbasisstationen

(Kohortenstudie)

Quebeb-Studie

• 30.000 Teilnehmer bundesweit • Abschätzung der Felder von Mobilfunkbasisstationen• Vertiefungserhebung an 3.000 Personen:

Fragebogenerhebung• Expositionserfassung durch Personendosimeter an 1.800

Personen im Schlafzimmer

• Abschluss der Feldphase: November 2007

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Quebeb-Studie: Ergebnisse

Kein Zusammenhang zwischen den gemessenen HF- Feldern von Basisstationen und:– Schlafstörungen– Kopfschmerzen– Beschwerden allgemein– Körperliche und psychische Lebensqualität

Die Attribution von gesundheitlichen Beschwerden auf Mobilfunkanlagen ist signifikant verbunden mit Schlafstörungen und allgemeinen Beschwerden

Quebeb-Studie: Ergebnisse

Abschlussbericht auf: http://www.emf-forschungsprogramm.de/forschung/epidemiologie/epidemiologie_abges/epi_020.html

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... Und zu guter letzt ...

„Although caution should be taken in extrapolating these mouse studies to humans, ...“

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Vielen Dank für Ihre

Aufmerksamkeit

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Messungen der Bundesnetzagentur

Quelle: http://emf.bundesnetzagentur.de/gisinternet/index.aspx?User=1000&Lang=de

Beispiel einer Messung in Sprendlingen

Bed. 1+2: Amateurfunk, Rundfunk (LW, MW, KW)

Bed. 3+4: Betriebsfunk, Datenfunk, Mobilfunk, Polizeifunk, Rettungsfunk

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Studienzentren Gliom Meningeom Akustikusneurinom  OR 95% KI OR 95% KI OR 95% KIDänemark            

Christensen et al. 1.1 / 0.5 0.5-2.9/0.2-1.1 0.7 0.3 - 1.9 0.7 0.3 - 1.9Norwegen            

Klaeboe et al. 0.7 0.4 - 1.1 1.0 0.5 - 1.9 0.7 0.2 - 1.9Schweden            

Lönn et al. 0.7 0.4 - 1.0 0.8 0.5 - 1.3 1.2 0.7 - 2.2Großbritannien (GB)            

Hepworth et al. 0.97 0.7 - 1.3        GB + Skandinavien            

Schoemaker et al.         1.0 0.7 - 1.3Lahkola et al. 0.9 0.7 - 1.1        

Japan            Takebayashi et al.         0.7 0.2 - 1.8

Ergebnisse

Viel- vs Niemals-Nutzer

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Studienzentren Langzeit Gliom Meningeom Akustikusneurinom    OR 95% KI OR 95% KI OR 95% KIDänemark              

Christensen et al. ≥10 Jahre 1.6 / 0.5 0.4-6.1/0.2-1.3 1.02 0.3 - 3.2 0.2 0.04 - 1.1Norwegen              

Klaeboe et al. ≥6 Jahre 0.8 0.5 - 1.2 1.0 0.6 - 1.8 0.5 0.2 - 1.4Schweden              

Lönn et al. ≥10 Jahre 0.9 0.5 - 1.6 0.9 0.4 - 1.9 1.9 0.7 - 3.6Großbritannien (GB)              

Hepworth et al. ≥10 Jahre 0.9 0.6 - 1.3        GB + Skandinavien              

Schoemaker et al. ≥10 Jahre         1.0 0.7 - 1.5

Lahkola et al. ≥10 Jahre 0.95 0.7 - 1.2        Japan              

Takebayashi et al. ≥8 Jahre         0.8 0.4 - 1.2

Ergebnisse

Langzeit- vs Niemals-Nutzer